張海桃，胡 昊，王月月，段欣潔，陳 露，張為中，許曉泉，陳歡歡*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，2放射科，江蘇 南京 210029；3伊犁哈薩克自治州友誼醫(yī)院眼科，伊犁州臨床醫(yī)學(xué)研究院，新疆 伊犁 835099；4南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江蘇 南京 210029

甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO）又稱格雷夫斯眼?。℅raves’ophthalmopathy，GO），是一種與甲狀腺、眼眶和眶周組織炎癥相關(guān)的特異性自身免疫性疾病［1-2］，發(fā)生于20%～50%的格雷夫斯?。℅raves disease，GD）患者［3］。它是一種相對罕見的可危及視力和損毀外貌的疾病，常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。TAO通常經(jīng)歷炎癥持續(xù)激活的初始活躍期和炎癥消退的穩(wěn)定期，病程一般持續(xù)18～24 個月［2-4］。大劑量全身性糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）具有有效的抗炎和免疫抑制作用，靜脈注射GC可以快速控制炎癥，改善急性期癥狀，目前靜脈注射大劑量GC 是中重度活動期TAO的一線治療方案［1］。但大劑量激素會帶來高血糖、骨質(zhì)疏松、肝毒性、感染等不良反應(yīng)，并且由于個體差異，約20%的患者對GC 治療不敏感［1，5］。因此，尋找一種簡單、準(zhǔn)確的方法來預(yù)測TAO患者GC治療敏感性具有較高的臨床意義。

血脂代謝在維持機體正常生命活動中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。臨床上血脂代謝指標(biāo)簡單易得。高膽固醇水平可能是TAO 發(fā)病的一個新的危險因素［1，6］。且有研究發(fā)現(xiàn)高基線血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平可能會影響中重度活動期TAO 患者的激素療效［7］，但僅靠血清生化指標(biāo)來評估不夠客觀穩(wěn)定，易受到代謝、環(huán)境等方面的影響。隨著眼眶磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在TAO 臨床診斷和評估的應(yīng)用越來越廣泛［8］，有研究發(fā)現(xiàn)淚腺評估在TAO 的診斷和分期中具有一定價值［9］。也有研究報道眶內(nèi)脂肪結(jié)構(gòu)定量參數(shù)可能與GC療效有關(guān)［10］。進(jìn)一步研究表明，聯(lián)合淚腺和眶內(nèi)脂肪結(jié)構(gòu)的定量測量可幫助預(yù)測TAO激素治療的敏感性［11］。然而，既往這些研究主要集中于眼眶MRI的成像參數(shù)，很少有研究聯(lián)合血清學(xué)和影像學(xué)參數(shù)來進(jìn)行分析。

因此，本研究旨在評估血清脂質(zhì)代謝和眼眶MRI 參數(shù)是否有助于預(yù)測中重度活動期TAO 患者的GC 療效，并進(jìn)一步探討聯(lián)合血清學(xué)和影像學(xué)參數(shù)在TAO激素療效評估的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性納入44 例2019 年6 月—2022 年6 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床診斷為中重度活動期TAO 的患者，年齡（48.7±9.5）歲；男21 例，女23 例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①治療前進(jìn)行眼眶MRI掃描且圖像質(zhì)量足以進(jìn)行后續(xù)分析；②病程短于24 個月；③甲狀腺功能控制在正?；蚪咏Ｋ剑壅⒖挤秶貉逵坞x三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）3.10～6.80 pmol/L，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）12.00～22.00 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）0.27～4.20 mU/L］；④既往無明確脂代謝異?；?qū)е轮x異常疾病史，且GC 治療前后未進(jìn)行調(diào)脂治療；⑤無免疫抑制治療、放射治療和手術(shù)減壓治療史；⑥沒有威脅視力的TAO或其他眼眶疾病。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2019-SR-416），所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 患者處理

收集敏感組和抵抗組患者的血脂參數(shù)和基于眼眶MRI 的淚腺突出度/眶脂肪厚度（lacrimal gland herniation/orbital fat thickness，LGH/OFT），以及其他臨床變量如年齡、性別、病程、吸煙史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、FT3、FT4、TSH、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid-stimulating hormone receptor antibody，TRAb）、臨床活動性評分（clinical activity score，CAS）和NOSPECS 評分。根據(jù)歐洲Graves 眼眶病專家組（European Group on Graves’orbitopathy，EUGOGO）共識，所有患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)GC 治療，累計使用4.5 g甲基強的松龍，持續(xù)12 周（前6 周每周1次0.5 g，后6周每周1次0.25 g）［1］。

1.2.2 臨床評估

疾病持續(xù)時間由TAO 相關(guān)眼科癥狀出現(xiàn)與治療前最后一次眼眶MRI 檢查日期之間的間隔確定。根據(jù)改良的7 點CAS 總和來評估疾病的臨床活動性，CAS≥3 分為活動性，CAS <3 分為非活動性［12］。使用改良的17點NOSPECS分類評估疾病的嚴(yán)重程度，并分為3 個等級：輕度（0～3）、中度（4～7）和重度（8～17）［12］。

所有TAO患者在激素治療前和治療結(jié)束6個月均由同一位內(nèi)分泌科醫(yī)生和眼科醫(yī)生評估疾病活動性和嚴(yán)重程度。根據(jù)GC療效將患者分為敏感組和抵抗組。敏感組定義為：①CAS 下降≥2 分且CAS<3 分；②伴有至少下列1 項癥狀改善，而沒有任何其他癥狀惡化：眼球突出度減少≥2 mm；眼瞼寬度減少≥2 mm；Gorman評分下降；視力提高≥1 Snellen線。抵抗組定義為GC 治療后CAS 下降<2 分或仍處于活動期（CAS≥3分）［5，10］。

1.2.3 血清脂代謝參數(shù)采集

收集所有患者GC治療前1周的空腹血清脂代謝參數(shù)，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和LDL-C，采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定（正常參考范圍：TC 3.00～5.70 mmol/L；TG 0.00～2.25 mmol/L；HDL-C 1.03～1.55 mmol/L；LDL-C 2.60～4.10 mmol/L）。

1.2.4 磁共振檢查

采用3.0T MR 掃描儀（Magnetom Skyra，西門子公司，德國）和20 通道頭頸聯(lián)合線圈進(jìn)行檢查。掃描序列包括軸位T1WI（重復(fù)時間/回波時間，635/6.7 ms），以及具有脂肪抑制（fat suppression，F(xiàn)S）的軸位、冠狀位和矢狀位T2WI（重復(fù)時間/回波時間，4 000/75 ms）。①軸位T1WI和T2WI-FS：采集矩陣320×320，視野20 cm，層數(shù)20，層厚3.0 mm；②冠狀位T2WI-FS：采集矩陣224×320，視野18 cm，層數(shù)18，層厚3.5 mm；③矢狀位T2WI-FS：采集矩陣346×384，視野18 cm，層數(shù)17，層厚3.5 mm。

1.2.5 圖像處理與分析

具體參數(shù)及測量方法如下：①淚腺突出度（lacrimal gland herniation，LGH）（圖1A）：基于軸位T2WI-FS圖像，選擇兩側(cè)眼球及視神經(jīng)顯示最清晰的層面，測量兩側(cè)淚腺最前端至兩側(cè)顴弓最前端連線的垂直距離［9］；②眶脂肪厚度（orbital fat thickness，OFT）（圖1B）：基于軸位T1WI圖像，選擇兩側(cè)眼球及視神經(jīng)顯示最清晰的層面，測量眼球內(nèi)側(cè)壁至眼眶內(nèi)側(cè)壁的最大距離［11］。

圖1 淚腺突出度和眶脂肪厚度的測量Figure 1 Measurement of lacrimal gland herniation and orbital fat thickness

上述影像學(xué)參數(shù)由2 位從事頭頸部影像科醫(yī)師獨立測量（分別具有8年和12年頭頸部影像診斷的經(jīng)驗）。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（interclass correlation coefficient，ICC）評價觀察者間的一致性，ICC判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：<0.40 表示一致性較差，0.40～0.60 表示中等，0.61～0.80表示良好，≥0.81表示優(yōu)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行。采用Kolmogorv-Sminrov 法進(jìn)行定量資料的正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，使用獨立樣本t檢驗比較兩組間各參數(shù)差異。不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗比較差異。使用卡方檢驗分析分類資料。將單變量分析中P<0.10的所有變量納入多因素Logistic 回歸模型，以確定GC 療效的獨立預(yù)測因子，并進(jìn)行協(xié)變量之間的校正。以方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）>10 評定變量之間存在多重共線性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估獨立預(yù)測因子及其聯(lián)合預(yù)測效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 敏感組和抵抗組之間的臨床變量比較

44 例接受GC 治療的中重度活動期TAO 患者，敏感組患者的病程均顯著低于抵抗組。而兩組間血清TG、HDL-C、年齡、性別、吸煙史、治療前BMI、甲狀腺功能、TRAb 和CAS 評分等變量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05，表1）。

表1 TAO激素治療敏感組與抵抗組臨床參數(shù)比較Table 1 Comparison of clinical parameters between the sensitive and insensitive groups of GC therapy in TAO patients

2.2 敏感組和抵抗組之間LGH/OFT比較

2位影像科醫(yī)師測量淚腺和眶內(nèi)脂肪結(jié)構(gòu)定量參數(shù)（LGH/OFT）的一致性良好（ICC 為0.704～0.813）。敏感組患者的LGH/OFT顯著高于抵抗組（1.61±0.31vs.1.38±0.23，P<0.001）。

2.3 激素敏感性TAO的獨立預(yù)測因子

多因素Logistic 回歸分析顯示，治療前TAO 患者的血清總膽固醇水平［比值比（odds ratio，OR）=0.230，P<0.001］和LGH/OFT值是GC療效的獨立預(yù)測因子（OR=1.395每0.1單位，P=0.002）。治療前更低的血清TC、更高的LGH/OFT與GC治療敏感相關(guān)（β系數(shù)為-1.469和0.333，標(biāo)準(zhǔn)差為0.413和0.107）。

2.4 ROC曲線分析

ROC 曲線分析顯示，以TC≤4.8 mmol/L 判斷GC治療敏感，其效能最優(yōu)（曲線下面積為0.756，靈敏度82.1%，特異度62.5%）。以LGH/OFT≥1.51 判斷GC治療敏感，其效能最優(yōu)（曲線下面積為0.712，靈敏度64.3%，特異度78.1%）。聯(lián)合TC 和LGH/OFT 可進(jìn)一步提高對GC 敏感性的預(yù)測效能（曲線下面積為0.838，靈敏度為87.5%，特異度為65.6%，表2）。與單獨應(yīng)用LGH/OFT相比，曲線下面積的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（0.838vs.0.712，P<0.001，圖2）。

表2 已識別變量及其組合對TAO激素治療敏感的預(yù)測效能Table 2 Predictive efficacy of identified variables and their combinations for GC-sensitive TAO

圖2 已識別變量及其組合預(yù)測TAO激素治療療效的ROC曲線Figure 2 Receiver operating characteristic curves of identified variables and their combinations for predicting GC-sensitive TAO

3 討論

目前靜脈注射大劑量GC 仍是指南推薦的中重度活動期TAO的一線治療方案［1］，但在臨床實踐中，部分對激素治療不敏感的患者，除了出現(xiàn)大劑量激素帶來的一系列不良反應(yīng)外，還可能因延誤病情而錯失最佳治療方案。因此，在治療之前進(jìn)行激素療效的預(yù)測具有重要臨床意義，這也是目前臨床診治TAO的重難點之一。近年來，越來越多的學(xué)者關(guān)注到眼眶MRI在預(yù)測激素療效中的作用［10-11，13-14］，但目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的有效預(yù)測激素療效的方法。本研究筆者創(chuàng)新性地聯(lián)合血清學(xué)和影像學(xué)參數(shù)用于激素的療效預(yù)測，旨在尋找可輔助預(yù)測中重度活動期TAO患者激素療效的簡單準(zhǔn)確的方法。

既往，陳露等［13］研究發(fā)現(xiàn)LGH可作為輔助活動期TAO 激素療效預(yù)測的有效影像學(xué)指標(biāo)。Hu等［11］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合淚腺和眼眶脂肪結(jié)構(gòu)定量測量的LGH/OFT 可作為激素敏感性TAO 的預(yù)測因子［11］。雖然有學(xué)者嘗試一些更先進(jìn)的基于MRI 信號強度值的影像參數(shù)來預(yù)測TAO激素治療療效［8，15］，但這些參數(shù)臨床應(yīng)用及推廣時的可重復(fù)性存在潛在挑戰(zhàn)。相較之下，本研究基于眼眶結(jié)構(gòu)徑線的測量參數(shù)LGH/OFT，在實際應(yīng)用中更加簡便、可重復(fù)性高，臨床可行性更強。本研究發(fā)現(xiàn)激素敏感組患者的LGH/OFT 值顯著高于抵抗組。既往研究表明LGH與TAO的疾病活動性有關(guān)，活動期患者LGH值通常比非活動期患者更高［9］。早期急性活動期淚腺組織炎性細(xì)胞浸潤、組織水腫明顯；隨病程遷延至非活動期，淚腺組織發(fā)生纖維化，脂肪細(xì)胞增生浸潤，激素療效不佳［3-4］。OFT通常反映眼眶脂肪體積變化［10］，且眼眶脂肪體積的增加與TAO疾病持續(xù)時間延長有關(guān)［16］。結(jié)合本研究敏感組TAO 疾病病程更短，因此敏感組OFT值更低也是合理的。與之前研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)敏感組LGH/OFT顯著高于抵抗組，LGH/OFT可作為中重度活動期TAO患者激素療效的影像學(xué)預(yù)測因子［11］。

近年來學(xué)者們關(guān)注到血脂在TAO中的作用，高膽固醇血癥可能是新的TAO危險因素［1］。脂質(zhì)代謝紊亂會導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，引起局部或全身慢性炎癥，增加如脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)生風(fēng)險［17］。既往研究表明，TAO發(fā)病可能與高膽固醇血癥有關(guān)［18-19］。高膽固醇血癥可能通過誘導(dǎo)機體的慢性炎癥狀態(tài)，增加TAO的免疫過程并促進(jìn)眼眶組織的重塑和纖維化［7］。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可將GD患者發(fā)生TAO的風(fēng)險降低約40%，提示降低血清膽固醇水平的他汀類藥物對TAO具有一定保護(hù)作用［20］。在TAO的發(fā)病過程中，眼眶成纖維細(xì)胞是TAO自身免疫攻擊的靶點［21］，他汀類藥物可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)眼眶成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞這一過程，發(fā)揮抑制眼眶組織纖維化的作用［22］。此外，他汀類藥物還可通過下調(diào)脂肪生成基因的表達(dá)，抑制前脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的脂肪生成而影響眼眶組織重塑［23-25］。本研究發(fā)現(xiàn)在中重度活動期TAO患者中，激素敏感組患者治療前血清TC和LDL-C水平顯著低于抵抗組。因此，結(jié)合LGH/OFT的分析，本研究發(fā)現(xiàn)激素療效不佳的患者治療前血清TC水平更高也是合理的結(jié)果，可能與此類患者眼眶組織的纖維化和重塑進(jìn)展有關(guān)，提示高膽固醇血癥和TAO 激素治療不敏感的潛在相關(guān)性。此外，相比影像指標(biāo)，血脂具有可干預(yù)性，通過加強血脂管理，為提高TAO患者激素療效提供可能性。并且根據(jù)研究結(jié)果，血清TC超過4.8 mmol/L可能提示TAO患者GC治療療效不佳。這提示相對較高的血脂即使在正常范圍也可能影響TAO 的預(yù)后。因此，積極控制TAO 的危險因素，加強患者的血脂管理，可能更有助于改善疾病預(yù)后。

對激素敏感的患者可以進(jìn)行靜脈注射GC 治療，而不敏感的患者可考慮其他免疫抑制療法或眼科手術(shù)等治療方案。本研究中，血清TC 和LGH/OFT被確定為TAO患者GC治療是否敏感的獨立預(yù)測因子。并且通過聯(lián)合血清學(xué)和影像學(xué)參數(shù)，特異性整合TC≤4.8 mmol/L 和LGH/OFT≥1.51，有助于鑒別激素敏感和不敏感的TAO，同時獲得較高的靈敏度（87.5%）和特異度（65.6%），為早期預(yù)測中重度活動期TAO 患者的激素療效提供一種簡單有效的客觀方法，幫助患者制定個體化的治療方案，改善患者的生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。

本研究存在一些不足。第一，這是一項單中心回顧性研究，入組患者僅為特定時間內(nèi)在醫(yī)院就診的中重度活動期TAO 患者，樣本量較小，仍需要更大樣本量的多中心的前瞻性研究來驗證；第二，由于回顧性的特點，本研究缺少眼眶組織的病理學(xué)評估，未能精準(zhǔn)驗證血清學(xué)參數(shù)、影像學(xué)參數(shù)與患者眼眶病理學(xué)變化之間的對應(yīng)關(guān)系；第三，本研究僅基于眼眶MRI的徑線測量，結(jié)合功能磁共振成像可能進(jìn)一步提高預(yù)測效能。

綜上所述，基于血清TC 聯(lián)合眼眶MRI 參數(shù)LGH/OFT，有助于在治療前預(yù)測中重度活動期甲狀腺相關(guān)性眼病患者對GC 的治療反應(yīng)，提高臨床診治的可預(yù)期性，有助于臨床醫(yī)生制定個體化的診療計劃，改善患者預(yù)后。