摘" " 要" " 目前惡性腫瘤的發(fā)病率較高，且患者預后差，探索新型有效的治療方法尤為重要。近年來，超聲空化作為一種非侵入性治療方法，在腫瘤治療方面展現(xiàn)出顯著的應用潛力。本文就國內外超聲空化技術的最新研究和臨床應用進展進行綜述，分析其在惡性腫瘤治療中的作用方式、治療效果及影響因素，以期為惡性腫瘤的臨床治療提供新的思路。

關鍵詞" " 超聲空化；惡性腫瘤；治療；應用進展

［中圖法分類號］R445.1" " " ［文獻標識碼］A

Application progress of ultrasonic cavitation in the treatment of malignant tumors

WANG Xinyue，CAO Kunpeng，YUAN Ya，LI Lu，XU Chaoli，YE Xinhua

Department of Ultrasound Diagnosis，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

ABSTRACT" " Malignant tumors exhibit a high incidence rate and unfavorable prognosis，and it is particularly important to explore novel and effective treatment modalities.In recent years，ultrasound cavitation has emerged as a promising non-invasive therapeutic approach in cancer management.This article comprehensively summarizes the latest research advancements and clinical application progress of ultrasonic cavitation from both domestic and international perspectives.Furthermore，it critically analyzes the application patterns，therapeutic efficacy and influencing factors in the treatment of malignant tumor，aiming to provide new strategic insights for the clinical treatment of malignant tumors.

KEY WORDS" " Ultrasonic cavitation；Malignant tumors；Treatment；Application progress

惡性腫瘤嚴重威脅人類的生命健康和生活質量，其高發(fā)病率和高死亡率已成為全球重大公共衛(wèi)生問題［1］。目前，手術切除、放化療及免疫治療是惡性腫瘤的常用治療手段，但這些方法創(chuàng)傷大，預后不佳，且伴有免疫抑制、骨髓抑制等顯著毒副作用［2］。超聲是一種無創(chuàng)的影像學診斷技術，在惡性腫瘤的診療中扮演著不可或缺的角色。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，超聲逐漸從單純的輔助診斷發(fā)展為輔助治療的有力工具，高能量、高強度的超聲波在活體組織中的傳播可產(chǎn)生熱效應、機械效應、空化效應及化學效應［3］，已廣泛應用于病變部位的熱消融、納米載藥遞送及誘導細胞膜通透性改變。其中，空化效應作為治療性超聲的核心機制之一，憑借其獨特的物理作用和生物學效應在腫瘤治療中展現(xiàn)出廣闊的應用前景，已成為近年來超聲治療領域的研究熱點。本文就國內外超聲空化技術的最新研究和臨床應用進展進行綜述，并分析其在惡性腫瘤治療中的作用方式、治療效果及影響因素，以期為臨床腫瘤治療提供新的思路和方法。

一、超聲空化的定義及機制

超聲空化是指超聲波在液體中引發(fā)的一種空化效應，其核心機制是促進液體中微小氣泡的形成、生長及劇烈崩潰。當超聲波在液體中傳播時，可產(chǎn)生大量微小氣泡，這些氣泡在超聲作用下不斷增大，當達到一定臨界尺寸后迅速崩潰，釋放出大量能量，產(chǎn)生多種物理和化學效應。根據(jù)氣泡破裂的方式，超聲空化可分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化。穩(wěn)態(tài)空化中，微小氣泡隨著超聲波的周期性波動穩(wěn)定振蕩，圍繞一定平衡半徑在負壓半周期逐漸增大，正壓半周期逐漸減小［4］。當聲壓超過閾值時，穩(wěn)態(tài)空化轉變?yōu)樗矐B(tài)空化，氣泡在負壓半周期急速膨脹，在正壓半周期急劇收縮至崩潰，釋放高溫高壓，并觸發(fā)劇烈的氣泡動力學效應［5］。超聲空化可分為3個階段：空化泡形成、膨脹和劇烈崩潰。在超聲縱向傳播過程中，氣泡逐漸擴大并在正負壓交替作用下被壓縮和拉伸，最終產(chǎn)生高達數(shù)十兆帕甚至上百兆帕的瞬時高壓［6］。瞬間崩潰的空化泡產(chǎn)生高溫高壓和沖擊波，顯著增強非均相反應速率，有助于實現(xiàn)反應物間的均勻混合、加速擴散，并促進新相形成，有效控制顆粒的尺寸和分布［7］。

超聲空化的應用范圍廣，包括環(huán)境、食品和醫(yī)藥等領域，尤其在惡性腫瘤治療方面表現(xiàn)出重要價值。其主要作用機制為：①空化效應產(chǎn)生的局部高溫高壓導致腫瘤細胞內蛋白質和酶出現(xiàn)凝固變性，引起細胞壞死；②穩(wěn)態(tài)空化泡對腫瘤細胞的持續(xù)壓迫及瞬態(tài)空化泡崩潰時產(chǎn)生的沖擊波和高速微射流均會對腫瘤細胞造成機械性損傷［8］。

二、微泡介導的超聲空化治療（microbubble-mediated ultrasound cavitation therapy，MUCT）

MUCT是指超聲聯(lián)合造影劑微泡誘導的增強空化效應［9］，其通過微泡誘導的空化效應產(chǎn)生機械力，進一步誘導內皮細胞合成神經(jīng)酰胺，并激活神經(jīng)酰胺依賴的酸性神經(jīng)磷脂酶細胞死亡信號通路，增加腫瘤細胞的放射敏感性［10］。通過微泡刺激可以顯著增強腫瘤血管內皮細胞對放療的敏感性，進而促進細胞凋亡，達到增強低劑量放療效果的目的。腫瘤乏氧微環(huán)境是影響放化療療效的關鍵因素，缺氧與腫瘤血管生成、侵襲性、放化療抵抗密切相關［10］，因此如何提高腫瘤細胞的氧合狀態(tài)是增敏放化療的關鍵。超聲治療可明顯增強實體腫瘤血流灌注進而增加氧分壓，即“超聲腫瘤血流效應”［11］。唐娜嬌等［12］應用低強度超聲（參數(shù)設置：頻率4 MHz，機械指數(shù)0.25，脈沖重復頻率1 kHz）輻照SD大鼠腫瘤10～20 min，發(fā)現(xiàn)腫瘤的血流灌注量增加了18%，灌注面積也有所增大，且持續(xù)時間可達4 h以上，證實低強度超聲激勵空化治療可產(chǎn)生較明顯的“超聲腫瘤血流效應”。研究［13-14］發(fā)現(xiàn)，利用“超聲腫瘤血流效應”可調節(jié)腫瘤內部氧化應激微環(huán)境，增加癌細胞對放療的敏感性，從而提高放射治療增益比和腫瘤控制率。此外，MUCT還可聯(lián)合化療產(chǎn)生腫瘤血流增強和細胞膜通透性增高等治療效應，改善腫瘤的乏血供狀態(tài)、提升局部釋藥濃度，從而逆轉化療抵抗，顯著延長多種實體瘤患者的生存期［15］。

三、超聲空化在惡性腫瘤治療中的作用方式

1.直接破壞作用，誘導腫瘤細胞凋亡：在空化泡崩潰過程中，局部高溫高壓和自由基的產(chǎn)生可以直接破壞腫瘤細胞的結構和功能。此外，空化產(chǎn)生的機械效應使細胞膜表面產(chǎn)生“聲孔效應”，加速腫瘤細胞膜的裂解，誘導腫瘤細胞凋亡。超聲空化可以實現(xiàn)對腫瘤組織的精準定位和破壞，同時減少對周圍正常組織的損傷［16］。

2.增強藥物遞送，提高化療療效：超聲誘導微泡產(chǎn)生的瞬態(tài)空化效應與細胞膜的5種反應（膜回縮、聲孔、內吞/胞吐、起泡和細胞凋亡）密切相關［17］。研究［18］表明，脈沖高強度超聲可以誘導靶組織內出現(xiàn)瞬態(tài)空化，不僅能破壞腫瘤組織的血管屏障、基質和細胞結構，還能增加血管的通透性及細胞膜的通透性和流動性，從而擴大血管內皮的間隙，改善藥物在腫瘤組織中的滲透和分布。在多種效應的相互作用下，超聲空化可以通過沖擊波穿透腫瘤細胞的細胞膜，從而觸發(fā)藥物遞送系統(tǒng)，促進藥物在腫瘤組織中的均勻分布，提高治療濃度，并降低對正常組織的毒性，最終減輕化療藥物的毒副作用［19］。此外，超聲空化可增強靶細胞對藥物的敏感性［8］，其與納米顆粒聯(lián)合使用［20］可促進靶向藥物的遞送與釋放，實現(xiàn)腫瘤區(qū)域的精準治療，同時避免周圍正常組織受損。

3.增敏放射治療療效，降低放療劑量：MUCT可誘導血管內皮細胞分泌神經(jīng)酰胺，從而激活細胞死亡機制，輔以“超聲腫瘤血流效應”，可增強實體腫瘤的血流灌注，在低輻射劑量條件下提高癌細胞對放射治療的敏感性，從而提高放射治療增益比和腫瘤控制率，延長患者生存期［21］。

4.增強腫瘤免疫治療，促進免疫反應：超聲空化能夠啟動機體的免疫系統(tǒng)，提高免疫細胞識別和殺傷惡性腫瘤的能力。同時，空化產(chǎn)生的炎癥反應也有助于吸引免疫細胞至腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用［22］。超聲空化可作用于腫瘤免疫周期的多個步驟［23］，具體為：①直接殺傷惡性腫瘤細胞，激活抗原提呈細胞；②損傷腫瘤細胞以促進樹突狀細胞成熟；③介導效應性T細胞歸巢，募集其至腫瘤微環(huán)境；④通過聲孔效應打破“血-腫瘤屏障”，包括改變血管狀態(tài)、機械干擾細胞外基質，有利于效應性T細胞浸潤［24］。超聲空化不僅可以通過激活機體免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細胞的完整性，釋放腫瘤相關抗原，從而激活機體免疫應答，增強抗腫瘤效果，其還可以促進免疫細胞在腫瘤組織中的浸潤和殺傷作用，進一步提高治療效果［8］。

四、超聲空化在臨床腫瘤治療中的應用

1.肝細胞肝癌：肝細胞肝癌起病隱匿，進展快，約2/3的患者確診時已是中晚期，無法進行根治手術。放射療法是目前局部治療進展期肝癌的常用手段，然而肝癌微環(huán)境乏氧，導致癌細胞對電離輻射的敏感性較低，且大多肝細胞肝癌患者肝功能儲備差，導致放射性肝病的發(fā)生率增加。有學者［14］應用MUCT聯(lián)合釔90（90Y）放射性栓塞術治療進展期肝癌患者，結果顯示其腫瘤控制率高于僅接受90Y放射性栓塞術患者（93% vs. 50%），差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），且無明顯不良事件發(fā)生。表明MUCT可增敏放射治療療效，具有良好的生物安全性。

2.胰腺癌：胰腺癌大多惡性程度高，早期無明顯癥狀，90%以上的胰腺癌患者確診時已是晚期，錯失了手術治療的最佳時機。全身化療是目前大多局部晚期或轉移性胰腺癌患者的主要治療方法，但因化療藥物難以滲透致密的腫瘤基質，藥物治療效果較差。Xiao等［25］開發(fā)了一種超聲響應聚合物全氟己烷納米液滴，在超聲輻照下納米液滴會迅速氣化并產(chǎn)生空化力，促進負載藥物從納米液滴中快速釋放，并在胰腺癌組織中深層滲透，有效抑制了癌細胞生長。Han 等［26］使用MUCT聯(lián)合化療治療無法手術的胰腺導管腺癌患者，結果顯示其中位生存期長于單純化療治療患者（Plt;0.05），且兩組總不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明該方法具有較好的臨床療效和安全性。劉政等［27］研究顯示診斷超聲激勵微泡空化會增強胰腺癌的血流灌注，有望改善胰腺癌因乏氧、乏血供導致的化療抵抗。Wang等［28］通過基因表達譜RNA-seq測序，首次證實超聲空化能夠解除胰腺癌抑制腫瘤微環(huán)境，且超聲空化可通過下調多個免疫檢查點分子重塑腫瘤組織的基因表達譜，進而誘導強大的抗腫瘤免疫反應，防止腫瘤再次攻擊。表明其能增強胰腺癌免疫治療。

3.乳腺癌：研究［29］顯示低強度超聲靶向激勵氧微泡對乳腺癌放療和新輔助化療增敏具有積極作用。Dasgupta等［30］將MUCT與放射治療聯(lián)合應用，顯著提高了晚期乳腺癌患者的臨床完全緩解率（12例患者中7例獲得臨床完全緩解）。楊嘉嘉等［31］研究顯示超聲空化能夠增強西妥昔單抗對三陰性乳腺癌的抑制作用。表明在穩(wěn)態(tài)空化超聲作用下，攜帶藥物的納米載體能更有效地進入腫瘤內部，增加化療藥物的局部濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷力，提高藥物的敏感性及治療效果［32］。

4.前列腺癌：前列腺癌常伴有骨轉移和淋巴結轉移，多西紫杉醇是前列腺癌的主要化療藥物。Dai等［33］和Fizazi等［34］研究報道了一種納米顆粒，通過修飾抗前列腺特異性抗原靶向聚集于前列腺腫瘤細胞，應用低強度聚焦超聲誘導并監(jiān)測成像，可有效提高多西紫杉醇化療效果，是前列腺癌實時成像和治療的有效方式。表明在前列腺癌的治療中可聯(lián)合高強度聚焦超聲和超聲空化，對腫瘤進行局部精準消融，同時減少對周圍正常組織的損傷［9］。

5.膠質母細胞瘤：膠質母細胞瘤是成人最常見和最致命的原發(fā)性腦腫瘤，血腦屏障的存在和腫瘤藥物耐藥敏感性下降是其治療難點，手術或放化療等綜合治療的療效不顯著［35］。聚焦超聲在增強血腦屏障通透性方面具有巨大潛力，Yang等［36］將聚焦超聲與微泡聯(lián)合應用，通過空化效應可無創(chuàng)、可逆地促進基因靶向遞送納米粒至膠質母細胞，增強替莫唑胺越過血腦屏障進入膠質母細胞瘤區(qū)域，且不會對周圍正常腦組織產(chǎn)生損害，具有較高的安全性，可改善腦腫瘤藥物治療困難的局面［37］。

五、超聲空化在腫瘤治療效果中的影響因素

1.超聲參數(shù)：不同的參數(shù)（包括超聲頻率、強度、輻照時間等）會對空化效應的強度和范圍產(chǎn)生顯著影響。文獻［18］報道較低的超聲頻率（如20 kHz～1 MHz）更容易在液體中產(chǎn)生空化作用，這是因為低頻超聲波可以產(chǎn)生較大的氣泡，這些氣泡在收縮和擴張過程中更容易發(fā)生空化。一般情況下，超聲波強度增加時，空化效應也隨之增強，但當空化效應達到飽和狀態(tài)時，進一步增加超聲強度不僅不會提高治療效果，反而會產(chǎn)生無效的空化微泡，降低治療效果。此外，適當?shù)妮椪諘r間對于實現(xiàn)最佳空化效應至關重要，過長的輻照時間可能導致正常組織受損，而時間過短則不足以產(chǎn)生有效的空化效應。MUCT可精確控制超聲參數(shù)［26］，使空化效應集中在腫瘤區(qū)域，進而使腫瘤細胞失去增殖、浸潤、轉移的能力，誘導腫瘤細胞凋亡，同時增強化療藥物在腫瘤組織中的滲透和滯留［28］，提高治療效果。

2.空化核特性：人為引入的微泡通常能產(chǎn)生更強的空化效應?？栈撝当欢x為在液體介質中實現(xiàn)空化所需的最小振動幅度和聲強［5］。液體的表面張力增大及高粘滯系數(shù)會導致空化強度增強，但在能量傳播過程中可能會產(chǎn)生較大的能量損失，不利于空化效應的形成。一般來說，氣體含量越低的液體，其空化閾值越高，該閾值與液體的粘滯性和超聲波頻率密切相關［38］。作為空化核的微泡，其大小、濃度、穩(wěn)定性具有可控性，能夠顯著降低生物組織中的空化閾值，高度聚集入射聲能，形成高溫高壓、射流和沖擊波等極端物理條件。這些條件會引起細胞膜聲穿孔和局部組織升溫等生物效應，從而增強超聲治療效果。

六、總結與展望

總之，超聲空化作為一種新型非侵入性治療方法，具有簡單無創(chuàng)、安全性較高等優(yōu)點，通過直接破壞腫瘤細胞、增強放化療及免疫治療提高抗腫瘤效果，能夠實現(xiàn)對腫瘤組織的有效治療、精準調控和高效診療。但超聲空化目前在腫瘤治療中仍面臨挑戰(zhàn)，需要精確控制超聲強度、頻率和輻照時間等，以確?？栈獌H發(fā)生在腫瘤部位，而不會損傷周圍正常組織。此外，不同腫瘤的組織結構和生物學特性存在差異，會導致超聲空化的治療效果不穩(wěn)定。超聲空化在臨床應用中還需建立統(tǒng)一的標準和規(guī)范，包括治療方案、療效評價等方面，以確保治療的有效性和安全性。今后在實際應用中還需進一步研究和探索超聲空化的作用機制、優(yōu)化超聲參數(shù)和治療方案，提高治療精準度和安全性，將超聲空化與其他治療手段相結合，形成綜合優(yōu)化治療方案，為臨床腫瘤治療提供新的思路。

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（收稿日期：2024-08-15）