陳 杰,劉運(yùn)波,毛 敏,常 靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗顯著改善了乳腺癌患者的預(yù)期壽命,但同時(shí)也帶來(lái)了新的臨床問(wèn)題-腫瘤心臟毒性。這種心臟毒性導(dǎo)致了患者的不良預(yù)后,并嚴(yán)重限制了他們的腫瘤治療機(jī)會(huì)。有研究表明,自2014年以來(lái),心血管疾病是導(dǎo)致乳腺癌幸存者最常見(jiàn)的死亡原因[1]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)作為一種新型降糖藥物,已被證明在降糖的同時(shí)還具有額外的心血管效益。2022年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)《心力衰竭(HF)管理指南》[2]推薦SGLT-2i用于治療癥狀性HF患者及合并糖尿病A、B期HF患者,是唯一覆蓋HF全程管理的藥物。近年來(lái),多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,SGLT-2i可以減少蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的心臟毒性,但目前相關(guān)的臨床研究很少[3-5]。本研究旨在探尋SGLT-2i是否能減少乳腺癌合并2型糖尿病患者化療中的心臟毒性,同時(shí)不降低化療的藥效,以期此類患者能更平緩地度過(guò)化療期,并減少心血管不良反應(yīng),增加患者無(wú)病生存期,減輕患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年1月至2022年6月因乳腺癌就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科住院化療的2型糖尿病患者62例。納入標(biāo)準(zhǔn):病理明確診斷為乳腺癌,需要進(jìn)行以蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的化療且既往或此次明確診斷為2型糖尿病的女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲或>85歲;(2)孕婦及哺乳期婦女;(3)確診時(shí)經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)已出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移 ;(4)化療開(kāi)始前已出現(xiàn)心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等嚴(yán)重心血管疾病;(5)特殊類型糖尿病;(6)嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<45 mL/(min·1.73 m2)];(7)嚴(yán)重肝功能不全等其他嚴(yán)重危及生命的情況。

1.2方法 根據(jù)降糖方案的不同,將患者分為SGLT-2i組(17例)和其他降糖藥物組(45例)。為探討SGLT-2i對(duì)蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗化療后患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能及電生理的影響,次要目標(biāo)是評(píng)估SGLT-2i對(duì)腫瘤療效、化療后血糖和eGFR的影響。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)收集以下資料:(1)研究對(duì)象均化療前實(shí)現(xiàn)全面的體格檢查、心臟及乳腺外科?？茩z查,記錄包括年齡、身高、體重、血壓、血糖、血脂、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲心動(dòng)圖、乳腺超聲/CT/磁共振成像(MRI)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等基本資料。(2)記錄化療前后PR間期、QTc間期的變化來(lái)評(píng)估心電功能;(3)記錄化療前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化來(lái)評(píng)估心臟功能,包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左房前后徑(LAD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔舒張末厚度(IVSd)和左室后壁舒張末厚度(LVPWd);(4)記錄化療前后乳腺超聲/CT/MRI的變化,按WHO標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)化療效果進(jìn)行臨床評(píng)估:①完全緩解(CR):腫瘤完全消失;②部分緩解(PR):腫瘤縮小>50%;③穩(wěn)定疾病(SD):腫瘤縮小<50%,或增大<25%;④進(jìn)展性疾病(PD):腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。療效良好被定義為CR或PR,療效欠佳被定義為SD或PD;(5)記錄化療前后的空腹血糖評(píng)估藥物的降糖效果;(6)記錄患者的年齡、種族和化療前后血肌酐水平變化,通過(guò)慢性腎臟病流行研究方程(CKD-EPI)公式計(jì)算eGFR評(píng)估患者的腎臟功能;(7)記錄入選患者的身高與體重,計(jì)算體重指數(shù)(BMI):BMI=體重(kg)/身高(m2)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線臨床資料比較 62名女性乳腺癌合并T2DM患者最終被納入本研究,其中SGLT-2i組17例(27.4%),其他降糖藥物組45例(72.6%)。兩組患者的基線臨床資料見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2SGLT-2i對(duì)化療后心臟結(jié)構(gòu)、功能及電生理的影響 采用協(xié)方差分析或廣義估計(jì)方程對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,以年齡、BMI或基線參數(shù)水平作為協(xié)變量,以降糖方案作為自變量(賦值:SGLT-2i=1,其他降糖藥物=2),SGLT-2i組化療后PR間期較其他降糖藥物組更短[MD=-10.58,95%CI(-21.03,-0.14),P=0.047],兩組LVEF、LVEDD、LAD、IVSd、LVPWd比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 SGLT2-i對(duì)化療后心臟結(jié)構(gòu)、功能及電生理的影響

2.3SLGT-2i對(duì)化療療效、血糖及eGFR的影響 SGLT-2i對(duì)蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗的療效無(wú)顯著影響;在降糖效果方面,SGLT-2i與其他降糖藥物相當(dāng)。在不良反應(yīng)方面,SGLT-2i未導(dǎo)致額外的腎功能損傷。見(jiàn)表3。

表3 SLGT-2i對(duì)化療效果、血糖及eGFR的影響

3 討 論

目前,國(guó)內(nèi)外針對(duì)SGLT-2i治療腫瘤心臟毒性的臨床研究很少。本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性隊(duì)列研究,評(píng)估了SGLT-2i對(duì)乳腺癌合并糖尿病患者化療后心臟毒性的影響。本研究主要發(fā)現(xiàn)包括:(1)SGLT-2i對(duì)LVEDD、LVSd、LVPWd、LAD均無(wú)顯著影響;(2)SGLT-2i對(duì)乳腺癌患者化療后LVEF無(wú)改善作用;(3)SGLT-2i使乳腺癌患者化療后PR延長(zhǎng)減少,但對(duì)QTc間期無(wú)顯著影響;(4)SGLT-2i對(duì)化療效果、腎功能無(wú)顯著影響,降糖效果和其他降糖藥物相當(dāng)。

SGLT-2i作為新一代口服降糖藥物的代表,在降低血糖的同時(shí)還具有額外的心血管效益。研究表明,SGLT-2i對(duì)處于不同臨床階段HF患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能都有不同程度的改善作用[7]。最近,一篇關(guān)于SGLT-2i對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能影響的meta分析表明,SGLT-2i改善了射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(HFrEF)患者的LVEF(3.16%,95%CI0.11%～6.22%,P=0.04,I2=0%),對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者和A、B期HF患者的LVEF無(wú)改善作用[8]。但在各HF亞組中,均可觀察到舒張功能的改善。在對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的影響方面,得出了與PATOULIAS等[9]相同的結(jié)論,SGLT-2i治療使左心室質(zhì)量顯著降低了3.04 g(MD=-3.04,95%CI-5.14～-0.14,I2=0%),但并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對(duì)左心室容積有顯著的改善作用。上述結(jié)論表明,SGLT-2i主要通過(guò)改善心室肥厚和舒張功能,而對(duì)心腔重塑影響不大。

本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于化療后乳腺癌患者,SGLT-2i治療無(wú)改善LVEF、心腔大小(LVEDD、LVD),這與之前研究一致。然而,與之前的研究不同的是,作者并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對(duì)心室壁(LVSd、LVPWd)結(jié)構(gòu)的改善作用。這可能歸因于以下兩點(diǎn):(1)本研究主要納入的人群為蒽環(huán)類或曲妥珠單抗化療后的女性乳腺癌患者,大部分患者以藥物心臟毒性為唯一的心血管危險(xiǎn)因素,只有約34%的患者合并高血壓病史,而化療藥物主要導(dǎo)致心臟收縮功能減退和心室腔擴(kuò)大[10]。在之前的2項(xiàng)研究中,研究人群為HF患者或冠心病患者,大部分合并有高血壓病史。其中EMPA-HEART CardioLink-6試驗(yàn)[11]約為90%、DAPA-LVH試驗(yàn)[12]約為77.3%,心臟結(jié)構(gòu)的改變以心室壁的肥厚為主。(2)在腫瘤心臟毒性早期,主要表現(xiàn)為心肌損傷,心臟收縮功能的下降,心臟結(jié)構(gòu)的改變通常在中晚期出現(xiàn)[13]。

除了對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的直接影響外,腫瘤治療也可以導(dǎo)致心臟電生理紊亂和隨后的心律失常[14]。但到目前為止,很少有研究探索腫瘤心電毒性的早期識(shí)別、預(yù)防和治療。近年來(lái),多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i能降低T2DM和HF患者心律失常(主要是心房顫動(dòng))和心源性猝死的發(fā)生率[15-16]。既往研究表明,PR間期延長(zhǎng)與心房顫動(dòng)、HFrEF和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[17-18]。作者評(píng)估了SGLT-2i對(duì)腫瘤心電毒性的影響,發(fā)現(xiàn)了SGLT-2i能減少化療后PR間期的延長(zhǎng)(MD為-10.58 ms)。但其對(duì)化療后PR間期延長(zhǎng)的這種小量的抑制作用能否轉(zhuǎn)化為臨床效益仍需進(jìn)一步探索。此外,作者并未發(fā)現(xiàn)SGLT-2i對(duì)化療后QTc間期有顯著影響。

本研究存在一定的局限性:首先,本研究數(shù)據(jù)樣本量偏小;其次,本研究只評(píng)估了SGLT-2i對(duì)化療結(jié)束后單個(gè)時(shí)間點(diǎn)心臟毒性的影響,無(wú)法明確SGLT-2i對(duì)使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗化療的患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響;最后,本研究并未對(duì)化療方案和是否合并高血壓進(jìn)行分層,因此無(wú)法分析不同化療方案和心血管風(fēng)險(xiǎn)對(duì)SGLT-2i療效的影響。由此,仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確SGLT-2i在腫瘤心臟毒性一級(jí)預(yù)防中的作用。

綜上所述,SGLT-2i不影響蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者的療效,可以減少化療后PR間期的延長(zhǎng),但對(duì)化療后心臟功能和結(jié)構(gòu)的影響仍需進(jìn)一步探索。