郝曼均，曹智鑫，李光碩，熊云云，2，3

1 指南要點(diǎn)

英國國家卒中臨床指南急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）診療部分推薦意見要點(diǎn)見表1。

表1 英國國家卒中臨床指南2023版和2016版中急性缺血性卒中診療部分推薦意見Table 1 Recommendations for acute ischemic stroke in the national clinical guideline for stroke for the United Kingdom and Ireland of the 2023 edition and 2016 edition

2 指南解讀

2.1 4.5 h時(shí)間窗內(nèi)替奈普酶靜脈溶栓進(jìn)入指南推薦 依據(jù)加拿大替奈普酶與阿替普酶靜脈注射治療急性缺血性卒中的比較（intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada，AcT）研究的結(jié)果，英國國家卒中臨床指南2023版對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，除推薦阿替普酶靜脈溶栓外，也將替奈普酶靜脈溶栓納入指南推薦。2022年發(fā)表的AcT研究證明在所有符合靜脈溶栓條件的AIS患者中，靜脈注射替奈普酶（0.25 mg/kg）可替代阿替普酶（0.9 mg/kg）行靜脈溶栓治療[替奈普酶組與阿替普酶組患者90 d mRS評分0～1分的患者比例（36.9%vs.34.8%，RD2.1，95%CI2.6～6.9）][1]。發(fā)表于2022年的中國替奈普酶對比阿替普酶治療急性缺血性腦血管病事件-2（tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events，TRACE-2）研究也證實(shí)，對于發(fā)病4.5 h內(nèi)符合靜脈溶栓條件但無血管內(nèi)治療計(jì)劃的AIS患者，替奈普酶（0.25 mg/kg）靜脈溶栓不劣于阿替普酶（0.9 mg/kg）[替奈普酶組與阿替普酶組90 d mRS評分0～1分的患者比例（62%vs.58%，RR1.07，95%CI0.98～1.16）][2]。在2019年美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南中，由于缺少關(guān)鍵的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)，對發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，僅推薦在取栓術(shù)前應(yīng)用替奈普酶靜脈溶栓（Ⅱb類推薦）[3]?！吨袊X血管病臨床管理指南（第2版）》中對于替奈普酶的推薦仍為Ⅱb類推薦；且對于在6 h內(nèi)擬行血管內(nèi)治療的患者，取栓前推薦使用替奈普酶替代阿替普酶用于橋接治療[4]。此外，尚在進(jìn)行中的中國急性缺血性腦卒中替奈普酶靜脈溶栓治療（tenecteplase thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in China，TTT-AIS CHINA）研究（NCT06078995）旨在回顧性研究真實(shí)世界中中國人群應(yīng)用替奈普酶靜脈溶栓的有效性及安全性。使用TNK-tPA對急性缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓治療（thrombolysis treated by TNK-tPA in acute ischemic stroke patients，3T Stroke-Ⅲ）研究（NCT05745259）是一項(xiàng)目前正在進(jìn)行中的針對中國人群在急性卒中發(fā)病4.5 h以內(nèi)使用0.25 mg/kg替奈普酶對比0.9 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，仍在進(jìn)行受試者招募，擬納入1630例患者，主要結(jié)局是90 d mRS評分0～1分的患者比例，有望為替奈普酶在4.5 h內(nèi)靜脈溶栓增加新的證據(jù)。

2.2 超4.5 h時(shí)間窗靜脈溶栓推薦 英國國家卒中臨床指南2023版新增了對超4.5 h時(shí)間窗AIS患者靜脈溶栓的推薦意見：發(fā)?。?.5 h的AIS患者，若CT/MR灌注成像（核心梗死區(qū)-低灌注區(qū)不匹配）或MRI（DWI-FLAIR不匹配）證實(shí)有可挽救的腦組織，應(yīng)考慮阿替普酶靜脈溶栓治療，推薦證據(jù)來源于兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究--MRI指導(dǎo)醒后卒中溶栓有效性和安全性（efficacy and safety of mri-based thrombolysis in wakeup stroke，WAKE-UP）研究和急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓治療（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits，EXTEND）研究。2018年發(fā)表的WAKE-UP研究表明，在距最后正常時(shí)間超4.5 h的發(fā)病時(shí)間不明或醒后卒中患者中，存在DWI-FLAIR不匹配時(shí)，靜脈注射阿替普酶較安慰劑可獲得更好的90 d神經(jīng)功能結(jié)局[5]。2019年發(fā)表的EXTEND研究證明，發(fā)病4.5～9 h或醒后卒中的患者，如存在可挽救的腦組織，阿替普酶組較安慰劑組中90 d時(shí)達(dá)到mRS評分0～1分的患者比例更高（35.4%vs.29.5%，aRR1.44，95%CI1.01～2.06）[6]。EXTEND研究中“可挽救的腦組織”的定義為低灌注與梗死核心不匹配，即灌注成像自動化判讀軟件上提示梗死核心體積＜70 mL，不匹配體積≥10 mL，不匹配率≥1.2。因此，基于WAKE-UP和EXTEND研究，對于發(fā)病4.5～9 h內(nèi)的AIS患者，應(yīng)在靜脈溶栓前進(jìn)行CT或MR灌注成像以評估缺血半暗帶體積。

在《中國腦血管病臨床管理指南（第2版）》中，對于發(fā)病時(shí)間超4.5 h且DWI病變小于1/3大腦中動脈供血區(qū)或FLAIR陰性的AIS患者，阿替普酶靜脈溶栓為Ⅱa類推薦，這與2019年AHA/ASA指南一致[3-4]。此外，同英國國家卒中臨床指南2023版一致，《中國腦血管病臨床管理指南（第2版）》指南認(rèn)為，發(fā)病4.5～9 h、非計(jì)劃取栓的AIS患者，如CT或MR灌注成像證實(shí)有不匹配區(qū)域，可通過阿替普酶靜脈溶栓治療獲益（Ⅰ類推薦）[4]。

對發(fā)病超4.5 h的AIS患者是否可行替奈普酶靜脈溶栓治療目前仍存在較大爭議。2023年歐洲卒中組織大會上，發(fā)病4.5～24 h的卒中患者使用替奈普酶（tenecteplase in stroke patients between 4.5 and 24 hours，TIMELESS）研究（NCT03785678）團(tuán)隊(duì)公布了其主要結(jié)果：在發(fā)病4.5～24 h內(nèi)，替奈普酶組的90 d神經(jīng)功能結(jié)局非優(yōu)于安慰劑組[7]。正在進(jìn)行中的替奈普酶再灌注治療急性缺血性腦血管病事件-Ⅲ（tenecteplase reperfusion therapy in acute ischaemic cerebrovascular events-Ⅲ，TRACE-Ⅲ）研究（NCT05141305）、通過有效再灌注延長大動脈閉塞患者的替奈普酶時(shí)間窗（extending the time window for tenecteplase by effective reperfusion in patients with large vessel occlusion，ETERNAL-LVO）研究（NCT04454788）也旨在探索發(fā)病24 h內(nèi)行替奈普酶靜脈溶栓治療對比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療能否獲益。因此，對于發(fā)病超4.5 h的AIS患者，替奈普酶靜脈溶栓治療尚未在英國國家卒中臨床指南2023版中推薦。

2.3 靜脈溶栓橋接取栓治療 自2020年以來，國內(nèi)外多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)探索了在發(fā)病4.5 h內(nèi)，前循環(huán)大動脈閉塞患者直接取栓是否非劣效于阿替普酶靜脈溶栓橋接取栓治療。中國三級醫(yī)院直接動脈取栓恢復(fù)大血管閉塞性缺血性卒中患者血流（direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize ais patients with large vessel occlusion efficiently in chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）研究、急性缺血性卒中直接血管內(nèi)治療與橋接治療的比較（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）研究，頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞所致急性缺血性卒中伴或不伴靜脈溶栓的血管內(nèi)治療（endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with intracranial artery and M1 occlusion，SKIP）研究，顱內(nèi)動脈近端閉塞所致卒中靜脈溶栓后橋接血管內(nèi)治療與直接血管內(nèi)治療的比較（intravenous treatment followed by intra-arterial treatment versus direct intra-arterial treatment for acute ischaemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion，MR CLEAN-NO IV）研究，急性缺血性卒中橋接溶栓與直接機(jī)械取栓的比較（bridging thrombolysis versus direct mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke，SWIFT DIRECT）研究以及卒中發(fā)作后4.5 h內(nèi)直接血管內(nèi)取栓與標(biāo)準(zhǔn)溶栓橋接血管內(nèi)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（a randomized controlled trial of direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4.5 hours of stroke onset，DIRECTSAFE）研究，6項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果并不一致：DIRECT-MT和DEVT研究顯示，直接取栓患者90 d神經(jīng)功能結(jié)局非劣效于橋接治療患者，但SKIP、DIRECT-SAFE以及SWIFTDIRECT研究均未證實(shí)直接取栓治療的非劣效性[8-13]。這6項(xiàng)研究的meta分析--改善急性缺血性卒中再灌注策略（improving reperfusion strategies in acute ischaemic stroke，IRIS）研究也未證實(shí)直接取栓非劣效于橋接治療。因此，對于符合血管內(nèi)治療標(biāo)準(zhǔn)的前循環(huán)大動脈閉塞患者，不能跨過靜脈溶栓直接進(jìn)行機(jī)械取栓治療[14]。綜上所述，英國國家卒中臨床指南2023版推薦在發(fā)病4.5 h以內(nèi)，符合且接受機(jī)械取栓治療的AIS患者應(yīng)盡快在取栓前進(jìn)行靜脈溶栓治療（除非有禁忌證）?！吨袊X血管病臨床管理指南（第2版）》推薦對于發(fā)病6 h以內(nèi)的有血管內(nèi)治療指征的AIS患者應(yīng)盡快實(shí)施治療，符合阿替普酶溶栓標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)選擇橋接治療（Ⅰ類推薦）[4]。

2.4 大梗死核心取栓的新探索 2022年，日本發(fā)表的針對大核心梗死患者血管內(nèi)治療的隨機(jī)對照研究--日本超急性大梗死核心腦梗死血管內(nèi)治療試驗(yàn)（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism Japan large ischemic core trial，RESCUEJapan LIMIT）納入了發(fā)病6 h內(nèi)（若FLAIR序列上未顯影則可延長至24 h內(nèi)）ASPECTS評分為3～5分的AIS患者，結(jié)果表明血管內(nèi)治療較標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療可提高90 d mRS評分0～3分的患者比例（31.0%vs.12.7%，RR2.43，95%CI1.35～4.37，P=0.002）[15]。

2023年發(fā)表了兩項(xiàng)針對發(fā)病時(shí)間超過6 h的大梗死核心AIS患者取栓治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)。其中優(yōu)化急性缺血性卒中血管內(nèi)治療患者選擇的隨機(jī)對照試驗(yàn)2（randomized controlled trial to optimize patient’s selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke2，SELECT2）證明，存在前循環(huán)近端大動脈[頸內(nèi)動脈和（或）大腦中動脈-M1段]閉塞、ASPECTS評分3～5分或梗死核心體積＞50 mL的患者在發(fā)病后24 h內(nèi)行取栓治療相較于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療的獲益更高，90 d mRS評分0～2分的患者比例更高（20.3%vs.7.0%，RR2.97，95%CI1.60～5.51）[16]。大梗死核心急性前循環(huán)大血管閉塞患者的血管內(nèi)治療（endovascular therapy in acute anterior circulation large vessel occlusive patients with a large infarct core，ANGEL-ASPECT）研究納入了發(fā)病24 h內(nèi)、ASPECTS評分3～5分或梗死核心體積70～100 mL的AIS患者，得到了與SELECT-2研究相似的結(jié)局，取栓組90 d mRS評分0～2分的患者比例高于藥物治療組（30.0%vs.11.6%，OR2.62，95%CI1.69～4.06）[17]。因此，英國國家卒中臨床指南2023版推薦，發(fā)病6～24 h的前循環(huán)大動脈閉塞性卒中（包括醒后卒中）患者，應(yīng)根據(jù)ASPECTS評分考慮是否進(jìn)行取栓治療。

2019年AHA/ASA指南和《中國腦血管病臨床管理指南（第2版）》對發(fā)病6 h內(nèi)、ASPECTS評分＜6分的大動脈閉塞[頸內(nèi)動脈和（或）大腦中動脈-M1段]AIS患者行機(jī)械取栓的態(tài)度較為謹(jǐn)慎（Ⅱb類推薦）。SELECT-2及ANGEL-ASPECT研究結(jié)果有望將大核心梗死患者行血管內(nèi)治療的時(shí)間窗擴(kuò)大至24 h[3-4]。

2.5 后循環(huán)取栓研究取得新進(jìn)展 后循環(huán)缺血性卒中患者行取栓術(shù)能否獲益也是近年的研究熱點(diǎn)之一。2020年中國基底動脈閉塞取栓與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療對比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）試驗(yàn)證明了椎基底動脈閉塞患者在發(fā)病8 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的90 d mRS評分0～3分比例高于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療（44%vs.25%，校正OR2.90，95%CI1.20～7.03）[18]。2022年中國血管內(nèi)治療急性基底動脈閉塞（endovascular treatment for acute basilar artery occlusion，ATTENTION）試驗(yàn)證明了對于發(fā)病12 h內(nèi)急性基底動脈閉塞患者，取栓治療組較最佳藥物治療組的90 d mRS評分0～3分患者比例更高（46%vs.23%，校正RR2.06，95%CI1.46～2.91）[19]。中國急性基底動脈閉塞血管內(nèi)治療臨床研究（basilar artery occlusion Chinese endovascular trial，BAOCHE）同樣在中國人群中探索基底動脈閉塞患者發(fā)病6～24 h內(nèi)取栓治療能否獲益，結(jié)果顯示，以90 d mRS評分0～3分作為良好結(jié)局時(shí)，取栓組比藥物治療組的結(jié)局更好（46%vs.24%，校正RR1.81，95%CI1.26～2.60，P＜0.001）[20]。

上述幾項(xiàng)隨機(jī)對照研究均證實(shí)了取栓治療后循環(huán)缺血性卒中的優(yōu)勢。因此，英國國家卒中臨床指南2023版推薦對于發(fā)病12 h內(nèi)的急性后循環(huán)缺血性卒中患者，如果證實(shí)有椎基底動脈閉塞，應(yīng)考慮進(jìn)行機(jī)械取栓治療；但對于發(fā)病12～24 h和（或）80歲以上的后循環(huán)缺血性卒中患者，鑒于目前的循證依據(jù)較少，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇血管內(nèi)治療。

《中國腦血管病臨床管理指南（第2版）》中對于符合ATENTION或BAOCHE試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的急性基底動脈閉塞患者行取栓術(shù)同樣進(jìn)行了推薦（Ⅱa～Ⅱb類推薦），期待后循環(huán)取栓領(lǐng)域開展更多涉及不同人群的高質(zhì)量隨機(jī)對照研究[4]。

2.6 反向橋接--血管內(nèi)治療后行動脈溶栓仍需新證據(jù) 對于血管內(nèi)治療后反向橋接動脈內(nèi)溶栓，英國國家卒中臨床指南2023版及2019年AHA/ASA指南未做出明確推薦?！吨袊X血管病臨床管理指南（第2版）》推薦在機(jī)械取栓時(shí)，可以在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上對部分適宜患者行動脈溶栓（Ⅱa類推薦）；取栓后再通（mTICI 2b～3級）的患者給予動脈內(nèi)阿替普酶溶栓治療以改善遠(yuǎn)端灌注（Ⅱb類推薦）[4]。盡管目前已有的動脈溶栓循證依據(jù)仍不充分，但多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究為這一領(lǐng)域帶來了曙光。2023年發(fā)表的通過TNK動脈溶栓促進(jìn)缺血性卒中患者血栓切除術(shù)后的血管再通（boosting recanalization of thrombectomy for ischemic stroke by intra-arterial TNK，BRETIS-TNK）試驗(yàn)首次報(bào)道了在大動脈閉塞AIS患者中進(jìn)行血管內(nèi)治療時(shí)，責(zé)任血管首次再通后使用替奈普酶動脈溶栓似乎安全可行，TNK組的首次再通成功率高于對照組，傾向性評分匹配后結(jié)果的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（53.8%vs.23.1%，P=0.03）。此外，來自巴西的動脈內(nèi)替奈普酶酶治療顱內(nèi)閉塞部分再通的安全性和有效性（safety and efficacy of intra-arterial tenecteplase for noncomplete reperfusion of intracranial occlusions，TECNO）研究（NCT05499832），中國的通過TNK動脈溶栓促進(jìn)缺血性卒中患者血栓切除術(shù)后的血管再通-Ⅱ（boosting recanalization of thrombectomy for ischemic stroke by intra-arterial TNK Ⅱ，BRETISTNK Ⅱ）研究（NCT05657444）以及后循環(huán)大動脈閉塞患者行血管內(nèi)血栓切除術(shù)后TNK動脈溶栓（intra-arterial TNK following endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion of posterior c i rc u l at ion，AT T ENTION IA）研究（NCT05684172）目前均在患者招募中，期待這些研究能為前循環(huán)及后循環(huán)大動脈閉塞患者取栓后動脈內(nèi)溶栓治療增添新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

在AIS方面，英國國家卒中臨床指南2023版的更新要點(diǎn)主要圍繞著擴(kuò)大靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的適應(yīng)證，如通過嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)延長再灌注治療時(shí)間窗，以及對靜脈溶栓新藥替奈普酶進(jìn)行推薦，以期使更多AIS患者獲益。隨著組織窗相關(guān)研究的發(fā)展，更多的患者將受益于個體化治療，根據(jù)發(fā)病時(shí)間“一刀切”的做法終將成為歷史。也期待TRACE-Ⅲ，TTT-AIS CHINA等臨床研究的結(jié)果為改寫中國及世界AIS指南提供新證據(jù)[22]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。