鄭卓婷,劉易隴,嚴潤,趙艷雙,羅羽鷥,龍恩武

骨質(zhì)疏松已成為影響人們生活質(zhì)量的主要慢性疾病之一。隨著我國老齡化的進程及精神物質(zhì)生活水平的提高,特立帕肽作為抗骨質(zhì)疏松治療的一線藥物及序貫治療中逐漸占據(jù)重要的地位。特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(rhPTH 1-34),是目前惟一的骨形成促進劑,間斷使用小劑量特立帕肽能刺激成骨細胞活性,促進骨形成,增加骨密度,改善骨質(zhì)量,降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風險[1]。雖然特立帕肽較早在美國上市,在我國2011年上市,但因其昂貴的價格,基層知曉率極低[2]。直至2019年我國仿制藥的規(guī)模生產(chǎn)及地方醫(yī)保上調(diào)該藥的報銷比例[3-4],特立帕肽才被大眾熟悉與肯定,在讓越來越多的骨質(zhì)疏松患者獲益同時,臨床藥師有必要提醒人們對其上市后不良反應風險進行防范。本研究通過提取美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)中的數(shù)據(jù),對特立帕肽進行藥品不良事件(ADE)信號挖掘與分析,保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 利用OpenVigil 2.1網(wǎng)站(http://openvigil.sourceforge.net/)收集FAERS數(shù)據(jù)庫自2004年第1季度至2022年第3季度;限定通用名“teriparatide”,收集特立帕肽為首要懷疑藥物的ADE報告共71 435份納入研究。

1.2 數(shù)據(jù)標準化 FAERS中的ADE使用標準《藥事管理標準醫(yī)學詞典》(MedDRA)中的首選術語(PT)進行編碼,該詞典包含27個系統(tǒng)器官類(SOCs)。此外,1個PT可以連接到MedDRA中的多個SOC,使用MedDRA 25.1將每個報告中的ADE分類到相應的SOC級別[5]。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用比例失衡法中的報告比值比(ROR)法和比例報告比值(PRR)法進行信號挖掘。同時滿足報告數(shù)≥3,ROR的95%CI下限>1,PRR的95%CI下限>1,靈敏度高且防止假陽性[6]。信號數(shù)值越大表示信號越強,說明特立帕肽與可疑ADE的統(tǒng)計學關聯(lián)越強,見表1、表2。

表1 ROR和PRR計算公式

表2 ROR和PRR計算公式及閾值

2 結 果

2.1 ADE報告的基本情況 收集到FAERS自建庫至2022年第3季度所有的特立帕肽ADE報告71 435份,除2015年陡然升高以外,其余時間較平穩(wěn),基本在5 000例以下,各年度數(shù)量及趨勢見圖1。發(fā)生人群主要為老年人,年齡為>65～85歲(21 166例,占29.63%),見圖2。男性6 966例(9.75%),女性63 473例(89%),性別信息缺失996例(1.40%)。美國是上報數(shù)最多的國家(67.36%),見表3。

圖1 各年度數(shù)量及趨勢

圖2 ADE報告發(fā)生人群

表3 ADE報告基本情況

2.2 ADE信號累及的系統(tǒng)器官 根據(jù)MedDRA對有信號的PT進行SOC排序,發(fā)現(xiàn)22個有信號的SOC。ADE信號數(shù)量按系統(tǒng)器官分類排序前5位分別為“各種肌肉骨骼及結締組織疾病”“各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥”“各類檢查”“良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)”和“胃腸系統(tǒng)疾病”,見圖3,前5位SOC系統(tǒng)對應的ROR信號檢測前5位排名見表4。

圖3 ADE信號數(shù)量按系統(tǒng)器官分類

表4 前5位SOC系統(tǒng)對應的ROR信號檢測前5位排名結果

2.3 不同時間段ADE信號變化 將71 435份報告以2015年為界,分為2004—2014年和2015—2022年兩個時間段,見表5。以SOC信號數(shù)量排序發(fā)現(xiàn)“良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤”(包括囊狀和息肉狀)這一系統(tǒng)器官的ADE發(fā)生率發(fā)生了重大變化;“全身性疾病及給藥部位各種反應”系統(tǒng)中,鈣質(zhì)沉著上升至本系統(tǒng)第2位;“胃腸系統(tǒng)疾病”系統(tǒng)中,ROR排名靠前的均是牙齒相關不良事件。

表5 不同時間段ADE信號變化

3 討 論

3.1 相關ADR報告基本情況 2015年病例數(shù)異常升高的原因未搜索到相關報道,幾乎全部來自于美國(98.87%),占據(jù)了美國所有報告數(shù)的50.75%。“良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)”由之前的第1位到如今的名次,可能與現(xiàn)代先進檢驗、檢查技術對診療的貢獻,及醫(yī)師鑒別診斷能力的提升有關。本研究中,女性患者占近90%,使用年齡主要集中在老年階段,與骨質(zhì)疏松的流行病學相符。在美國50歲及以上的人群中,約71%的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生于女性,患病率隨增齡而漸增[7]。我國平均20.7%的患病率遠遠低于發(fā)達國家[1],可能是我國的篩查、診療技術及疾病普及率相對落后的原因。

3.2 骨肉瘤 2015年以前與特立帕肽相關的骨肉瘤不ADE較多,除此以外還有與其他癌癥的記錄,如甲狀旁腺腫瘤(ROR=10.429)、膽道腫瘤(ROR=7.392)、卵巢上皮癌(ROR=卵巢上皮癌)、眼部腫瘤(ROR=4.71)、食管腫瘤(ROR=4.424)等。印度1例腰椎壓縮性骨折患者,每天接受特立帕肽皮下注射治療20 g,2個月后復查,發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物顯示癌胚抗原19-9(CA19-9)升高,PET-CT、超聲及活檢提示為肝臟惡性腫瘤[8]?？赡苁怯捎诩谞钆韵偌に貙sα受體的相關刺激,可以推測其他刺激Gsα受體的藥物或化學物質(zhì)也會導致病情惡化,需要避免。同時在日本也有特立帕肽可加速老年骨質(zhì)疏松癥患者原發(fā)惡性腫瘤的生長的病例報道[9]。

骨肉瘤是特立帕肽上市以來最具爭議的嚴重不良反應。FORTEO在FDA說明書經(jīng)多次修改,最近的重大變化是骨肉瘤黑框警告警告已被移除,但在國內(nèi)產(chǎn)品的說明書及仿制藥說明書還未發(fā)生變化。在美國,利用國家藥房配藥數(shù)據(jù)與參與的州癌癥登記處的數(shù)據(jù),估計在10年期間骨肉瘤的發(fā)病率在接受特立帕肽治療的患者與未暴露于特立帕肽治療的骨質(zhì)疏松癥患者和普通人群中的發(fā)生率,直至2022年這項研究由于觀察到的骨肉瘤病例數(shù)量較少,所以特立帕肽與骨肉瘤之間關聯(lián)的估算不準確[10]。一項專門針對接受特立帕肽治療登記監(jiān)測研究的結果顯示,未發(fā)現(xiàn)與注冊登記后的骨肉瘤病例相匹配;粗略的發(fā)病率(IR)為每百萬人年0(95%CI,0～10.2)例,標準化發(fā)病比(SIR)為0(95%CI,0～3.0),但由于患者隨訪時間短于預期且未發(fā)現(xiàn)病例,所以對參與登記的患者骨肉瘤發(fā)病率得出結論的能力仍然有限[11]。這一研究促使臨床醫(yī)師和藥師需在今后更多的中國人群中繼續(xù)觀察。

3.3 皮膚鈣質(zhì)沉著的惡化 皮膚血管鈣化(CVC)又稱鈣化防御,繼發(fā)于特立帕肽治療的嚴重不良反應。皮膚鈣質(zhì)沉著的病理生理學尚不清楚,哥倫比亞有2例皮膚鈣質(zhì)沉著的惡化觀察表明,該不良反應表現(xiàn)為營養(yǎng)不良的鈣質(zhì)化,特立帕肽增加鈣沉積,導致鈣質(zhì)沉著的惡化。尤其是自身免疫性疾病患者,其容易產(chǎn)生皮膚鈣質(zhì)沉著癥。特瑞帕肽可通過增加血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞中RANK(NF-κB受體激活劑)和RANK配體的表達而引起鈣化耐受性。RANK激活增加轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性,降低骨保護素,這可能導致血管中鈣沉積和骨中鈣丟失[12]。這與Leis-Dosil等[13]報道相符,該報道稱1例80歲的西班牙女性患者使用特立帕肽治療2個月后,腿部青斑區(qū)出現(xiàn)疼痛性壞死性潰瘍,停藥3周后病變逐漸好轉(zhuǎn)。發(fā)生機制可能是特立帕肽與內(nèi)源性甲狀旁腺激素(PTH)作用相同,產(chǎn)生了甲狀旁腺功能亢進的情況,rhPTH的使用破壞了NF-κB信號級聯(lián)的平衡,引發(fā)了CVC;還報道了CVC發(fā)生的高危因素為:肥胖、慢性炎性反應、皮質(zhì)類固醇治療或更年期,并且磷鈣和PTH代謝也發(fā)生改變。血管鈣化、乳房鈣化、肺鈣化等也應引起注意。

3.4 對牙齒的破壞 在特立帕肽的說明書中記載2%的患者報告了對牙齒的破壞,我們也觀察到牙錯位(ROR=13.036)、牙齒感覺過敏(ROR=4.084)例、牙齒松動(ROR=3.635)、牙齦退縮(ROR=3.183)、牙痛(ROR=3.021)等不良信號。來自巴西的系統(tǒng)評價表明特立帕肽在大鼠中表現(xiàn)出潛在的牙齒移動加速,但只納入了3篇文章,且均是動物實驗,這與之前的一些研究結論相悖[14]。一項安慰劑對照的隨機試驗指出特立帕肽提高了下頜骨壞死病變的消退率,是一種有效且安全的治療方法[15]。

董西玲等[16]在口腔領域的研究發(fā)現(xiàn),該藥有良好的促進種植體—骨結合、牙周再生、骨缺損愈合及提高正畸穩(wěn)定性的效果。李春潔等[17]根據(jù)美國密歇根大學的Bashutski博士等在患有嚴重牙周病的患者中進行了隨機雙盲安慰劑對照試驗,得出特立帕肽可更好地治療牙周病的結論。鑒于特立帕肽對牙齒的影響,尚不能確定有口腔疾病的患者是否適合使用特立帕肽,及是否如使用雙磷酸鹽之前需檢查口腔健康的必要。

3.5 其他不良反應 本研究挖掘到了說明書中未提及的有強信號的不良反應如:聽力減退(ROR=2.492)417例、外生性骨疣(ROR=5.084)108例、黃斑變性(ROR=3.173)108例、阿爾茨海默型癡呆(ROR=2.458)75例、腦病及膽道疾病等。在意大利不良反應數(shù)據(jù)庫中特立帕肽因引起位置性眩暈而聞名,也與耳鳴和聽力損失有關[18]。印度有病例報道指出特立帕肽在高鈣血癥性腦病的發(fā)展中發(fā)揮了許可作用[19]。特立帕肽可能出現(xiàn)的皮膚不良事件包括蕁麻疹、注射部位疼痛、腫脹、瘀傷和瘙癢。然而,引起廣泛濕疹反應的報道較少。韓國1例47歲男性報告了特立帕肽引起的濕疹性過敏反應。雖然確切的機制尚不清楚,但這些反應被認為由藥物特異性CD4+和CD8+T細胞在組織相容性復合體(MHC)依賴的途徑產(chǎn)生[20]。

3.6 本研究的局限性 (1)FAERS是自愿填報系統(tǒng),可能存在諸多漏報的事件;(2)影響骨質(zhì)疏松的因素較多,合并藥物和其他協(xié)變量的數(shù)據(jù)有缺失的情況;(3)一些嚴重或罕見的不良反應需要更長久的時間來證實;(4)亞洲人群數(shù)據(jù)較少,需收集更多樣本量;(5)藥物使用時長對于該藥的不良反應較為重要,在往后的填報中應加以注意。

本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫,采用比例失衡法挖掘特立帕肽的不良反應,利用更多真實世界的數(shù)據(jù)為藥品說明書的相關不良反應提供新的補充,為我國骨質(zhì)疏松患者安全用藥安全提供參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。