趙淑寧，劉向玲，蘇紹波，吳小清

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院眼科,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是由于血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙,造成血管內(nèi)成分滲漏,最終導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下液體的積聚、視網(wǎng)膜增厚[1]。DME可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)的各個階段,是糖尿病患者視力損害的主要原因[2]。DME發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚未完全闡明。近年來有研究表明,炎癥反應(yīng)在DME的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]。DME發(fā)生時患者的視力大多已經(jīng)受到嚴(yán)重損害,早期識別DME高?；颊哂兄诟纳破渑R床治療管理和預(yù)后,因此,迫切需要尋找一種能夠簡單方便預(yù)測DME發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志物。單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte to lymphocyte ratio,MLR)、中性粒細胞百分比/白蛋白比值(neutrophil percentage to albumin ratio,NPAR)為新型炎癥標(biāo)志物;既往研究表明,其在腫瘤、心血管疾病及糖尿病的預(yù)測和預(yù)后中起重要作用[4-7]。近年有研究發(fā)現(xiàn),MLR、NPAR升高與DR的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)[8-9],然而關(guān)于MLR、NPAR對DME的預(yù)測研究報道較少?；诖?本研究探討了 MLR、NPAR對DME的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2018 年1月至 2023年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的101例DR患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];(2)符合《糖尿病相關(guān)眼病防治多學(xué)科中國專家共識》(2021年版)中DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(3)符合DME診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)角膜、晶狀體、玻璃體等屈光間質(zhì)混濁影響視網(wǎng)膜觀察;(2)各種病理原因引起的高眼壓癥者;(3)伴有息肉樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽拉綜合征等黃斑疾病者;(4)伴有視網(wǎng)膜中央或分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫及玻璃體積血、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、高血壓性視網(wǎng)膜病、急性視網(wǎng)膜壞死、濕性老年性黃斑變性、高度近視黃斑變性、后葡萄膜炎、小柳原田綜合征等可能引起黃斑水腫的眼部疾病者;(5)既往已行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)注藥術(shù)、眼球周或眼內(nèi)注藥術(shù)等治療者;(6)既往行玻璃體切割術(shù)、白內(nèi)障超聲乳化抽吸術(shù)、抗青光眼手術(shù)等眼內(nèi)手術(shù)者;(7)伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全,自身免疫性疾病、局部及全身感染性疾病、惡性腫瘤等全身情況異常者;(8)長期行血液透析,長期服用糖皮質(zhì)激素等藥物者。所有患者行裂隙燈顯微鏡檢查,測量非接觸眼壓,散瞳后行眼底照相、熒光素眼底血管造影、光學(xué)相干斷層掃描等確診為DR或DME,由同一名經(jīng)驗豐富的眼底病醫(yī)師完成操作;當(dāng)患者雙眼病變程度不同時,將病情較重患眼納入該研究,按照是否合并黃斑水腫分為DME組(n=56)和非DME組(n=45例)。DME組:男31例,女25例;年齡33～89(58.13±11.60)歲。非DME組:男28例,女17例;年齡28～80(54.96±11.39)歲。2組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料

查閱患者既往病歷,收集患者性別、年齡、糖尿病病程等一般資料。

1.2.2 實驗室指標(biāo)

2組患者均于確診后次日清晨空腹(禁食、水>12 h)狀態(tài)下采集肘靜脈血6 mL,分為3份,每份2 mL,置于抗凝管中,分別用于檢測血常規(guī)、肝功能和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平。血常規(guī)檢測:取靜脈血2 mL,使用Sysmex XS-500i全自動血常規(guī)分析儀(日本希森美康公司)進行全血檢測,記錄單核細胞(monocytes,MONO)計數(shù)、淋巴細胞(lymphocytes,LYM)計數(shù)、白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)、中性粒細胞百分比(percentage of neutrophils,NEUT)。肝功能檢測:取靜脈血2 mL,4 ℃ 1 200×g離心15 min,取血漿,應(yīng)用日立7600生物化學(xué)儀(日本日立公司)檢測白蛋白(albumin,ALB)水平。HbA1c檢測:取靜脈血2 mL,混勻后放入HA8180型糖化血紅蛋白分析儀(安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司),采用層析法檢測HbA1c。根據(jù)以上指標(biāo)檢測結(jié)果計算MLR和NPAR:MLR=MONO/LYM,NPAR=NEUT/ALB。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料及實驗室檢測指標(biāo)比較

DME組患者的糖尿病病程、MONO計數(shù)、NEUT、MLR、NPAR、WBC、HbA1c高于非DME組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組患者的性別、年齡、LYM計數(shù)及ALB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者一般資料和實驗室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of general information and laboratory indicators of patients between the two groups

2.2 DME發(fā)生的危險因素多因素 logistic 回歸分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,將是否發(fā)生DME作為因變量,進行多因素 logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,WBC、MLR、NPAR水平增高是DME發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 DME發(fā)生的危險因素多因素 logistic 回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for DME

2.3 MLR、NPAR預(yù)測DME發(fā)生的價值

ROC曲線顯示,MLR的最佳截斷值為0.192時,預(yù)測DME發(fā)生的曲線下面積(area under curve,AUC)為 0.729(95%置信區(qū)間:0.631～0.826),靈敏度為 58.9%,特異度為 82.2%;NPAR的最佳截斷值為14.040時,預(yù)測DME發(fā)生的AUC為 0.884(95%置信區(qū)間:0.820～0.949),靈敏度為75.0%,特異度為91.1%。MLR、NPAR聯(lián)合預(yù)測DME發(fā)生的AUC為 0.906(95%置信區(qū)間:0.851～0.906),靈敏度為69.6%,特異度為93.3%。結(jié)果見圖1和表3。

圖1 MLR、NPAR、MLR聯(lián)合NPAR預(yù)測DME的ROC曲線Fig.1 ROC curve of MLR,NPAR,and MLR combined with NPAR for predicting DME

表3 外周血 MLR、NPAR、MLR聯(lián)合NPAR對DME的預(yù)測價值Tab.3 Predictive value of MLR,NPAR,and MLR combined with NPAR for DME

2.4 外周血MLR、NPAR并聯(lián)及串聯(lián)試驗預(yù)測DME發(fā)生的價值

根據(jù)表3結(jié)果,以MLR>0.192為陽性,NPAR>14.040為陽性。MLR、NPAR并聯(lián)試驗預(yù)測DME發(fā)生的靈敏度為87.5%,特異度為71.1%,準(zhǔn)確度為80.2%;MLR、NPAR串聯(lián)試驗預(yù)測DME發(fā)生的敏感度為46.4%,特異度為97.8%,準(zhǔn)確度為 69.3%。 結(jié)果見表4。

表4 外周血MLR、NPAR對DME的預(yù)測效能Tab.4 Predictive efficacy of peripheral blood MLR,NPAR for DME

3 討論

DR是眼底微血管病變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜功能障礙,是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一[13-14],DME可發(fā)生于DR的任何階段,是DR患者視力下降甚至致盲的一個重要原因。DME發(fā)病機制復(fù)雜,主要是由于慢性高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺血缺氧,大量活性氧化物促使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及炎癥因子表達增多,小膠質(zhì)細胞、繆勒細胞激活,內(nèi)皮細胞、周細胞等加速凋亡,血-視網(wǎng)膜屏障功能受損,血管通透性發(fā)生改變,從而導(dǎo)致黃斑水腫[15]。當(dāng)DR患者發(fā)生DME時,其視力已經(jīng)受到了嚴(yán)重損害,不僅給臨床治療帶來困難,還增加了患者的心理壓力和經(jīng)濟負擔(dān)。早期預(yù)測DME,采取及時有效的治療措施,對改善DME患者預(yù)后、降低致盲率非常重要。通過測定眼內(nèi)液的炎癥指標(biāo)可以早期預(yù)測識別DME,但眼內(nèi)液的獲取復(fù)雜、檢測費用昂貴,同時眼內(nèi)感染風(fēng)險較高,患者接受度較低。因此,尋找一種更為簡單、經(jīng)濟、患者可接受的預(yù)測DME的指標(biāo)很有必要。

MLR、NPAR作為新型炎癥指標(biāo),不僅經(jīng)濟易獲取,而且較其他獨立的白細胞亞型能更好地反映炎癥狀態(tài)。炎癥反應(yīng)持續(xù)存在于DME的發(fā)生、發(fā)展過程中,單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、白細胞介素- 6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等在糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[16-17]。FUNATSU等[18]研究發(fā)現(xiàn),DME患者玻璃體中VEGF、IL-6、MCP-1水平與視網(wǎng)膜血管通透性和DME嚴(yán)重程度相關(guān)。MCP-1刺激單核細胞和巨噬細胞的募集和激活,IL-6、TNF-α作為白細胞介素家族中的促炎細胞因子,主要由單核細胞、巨噬細胞分泌。慢性炎癥對視網(wǎng)膜的長期刺激可導(dǎo)致單核細胞、中性粒細胞等循環(huán)免疫細胞浸潤視網(wǎng)膜,淋巴細胞則被證實在2型糖尿病微血管病變中起保護作用[5]。既往有研究證明,中性粒細胞與DME發(fā)生呈正相關(guān),淋巴細胞與DME發(fā)生呈負相關(guān)[19]。MLR已被證實是包括心腦血管疾病、腎臟疾病、腫瘤、糖尿病微血管病變等在內(nèi)的多種疾病潛在的炎癥標(biāo)志物[6,20-22]。NPAR作為近年來新提出的生物標(biāo)志物,與機體感染和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[23-24]。

本研究發(fā)現(xiàn),DME組患者MLR、NPAR顯著高于非DME組,多因素 logistic 回歸分析顯示,MLR、NPAR水平升高是DME發(fā)生的獨立危險因素。VURAL等[25]研究表明,MLR水平與DME患者視網(wǎng)膜炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,DME組患者的MLR高于非DME組,與VURAL等[25]的研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn),DR組患者的NPAR水平顯著高于無DR組[8],但該研究未將DR與DME患者進行比較。本研究結(jié)果顯示,DME 組患者的NPAR顯著高于非DME組,說明炎癥細胞在DME 發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了不容忽視的作用。此外,本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,MLR、NPAR、MLR聯(lián)合NPAR預(yù)測DME發(fā)生的靈敏度分別為 58.9%、75.0%、69.6%,特異度分別為 82.2%、91.1%、93.3%,AUC分別為0.729、0.884、0.906;MLR、NPAR串聯(lián)及并聯(lián)試驗預(yù)測DME發(fā)生的靈敏度分別為46.4%和 87.5%,特異度分別為97.8%和71.1%。MLR、NPAR并聯(lián)試驗通過增加DME陽性檢測人數(shù)提高了靈敏度,降低了漏診率;MLR、NPAR串聯(lián)試驗通過增加DME陰性檢出人數(shù),提高了特異度,降低了誤診率。以上結(jié)果提示,外周血MLR、NPAR對DME的發(fā)生具有良好的預(yù)測價值,MLR、NPAR越高,預(yù)示著DME的發(fā)生風(fēng)險越高。

4 結(jié)論

MLR、NPAR水平升高是DME發(fā)生的獨立危險因素,對DME有一定的預(yù)測價值。MLR、NPAR聯(lián)合檢測對DME的預(yù)測價值高于單獨檢測,且并聯(lián)試驗更有助于DME的早期預(yù)測。外周血MLR、NPAR水平檢測便捷,可重復(fù)性強,但DME發(fā)病機制復(fù)雜,通過外周血MLR、NPAR水平檢測仍不足以準(zhǔn)確預(yù)測DME的發(fā)生,臨床醫(yī)師還需根據(jù)患者個體情況,配合其他臨床檢查全面評估患者病情變化。此外,本研究樣本量較小,患者區(qū)域性明顯,可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)一定偏差,未來需擴大樣本量,深入分析MLR、NPAR對 DME發(fā)生的預(yù)測價值。