劉洪宇，孫明霞，鈕正睿

（1.國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心，北京 100070；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

提取物是通過提取定向獲取并富集原料中某一種或多種有效組分，不改變成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)而得到的一類物質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于藥品、食品、保健食品、化妝品等領(lǐng)域[1-2]。近年，我國提取物原料出口快速增長。據(jù)中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會根據(jù)中國海關(guān)數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計，我國提取物出口額占到中藥大類的45%以上，出口額從2009年的6.5億美元增長至2021年的30.3億美元，年均增長達(dá)20 %以上，2022年上半年已達(dá)17.6億美元，增長勢頭明顯[3]。

同時，隨著我國食品藥品生產(chǎn)的規(guī)模化和集約化發(fā)展，自行提取或外購提取物在命名、制法、檢查等方面問題較突出，主管部門對于提取物的監(jiān)管不斷加強[4]。2015年5月，受原料藥生產(chǎn)企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝引發(fā)的“銀杏葉提取物事件”直接影響，針對提取物的監(jiān)管措施加快出臺[5-9]。在藥品領(lǐng)域，中藥提取物的監(jiān)管持續(xù)強化。2016年，實行多年的中藥提取物委托加工模式被明令禁止，同時外購提取物也受到嚴(yán)格限制，整體對中藥提取物實行生產(chǎn)和使用企業(yè)的“雙備案制度”，明確中成藥生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)備案的中藥提取物[10-11]。在保健食品領(lǐng)域，隨著2015年新版《食品安全法》的頒布實施，《保健食品注冊與備案管理辦法》及配套文件陸續(xù)發(fā)布，注冊法規(guī)文件單獨設(shè)立章節(jié)對提取物進(jìn)行重點審查，同時將包括提取物在內(nèi)的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和主要工藝納入注冊證書，與后續(xù)生產(chǎn)許可關(guān)聯(lián)監(jiān)管，并單獨對提取物實施生產(chǎn)許可管理[12-16]。自行提取或外購提取物原料的保健食品技術(shù)審評及其監(jiān)管問題，直接關(guān)系到保健食品的質(zhì)量安全。本文重點對以提取物為原料的保健食品的審評和生產(chǎn)許可要求、基本情況等進(jìn)行介紹，對審評常見問題進(jìn)行分析，以期為提取物類保健食品的研發(fā)提供參考。

1 審評現(xiàn)狀

我國于1995年發(fā)布實施《食品衛(wèi)生法》，對保健食品實行注冊審批制度。2015年，我國修訂《食品安全法》，明確保健食品的上市許可從“注冊審批制”向“注冊備案雙軌制”轉(zhuǎn)變，標(biāo)志著保健食品市場準(zhǔn)入制度改革進(jìn)入新的階段。隨著工作的不斷深入，我國逐步形成了安全性、保健功能、質(zhì)量可控性評價為核心的注冊制度體系，以及以原料目錄和功能目錄為基礎(chǔ)，以備案法規(guī)文件為準(zhǔn)則，以備案信息系統(tǒng)為平臺的備案制度體系[17-19]。1996年至今，我國累計注冊保健食品16 000余件；2015年新法實行注冊備案雙軌制以來，備案保健食品已達(dá)到11 000余件且不斷增長。與使用動植物原料自行提取相比，在保證終產(chǎn)品的穩(wěn)定性、質(zhì)量均一及生產(chǎn)便利、成本等方面，保健食品使用提取物作為原料呈現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，保健食品使用提取物作為原料情況越來越普遍，同時也給保健食品技術(shù)審評工作帶來了新的挑戰(zhàn)。我國保健食品管理主要法規(guī)見表1。

1.1 概念和批準(zhǔn)情況

提取物是傳播草藥在各國通用的共性表達(dá)方式，植物提取物及其制品（植物藥或食品補充劑）有著廣闊的市場前景。我國的植物提取物總體上屬于產(chǎn)品的中間體，用途廣泛，種類很多，目前進(jìn)入工業(yè)提取的植物品種在300種以上，主要用于食品、藥品、香料、化妝品、保健食品、煙草、動物飼料（藥、補充劑）等[1]。在食品領(lǐng)域，我國目前還沒有形成比較明確的提取物定義。一般認(rèn)為，提取物是以植物或動物為原料，經(jīng)過提取和（或）分離過程，定向獲取和濃集植物中的某一種或多種成分，不改變植物原有成分結(jié)構(gòu)特征的產(chǎn)品。在藥品領(lǐng)域，《中華人民共和國藥典》2020年版一部凡例項規(guī)定，植物油脂和提取物系指從植、動物中得到的揮發(fā)油、油脂、有效部位和有效成分[24]。

保健食品技術(shù)審評中，對于提取物的概念及其對應(yīng)的評價要求，還在一定程度上存在爭議。主流觀點認(rèn)為，對于水、稀乙醇等傳統(tǒng)工藝提取的提取物，其安全性可視為與提取用原植物（動物）大致等同，無需對此類提取物附加安全性評估要求；對于經(jīng)提取、精制、純化等工序得到的化學(xué)成分或有效部位類提取物，由于其化學(xué)組成與原植物（動物）差異很大，應(yīng)當(dāng)被視為新原料，參照《新食品原料安全性審查管理辦法》[25]加強安全性評價，這也是目前技術(shù)審評主要采納的觀點。也有觀點認(rèn)為，參考《中國藥典》對于提取物的定義，按終產(chǎn)品性狀不同，形成的植物油、浸膏、粉等，均為提取物；按提取成分不同，形成的苷、酸、多酚、多糖、萜類、黃酮、生物堿等較純化的化學(xué)成分或有效部位，也被認(rèn)為是提取物，這些提取物都應(yīng)當(dāng)被視為安全原料。

經(jīng)統(tǒng)計，自1996年以來，我國共批準(zhǔn)以提取物為原料的保健食品約2700件，約占批準(zhǔn)功能類產(chǎn)品的20 %（不包括營養(yǎng)素補充劑類產(chǎn)品），使用頻次前10的提取物類原料統(tǒng)計情況見表2。

表2 保健食品使用頻次前10的提取物類原料統(tǒng)計情況

1.2 提取物的生產(chǎn)工藝

保健食品提取工藝是利用適當(dāng)溶劑和方法，選擇最佳工藝條件，將物料有效成分提取出來的過程，是影響產(chǎn)品質(zhì)量安全的重要環(huán)節(jié)。從保健食品注冊申報情況看，使用提取物的產(chǎn)品主要分為兩大類：自行提取和外購提取物。從全流程監(jiān)管角度看，自行提取的，產(chǎn)品全部生產(chǎn)過程都被納入生產(chǎn)許可及后續(xù)監(jiān)管，溯源性比較好；外購提取物的，產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程被分為了提取物生產(chǎn)和產(chǎn)品成型工藝兩個主要部分，而由于跨地域和跨生產(chǎn)領(lǐng)域等諸多原因，提取物的生產(chǎn)過程溯源難度較大，提取物生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任較難落實到位。

盡管由于提取目的、提取設(shè)備和生產(chǎn)條件等差異，每種提取物或者不同生產(chǎn)廠家的提取物生產(chǎn)工藝有所不同，但總體而言，提取物的生產(chǎn)一般都經(jīng)過提取、分離、濃縮、干燥、滅菌等主要工藝過程（圖1）。

圖1 常見提取物主要工藝過程

1.3 提取物的質(zhì)量控制

對于提取物這類復(fù)雜物質(zhì)基礎(chǔ)的原料，建立以檢測指標(biāo)和檢測方法為主體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時對生產(chǎn)投入的物料和關(guān)鍵工藝過程進(jìn)行固化，即“關(guān)鍵工藝+質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”的工藝過程和檢驗檢測相結(jié)合的質(zhì)控模式，才能較全面地控制質(zhì)量[26]。

現(xiàn)行保健食品技術(shù)審評法規(guī)要求提取物的質(zhì)量要求至少包含以下內(nèi)容[15]：（1）提取物質(zhì)量要求應(yīng)選擇與產(chǎn)品申報功能相關(guān)的特征成分指標(biāo)作為標(biāo)志性成分指標(biāo)（難以定量的應(yīng)當(dāng)制定專屬性定性鑒別指標(biāo)）。（2）應(yīng)參照《中國藥典》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合原料提取物生產(chǎn)工藝等具體情況，制定能準(zhǔn)確定量、充分反映提取物質(zhì)量特征的指標(biāo)，并詳細(xì)說明指標(biāo)選擇及指標(biāo)值確定的依據(jù)。（3）參照《中國藥典》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，可制定多個特征成分指標(biāo)的，應(yīng)制訂多個特征成分指標(biāo)。（4）提取物質(zhì)量要求應(yīng)包括原料來源（對動植物品種有明確要求的，應(yīng)明確其具體品種，必要時寫明原植物拉丁學(xué)名）、制法（包括主要生產(chǎn)工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)等）、提取率（得率）、感官要求、一般質(zhì)量控制指標(biāo)（如水分、灰分、粒度等）、污染物指標(biāo)（鉛、總砷、總汞、提取溶劑殘留等）、農(nóng)藥殘留量、標(biāo)志性成分指標(biāo)（難以定量測定的應(yīng)當(dāng)制定專屬性定性鑒別指標(biāo)）、微生物指標(biāo)（包括菌落總數(shù)、大腸菌群、霉菌和酵母、金黃色葡萄球菌、沙門菌）等。內(nèi)容有缺項難以制定或無需制定的，原因應(yīng)合理。保健食品用提取物原料質(zhì)量要求示例見表3。

表3 保健食品用提取物原料質(zhì)量要求示例

1.4 提取物的生產(chǎn)許可

保健食品注冊申請批準(zhǔn)后，省級市場監(jiān)管部門按照《保健食品生產(chǎn)許可審查細(xì)則》的要求，依據(jù)保健食品注冊證書附件2《產(chǎn)品技術(shù)要求》規(guī)定的內(nèi)容，對提取物生產(chǎn)企業(yè)的書面材料進(jìn)行審核并符合要求后，組織對提取物生產(chǎn)企業(yè)的人員、設(shè)備、車間、流程、質(zhì)檢等生產(chǎn)現(xiàn)場開展核查。符合要求的，發(fā)放生產(chǎn)許可證（標(biāo)明使用提取物的保健食品名稱和注冊號）。提取物生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查主要內(nèi)容見表4。

表4 提取物生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查主要內(nèi)容[27]

2 技術(shù)審評常見問題案例分析

自1996年至今，主管部門陸續(xù)發(fā)布了一系列文件，明確了保健食品原料的使用范圍和使用依據(jù)，主要包括普通食品（包括作為普通食品管理的物品和食品添加劑等）、新食品原料、“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)”、“可用于保健食品的物品”等類別[28-29]。其中，“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)”和“可用于保健食品的物品”是生產(chǎn)保健食品用提取物的主要原料。同時，《保健食品注冊審評審批工作細(xì)則（2016年版）》《保健食品注冊申請服務(wù)指南（2016年版）》等文件對保健食品工藝研究資料提出了明確要求，包括劑型選擇和規(guī)格確定、輔料及用量選擇、主要工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究、中試工藝驗證和樣品自檢、無適用標(biāo)準(zhǔn)原料的制備工藝及工藝合理性、全部加工助劑、綜述等，同時單設(shè)章節(jié)進(jìn)一步明確了提取物類原料的申報資料規(guī)定。但是，在審評工作中，科學(xué)合理性、完整性、可行性甚至真實性等注冊申報資料的問題不斷出現(xiàn)，主要包括以下幾方面。

2.1 申報資料前后矛盾、不符，真實性存疑

保健食品注冊申報資料是一個整體，資料的前后一致性和相符性是注冊申請和技術(shù)審評的基礎(chǔ)。審評中發(fā)現(xiàn)，提取物的生產(chǎn)工藝與質(zhì)控指標(biāo)不匹配，申報資料前后矛盾、不符的問題，成為了許多注冊申請不予注冊的直接原因。例如：人參提取物生產(chǎn)工藝為75 %乙醇回流提取、減壓濃縮、噴霧干燥制成，但原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測報告顯示其人參皂苷含量高達(dá)40 %，兩者不相符，申報資料不真實。出現(xiàn)這一問題的主要原因是，使用外購提取物的申請人，沒有從原料生產(chǎn)商處獲取真實的工藝和檢測資料，而申請人也沒有對原料資料進(jìn)行技術(shù)審核。

2.2 生產(chǎn)提取物所用原料不符合要求

審評中發(fā)現(xiàn)，部分申請人使用不符合要求的原料甚至藥渣來生產(chǎn)提取物，給產(chǎn)品質(zhì)量安全帶來隱患。例如：某產(chǎn)品使用的人參水提物初始原料為人參經(jīng)醇提后的藥渣，原料不符合要求，此類產(chǎn)品理應(yīng)不能批準(zhǔn)。分析此類問題的深層次原因是，“檢驗合格即為質(zhì)控合格”的片面質(zhì)控思維主導(dǎo)著質(zhì)量控制研發(fā)行為，而以往的案例和教訓(xùn)提示了工藝過程的重要性，例如“銀杏葉提取物事件”，即：檢驗檢測常常滯后于違規(guī)生產(chǎn)行為，工藝過程也必須合格。

2.3 申報資料不完整，不能提供關(guān)鍵工藝參數(shù)

保健食品注冊管理法規(guī)提出了以主要工序和關(guān)鍵工藝參數(shù)為核心的工藝固化要求，以及以原料來源和質(zhì)控指標(biāo)及其檢測方法為主要內(nèi)容的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。但在實際審評工作中，申請人不能提供完整資料的情況十分常見，這也是造成許多注冊申請不予批準(zhǔn)的主要原因之一。例如：某申請人自行提取、灌裝的口服液產(chǎn)品，不能提供提取物制法中關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)（溶劑倍數(shù)、提取時間、提取次數(shù)）等。分析問題出現(xiàn)的原因，與2.1的情況類似，使用外購提取物的申請人，無法從原料生產(chǎn)商處獲取真實的工藝和檢測資料。

2.4 研發(fā)資料不能對產(chǎn)品工藝形成有效支撐

審評中發(fā)現(xiàn)，部分申請人開展的工藝研究與最終確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)不一致，也未對此問題作出合理解釋，研發(fā)資料不能對產(chǎn)品工藝形成有效支撐。例如：某產(chǎn)品提取工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)選擇采用正交試驗考察，方差分析結(jié)果表明提取次數(shù)影響極顯著（P＜0.01），但申請人脫離工藝篩選結(jié)果，隨意對提取次數(shù)進(jìn)行調(diào)整，也未提出合理的解釋；某產(chǎn)品功能論證報告表明人參多糖為功能相關(guān)主要成分并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定了含量下限指標(biāo)，而提交的生產(chǎn)工藝為人參85 %乙醇提取、濃縮、干燥，工藝設(shè)計與功能依據(jù)矛盾。主要原因是，新法規(guī)對研發(fā)科學(xué)合理性和溯源性提出了新的要求，而部分申請人“湊資料申報”的思維仍占據(jù)主導(dǎo)。

2.5 工藝不合理或工藝過程存在明顯的質(zhì)量安全風(fēng)險

工藝研發(fā)階段確定的工藝流程，會對將來產(chǎn)品商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)生直接的影響。審評中發(fā)現(xiàn)，部分產(chǎn)品的工藝設(shè)計不合理或工藝過程存在質(zhì)量安全風(fēng)險。例如：某產(chǎn)品提取后采用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)減壓濃縮后直接噴霧干燥，工藝不合理；某產(chǎn)品以原植物粉末制劑，未進(jìn)行滅菌而直接成型，工藝過程存在質(zhì)量安全風(fēng)險。產(chǎn)生問題的主要原因是，部分產(chǎn)品的工藝過程設(shè)計與實際生產(chǎn)的銜接存在嚴(yán)重脫節(jié)，申請人對產(chǎn)品工藝設(shè)計的整體把握程度嚴(yán)重不足。

3 總結(jié)與展望

與藥品相比，保健食品生產(chǎn)工藝相對簡單，主要是提取、滅菌、成型等工藝，一般不涉及高度純化、結(jié)構(gòu)改造、合成或半合成等導(dǎo)致原料化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成發(fā)生重大變化的工序。保健食品用提取物原料的工藝、標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量控制內(nèi)容也相對簡單，技術(shù)審評主要聚焦于科學(xué)合理性、完整性、可行性、真實性等問題，提示使用提取物的保健食品研發(fā)工作對這些問題重點關(guān)注。

3.1 謹(jǐn)慎使用外購提取物申報保健食品

保健食品注冊申請人承擔(dān)研發(fā)和注冊申報的主體責(zé)任。從以往產(chǎn)品審評、申訴復(fù)審甚至行政復(fù)議案件處理情況看，申請人沒有從原料生產(chǎn)商處獲取真實的工藝和檢測資料，而申請人也沒有對原料資料進(jìn)行技術(shù)審核，導(dǎo)致產(chǎn)品最終不予批準(zhǔn)的情況較多，而申請人以原料供貨商問題為由進(jìn)行申訴，無法被采納。從全流程管理看，對原料無法質(zhì)控的產(chǎn)品，其較高的質(zhì)量安全風(fēng)險是難以避免的。這也提示保健食品研發(fā)企業(yè)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選用外購提取物申報保健食品，尤其是無法確保資料真實性的原料。

3.2 申請人應(yīng)當(dāng)加強對提取物資料的技術(shù)審查

申報資料前后不一致，不能相互佐證，產(chǎn)生無法解釋的相互矛盾問題，也是常見的不予注冊情形。工藝與原料檢驗相互矛盾、功能論證報告與原料工藝不符等問題，反映出部分申請人對于注冊申報資料的技術(shù)審查不夠，對申報資料的整體把控不足，提示申請人應(yīng)當(dāng)加強對提取物原料的工藝、檢驗報告、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及與產(chǎn)品申報資料相符性的技術(shù)審查。

3.3 保健食品研發(fā)應(yīng)當(dāng)提前謀劃將來產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)

按現(xiàn)行保健食品注冊管理規(guī)定，保健食品注冊申報資料是基于中試或以上規(guī)模試制樣品的研發(fā)結(jié)果。如果在注冊申報階段不做提前謀劃，注冊申報的中試工藝與將來商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝難以銜接，必然成為阻礙注冊申請轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品的重要問題。但審評和調(diào)研工作中發(fā)現(xiàn)，保健食品研發(fā)與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)脫節(jié)的情況比較普遍，因而出現(xiàn)了將提取物的得率設(shè)定為固定值、將固體制劑的填充劑或液體制劑的稀釋劑設(shè)為固定量（存在提取工藝）、可設(shè)定工藝參數(shù)合理范圍的卻設(shè)定了固定值等問題，提示保健食品研發(fā)應(yīng)當(dāng)與后續(xù)規(guī)?；a(chǎn)緊密銜接，做好必要的謀劃。

保健食品的基本屬性是食品，嚴(yán)守產(chǎn)品質(zhì)量安全是審評工作的底線。2016年，《保健食品注冊與備案管理辦法》及配套文件發(fā)布后，對研發(fā)資料的科學(xué)合理性和溯源性提出了更加明確的要求。提取物在確保產(chǎn)品質(zhì)量均一及標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等方面的明顯優(yōu)勢，給保健食品產(chǎn)業(yè)的集約化發(fā)展提供了便利，也給進(jìn)一步推動擴大植物類原料的備案范圍創(chuàng)造了條件。在解決好以往發(fā)現(xiàn)問題的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步落實申請人研發(fā)主體責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全和具有保健功能，進(jìn)一步減少審評審批，擴大備案范圍，同時鼓勵新功能、新原料、新工藝、新劑型等創(chuàng)新研發(fā)，強化和完善注冊申報轉(zhuǎn)化實際生產(chǎn)的制度保障，不斷推動保健食品市場準(zhǔn)入制度改革向縱深推進(jìn)，必將成為未來的保健食品監(jiān)管政策趨勢。