王詩(shī)恒 秦培潔 高 博
(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)史文獻(xiàn)研究所,北京,100700; 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所,北京,100700)
手足口病是一種由腸道病毒(以EV71型和柯薩奇病毒A16型最常見(jiàn))感染引起的常見(jiàn)兒童傳染病,多發(fā)于5歲以下兒童,主要臨床表現(xiàn)為口腔、手、足等部位的皰疹、皮疹,伴高燒、咳嗽等,嚴(yán)重可導(dǎo)致心肌炎、腦膜炎、心肺功能衰竭,病死率極高,手足口病是一種廣泛流行的全球性疾病,居于我國(guó)丙類傳染病中的首位,已經(jīng)成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。目前西藥還是進(jìn)行臟器功能支持和對(duì)癥處理,還未有治療手足口病的特效西藥[2]。藍(lán)芩口服液目前是臨床常見(jiàn)的治療手足口病的中藥制劑,由藍(lán)芩、梔子、胖大海、板藍(lán)根、黃柏等組成,具有清熱,瀉火,涼血,解毒之功,且味甘甜,小兒易服用,易吸收,見(jiàn)效快,具有良好的療效[3],常與西藥聯(lián)合使用?,F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明藍(lán)芩口服液具有抗菌、抗病毒、退熱、止咳、化痰的作用。目前已有藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥小兒手足口病的臨床研究發(fā)表[4]。本研究通過(guò)篩選臨床試驗(yàn),使用Meta分析對(duì)藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥治療小兒手足口病的臨床療效和安全性進(jìn)行研究,以期為指導(dǎo)臨床用藥提供參考依據(jù)。
1.1 文獻(xiàn)檢索 使用中文關(guān)鍵詞“藍(lán)芩口服液”“手足口病”和英文關(guān)鍵詞“Lanqin Oral Liquid”“l(fā)anqinkoufuye”“Hand-foot-mouth disease”等在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database,CCD)、SinMed、PubMed、Web of science、EMbase、Cochrane Library)進(jìn)行檢索,檢索時(shí)間從建庫(kù)時(shí)間到2023年3月9日。使用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 研究類型 藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥治療手足口病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
1.2.3 干預(yù)措施 觀察組使用藍(lán)芩口服液或藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥,對(duì)照組使用西藥(與觀察組一致)。由于西藥種類眾多,為減少異質(zhì)性,選用頻次最多的利巴韋林。
1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[5],包括6個(gè)方面:隨機(jī)序列的產(chǎn)生和應(yīng)用、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告和是否有其他偏倚來(lái)源,最終將文獻(xiàn)質(zhì)量分成高、中、低3個(gè)等級(jí)。如無(wú)高風(fēng)險(xiǎn),未知風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量在3個(gè)以內(nèi),判斷為低風(fēng)險(xiǎn),則文獻(xiàn)質(zhì)量為高級(jí);如無(wú)高風(fēng)險(xiǎn),未知風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量超過(guò)3個(gè),或有1個(gè)高風(fēng)險(xiǎn),則文獻(xiàn)質(zhì)量為中級(jí);如高風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)1個(gè),則文獻(xiàn)質(zhì)量為低級(jí)。使用GRADE系統(tǒng)對(duì)結(jié)果證據(jù)的質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。GRADE系統(tǒng)包括5個(gè)方面:發(fā)表偏倚、不精確性、局限性、不一致性、間接性,根據(jù)各方面的降級(jí)數(shù)量將研究證據(jù)分成高級(jí)、中級(jí)、低級(jí)和極低級(jí)4個(gè)等級(jí)。劃分標(biāo)準(zhǔn):高級(jí)(無(wú)證據(jù)不精確性)、中級(jí)(1個(gè)證據(jù)降級(jí))、低(2個(gè)證據(jù)降級(jí))、極低(3個(gè)及以上證據(jù)降級(jí))。兩名研究者分別完成,如遇爭(zhēng)議由第三方裁決。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(綜述、基礎(chǔ)試驗(yàn)等);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不全或無(wú)法獲取的文獻(xiàn);干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)。
1.4 資料提取 2名研究人員將檢索到的文獻(xiàn)通過(guò)Endnote X9進(jìn)行篩選處理,步驟依次為查重,通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要篩選,最后下載全文進(jìn)行篩選,納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),若篩選過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題,再咨詢第3個(gè)研究員,最終決定是否納入。在篩選過(guò)程中記錄排除文獻(xiàn)的原因,并制作納入文獻(xiàn)的資料提取表,內(nèi)容包括研究者姓名、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)信息等。
1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata16軟件進(jìn)行Meta分析,二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR),連續(xù)性變量使用均方差(Mean Different,MD),使用95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示結(jié)果。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1,I2≤50%,說(shuō)明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,若檢驗(yàn)結(jié)果為P≥0.1,I2>50%,說(shuō)明異質(zhì)性大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并進(jìn)行亞組分析和敏感性分析等,探討異質(zhì)性來(lái)源。若不適合做Meta分析,進(jìn)行描述性分析。若結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)大于等于10篇,進(jìn)行Egger檢驗(yàn),研究是否存在發(fā)表偏倚。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)245篇,經(jīng)查重后得到85篇;再通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后得62篇;再閱讀全文排除13篇,最終納入45篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程
2.2 納入研究表 總樣本量為5 374例,其中觀察組有2 772例,對(duì)照組有2 602例,單組最大樣本量為144例,最小樣本量為21例;使用最多的診斷標(biāo)準(zhǔn)是《衛(wèi)生部手足口病診療指南(2010版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn),使用最多的療效標(biāo)準(zhǔn)是《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》;主要包括2種干預(yù)措施,藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林,藍(lán)芩口服液+利巴韋林對(duì)比利巴韋林,療程3~14 d,結(jié)局指標(biāo)包括總有效率,主要癥狀消退時(shí)間,不良反應(yīng)發(fā)生率。基本信息見(jiàn)表1。
顆粒復(fù)合肥按國(guó)標(biāo)生產(chǎn),一般只含氮磷鉀,養(yǎng)分不平衡。在生產(chǎn)方面,液體肥同樣具有優(yōu)勢(shì),液體復(fù)混肥生產(chǎn)過(guò)程無(wú)污染,無(wú)排放,更加環(huán)保和節(jié)能;顆粒復(fù)合肥生產(chǎn)過(guò)程是能耗過(guò)程,存在污染和排放。
表1 納入文獻(xiàn)基本信息
2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 8個(gè)研究使用了正確的隨機(jī)方法[17,33,35-37,41,43,51],2個(gè)使用了不正確的隨機(jī)方法[18,40],19個(gè)研究無(wú)法判斷是否使用隨機(jī)[9-10,13-14,16-17,21,23-24,27-31,43,45,47,51-52]。有5個(gè)研究的患者例數(shù)不平衡[11,20,25,27,35],1個(gè)研究為小樣本可能是未實(shí)施分配隱藏和盲法[40],存在發(fā)表偏倚的可能性很大。3個(gè)研究未說(shuō)明療程[21,33,35],數(shù)據(jù)不完整。
結(jié)果顯示高質(zhì)量的有研究有10個(gè)(22.2%)[15,18,34,36-38,40.42.44,53],中等質(zhì)量的有研究有28個(gè)(62.2%)[7-10,13-14,16-17,21-24,26,28-33,39,41,43,45-47,49-52],低質(zhì)量的有研究有7個(gè)(15.6%)[11,19-20,25,27,35,48],整體質(zhì)量不高。見(jiàn)圖2。
圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)
2.4 總有效率的Meta分析
2.4.1 藍(lán)芩口服液+利巴韋林比利巴韋林 納入32個(gè)研究[7-8,10-20,22-28,30,32-44],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好(P=0.210,I2=16.5%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的總有效率優(yōu)于利巴韋林(RR=1.22,95%CI為1.19~1.26,P<0.05)。見(jiàn)圖3。
圖3 藍(lán)芩口服液+利巴韋林對(duì)比利巴韋林總有效率森林圖
2.4.2 藍(lán)芩口服液比利巴韋林 納入8個(gè)研究[47-53],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=81.8%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液總有效率優(yōu)于利巴韋林RR=1.15,95%CI為1.05~1.26,P<0.05)。見(jiàn)圖4。
圖4 藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林總有效率森林圖
2.5 治愈時(shí)間比較
2.5.1 皰疹消退時(shí)間 納入12個(gè)研究[9,37-38,41-45,47-48,52-53],包括2組干預(yù)措施:藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=96.8%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,觀察組的結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組(MD=-1.68,95%CI為-2.36~-1.00,P<0.05)。其中,藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的效果優(yōu)于利巴韋林(MD=-1.94,95%CI為-2.39~-1.50,P<0.05),藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林的效果不明顯(MD=-1.26,95%CI為-2.64~0.13,P>0.05)。見(jiàn)圖5。
圖5 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林的皰疹消退時(shí)間森林圖
2.5.2 退熱時(shí)間 納入12個(gè)研究[37-38,41-45,47,49-50,52-53],包括2組干預(yù)措施:藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=84.5%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示觀察組的結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組(MD=-1.19,95%CI為-1.38~-0.99,P<0.05)。見(jiàn)圖6。
圖6 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對(duì)比利巴韋林的退熱時(shí)間森林圖
2.5.3 住院時(shí)間 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林納入10個(gè)研究[7,13-14,17,21,35-38,44],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=83%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林優(yōu)于單用利巴韋林(MD=-2.24,95%CI為2.62~-1.86,P<0.05)。見(jiàn)圖7。
圖7 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林的住院時(shí)間森林圖
2.5.4 開始進(jìn)食時(shí)間 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林納入6個(gè)研究[7,19,26,34,38,41],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.001,I2=83.3%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林優(yōu)于單用利巴韋林(MD=-1.21,95%CI為-1.46~-0.96,P<0.05)。見(jiàn)圖8。
圖8 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林開始進(jìn)食時(shí)間森林圖
2.6 不良反應(yīng) 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林納入13個(gè)研究[9,11,14-15,23-24,28,31,34-35,38,40-41],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較小(P=0.354,I2=9.2%),使用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的安全性和利巴韋林相比差異不明顯(RR=1.20,95%CI為0.84~1.70,P>0.05)。見(jiàn)圖9。
圖9 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對(duì)比利巴韋林不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖
觀察組發(fā)生64例,對(duì)照組發(fā)生69例,不良反應(yīng)多為胃腸道癥狀,其對(duì)胃腸道功能的影響需要引起重視。見(jiàn)表2。
表2 不良反應(yīng)情況
2.7 異質(zhì)性處理和發(fā)表偏倚 對(duì)異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行敏感性分析和Meta回歸,結(jié)果顯示結(jié)果穩(wěn)定,有效率存在發(fā)表偏倚的可能性大。見(jiàn)表3。
2.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,證據(jù)質(zhì)量低,主要降級(jí)因素是不精確性(置信區(qū)間越過(guò)無(wú)效線),局限性(大多數(shù)信息來(lái)自中等偏倚),不一致性(異質(zhì)性大)。見(jiàn)表4。
表4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果
3.1 研究結(jié)果 本研究納入48個(gè)研究,結(jié)果顯示在有效率、癥狀消退時(shí)間方面,藍(lán)芩口服液或者聯(lián)合西藥的效果優(yōu)于西藥。手足口病是兒科常見(jiàn)的傳染性疾病,是具有廣泛流行的全球性疾病,目前尚無(wú)特效抗腸道病毒藥物,利巴韋林、α干擾素噴霧對(duì)早期手足口病一定療效,但易發(fā)生不良反應(yīng)和生殖毒性[1]。中醫(yī)認(rèn)為手足口病屬于“時(shí)疫”“濕溫”等范疇,多因外感時(shí)疫邪毒,侵襲肺脾二經(jīng)所致,以清熱解毒、利咽消腫之法治療[52]。藍(lán)芩口服液由板藍(lán)根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏等中藥組成,其中板藍(lán)根具有清熱解毒,消腫利咽,預(yù)防疾病的作用[53],黃芩、黃柏清熱燥濕,瀉火解毒,消炎、抗病毒、抗菌,梔子涼血解毒,胖大??汕鍩釣a火、宣發(fā)肺氣,利咽解毒。諸藥聯(lián)用,共奏利咽、清瀉內(nèi)火、消腫解毒之功。具有抵抗病原微生物的功效[54],聯(lián)合西藥治療可以直達(dá)病灶,加強(qiáng)療效,同時(shí)可以降低西藥的不良反應(yīng)[55]?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),藍(lán)芩口服液能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡,降低機(jī)體炎癥介質(zhì)水平,抑制EV71病毒的復(fù)制和繁殖,改善機(jī)體免疫功能狀態(tài),改善患兒預(yù)后水平,對(duì)手足口病能起到很好的防治作用,且口服液劑型更加方便小兒服用,且直接作用于感染部位,療效更明顯[56]。在皰疹消退時(shí)間上,與單用藍(lán)芩口服液比較,藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥的效果更好。在安全性方面,與利巴韋林比較,藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥的效果不顯著,不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道癥狀、頭暈、乏力等,這與利巴韋林說(shuō)明書一致,不良反應(yīng)可能主要由西藥引起。藍(lán)芩口服液說(shuō)明書上顯示偶出現(xiàn)輕度腹瀉,可自行緩解。因此,臨床使用時(shí)需要規(guī)范合用藥,注意觀察不良反應(yīng)。由于納入研究數(shù)量少,其安全性尚需更多的高質(zhì)量臨床研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。
3.2 局限性 納入研究均為中文,缺乏外文文獻(xiàn)研究,存在檢索不全面的風(fēng)險(xiǎn);納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低,在隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法等方面存在缺陷,很難對(duì)其否實(shí)施隨機(jī)化和發(fā)表偏倚作出判斷;無(wú)法獲取尚未發(fā)表的研究;納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、樣本基線特征、療程等方面缺乏統(tǒng)一性,異質(zhì)性大,證據(jù)質(zhì)量低,影響對(duì)藍(lán)芩口服液療效的真實(shí)性分析;存在全陽(yáng)性結(jié)果的現(xiàn)象,存在夸大效果的可能性;納入研究樣本量差異較大,可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的降低,影響結(jié)果的可靠性;納入研究未對(duì)疾病進(jìn)行分型,局限于普通的手足口病。納入研究均未報(bào)道隨訪情況,未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià);納入研究存在數(shù)據(jù)不完整的情況。
3.3 啟示 本研究納入的研究普遍質(zhì)量較低,這降低了結(jié)果的真實(shí)性,因此應(yīng)繼續(xù)開展高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去進(jìn)一步驗(yàn)證。應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行科學(xué)合理的方法學(xué)設(shè)計(jì);試驗(yàn)前進(jìn)行注冊(cè)和樣本量計(jì)算;應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施隨機(jī)分配序列、分配隱藏和盲法;對(duì)脫落病例進(jìn)行報(bào)告和分析,盡量保證結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行隨訪,對(duì)藍(lán)芩口服液的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行調(diào)查;嚴(yán)格按照CONSORT的要求進(jìn)行研究結(jié)果的報(bào)告,以提高結(jié)果的級(jí)別和臨床價(jià)值。
基于本研究證據(jù),藍(lán)芩口服液或者聯(lián)合西藥治療小兒手足口病的臨床療效優(yōu)于西藥,但由于證據(jù)質(zhì)量低,故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況,謹(jǐn)慎考慮本研究結(jié)果。今后還需要多做高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。