朱荷敏，王紅宇，官曉艷

(自貢市第一人民醫(yī)院兒科,四川 自貢 643000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)又稱過敏性哮喘或隱匿型哮喘,屬于一種慢性呼吸道炎癥反應(yīng)性疾病,主要以持續(xù)性、反復(fù)性、頑固性咳嗽等臨床癥狀為主,具有起病急驟、治愈難度大、易復(fù)發(fā)等特點[1-2]。目前,臨床上治療CVA患兒的原則為降低發(fā)作頻率、控制臨床癥狀,常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、茶堿類藥物等,雖然能夠取得一定的效果,但由于患兒病情具有多樣性與復(fù)雜性,臨床上多采用幾種藥物聯(lián)合進行干預(yù)[3]。鹽酸丙卡特羅屬于一種β2-受體激動劑,可提高呼吸道上皮細胞穩(wěn)定性,擴張支氣管,舒張支氣管平滑肌,抑制炎癥介質(zhì)釋放,從而緩解CVA癥狀[4]。消咳喘膠囊主要成分為中藥滿山紅,具有祛痰、平喘、鎮(zhèn)咳等功效,可降低咳嗽次數(shù),延長咳嗽潛伏期[5]。但目前國內(nèi)外關(guān)于鹽酸丙卡特羅聯(lián)合消咳喘膠囊治療小兒CVA的效果及作用機制尚未明確。有研究證實,高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)-Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)-核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路的激活可能與哮喘的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]。TLR4-NF-κB是HMGB1調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的下游信號通路,下調(diào)表達后可降低炎癥反應(yīng),減輕炎性損傷。鑒于此,本研究探討消咳喘膠囊聯(lián)合鹽酸丙卡特羅治療小兒CVA的效果及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2022年4月自貢市第一人民醫(yī)院收治的124例CVA患兒為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)年齡6～12歲;(3)咳嗽癥狀持續(xù)時間>4周;(4)支氣管激發(fā)試驗陽性;(5)近期無呼吸道感染史;(6)患兒家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)參與研究前2周內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素、肥大細胞膜穩(wěn)定藥、抗生素、茶堿類、β受體激動藥、抗膽堿類藥物與免疫調(diào)節(jié)劑治療;(2)伴有嚴重支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、呼吸道急性感染等疾病;(3)合并慢性咽炎、扁桃體炎、氣管異物、聲門狹窄、腺樣體肥大;(4)伴有心、肝、腎等重要器官功能不全。按隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組和觀察組,每組62例。對照組:男32例,女30例;年齡6～12(9.24±2.13)歲;病程3～14(9.35±2.05)個月;病情嚴重程度:輕度24例,中度25例,重度13例。觀察組:男34例,女28例;年齡6～12(9.37±2.08)歲;病程3～12(8.67±1.84)個月;病情嚴重程度:輕度23例,中度28例,重度11例。2組患兒性別、年齡、病程、病情嚴重程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

2組患兒均給予鹽酸丙卡特羅口服溶液(江蘇漢晨藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103117)25.0 μg·kg-1,口服,每日2次,共治療2周。在此基礎(chǔ)上,觀察組患兒給予消咳喘膠囊(修正藥業(yè)集團長春高新制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z20055524) 0.7 g,口服,每日 3次,共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。治愈:治療后癥狀(咳、喘、痰等)完全緩解,停藥后2周內(nèi)未復(fù)發(fā);顯效:治療后癥狀大部分減輕,咳嗽頻率減少≥80%,停藥后2周內(nèi)未復(fù)發(fā);有效:治療后癥狀好轉(zhuǎn),咳嗽頻率減少50%～79%;無效:未達上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)日間和夜間咳嗽積分。分別于治療前、治療2周后評估患兒的咳嗽積分。日間咳嗽積分:無咳嗽癥狀為0分,偶爾出現(xiàn)咳嗽癥狀為1分,偶爾出現(xiàn)咳嗽癥狀且輕微影響日?；顒訛?分,頻繁咳嗽且明顯影響日?；顒訛?分;夜間咳嗽積分:無咳嗽癥狀為0分,夜間偶爾咳嗽或臨睡前短暫咳嗽為1分,夜間咳嗽且對睡眠有輕微影響為2分,頻繁咳嗽且明顯影響睡眠為3分。(3)血清實驗室指標(biāo)。分別于治療前、治療2周后采集患兒空腹靜脈血5 mL,常溫下靜置1 h,3 000 r·min-1離心5 min(離心半徑10 cm),取上清液,-80 ℃下保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)測定血清HMGB1、TLR4、NF-κB、白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、γ-干擾素(interferon-γ,INF-γ)水平,并計算INF-γ/IL-4。(4)氣道功能。分別于治療前、治療2周后應(yīng)用肺功能檢測儀測定患兒呼出25%肺活量時流速(25% maximal expiratory flow-volume,MEF25)、呼出50%肺活量時流速(50% maximal expiratory flow-volume,MEF50)、呼出75%肺活量時流速(70% maximal expiratory flow-volume,MEF75)。(5)不良反應(yīng)。記錄2組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較

對照組患兒治愈6例,顯效15例,有效30例,無效11例,總有效率為82.26%(51/62);觀察組患兒治愈11例,顯效19例,有效29例,無效3例,總有效率95.16%(59/62);觀察組患兒治療總有效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患兒日間和夜間咳嗽積分比較

治療前2組患兒日間和夜間咳嗽積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組患兒治療后日間和夜間咳嗽積分均顯著低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后,觀察組患者日間和夜間咳嗽積分均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患兒日間和夜間咳嗽積分比較Tab.1 Comparison of cough scores during the day and night of children between the two groups

2.3 2組患兒血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比較

治療前2組患兒血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組患兒治療后血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平顯著低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后,觀察組患兒血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患兒血清HMGB1、TLR4、NF-κB水平比較Tab.2 Comparison of the serum HMGB1,TLR4,NF-κB levels of children between the two groups

2.4 2組患兒氣道功能比較

治療前2組患兒MEF25、MEF50、MEF75比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組患兒治療后MEF25、MEF50、MEF75顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后,觀察組患兒MEF25、MEF50、MEF75顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組患兒氣道功能比較Tab.3 Comparison of airway function of children between the two groups

2.5 2組患兒血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4 比較

治療前2組患兒血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組患兒治療后血清IL-4水平顯著低于治療前,INF-γ水平及INF-γ/IL-4顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后,觀察組患兒血清IL-4水平顯著低于對照組,INF-γ水平及INF-γ/IL-4顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組患兒血清IL-4、INF-γ水平及INF-γ/IL-4 比較Tab.4 Comparison of the serum IL-4,INF-γ levels and INF-γ/IL-4 of children between the two groups

2.6 不良反應(yīng)

所有患兒治療期間的藥物耐受情況良好,未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

目前,關(guān)于小兒CVA的發(fā)病機制尚未完全明確,多認為與氣道炎癥、神經(jīng)-受體機制、呼吸道重構(gòu)等有關(guān),治療關(guān)鍵在于控制氣道炎癥反應(yīng)[8-9]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床癥狀、體征將CVA歸屬于“哮病”、“咳嗽”等范疇,認為痰是哮病反復(fù)發(fā)作的癥結(jié)。小兒形氣未充、腠理疏松,使得衛(wèi)氣不能固衛(wèi)肌表、外邪襲肺、寒痰滯肺,肺氣清肅失常,則致宿痰伏于肺,復(fù)因感受外邪,伏痰遇感引觸,痰隨氣升,氣因痰阻,惡性循環(huán),肺氣宣降失職、壅塞氣道而發(fā)哮病[10-11]?；谏鲜霾±頇C制,中醫(yī)主張治療應(yīng)以豁痰利竅、宣肺止咳等為主。

本研究中,觀察組患兒治療總有效率和MEF25、MEF50、MEF75顯著高于對照組,日間和夜間咳嗽積分顯著低于對照組;說明,消咳喘膠囊聯(lián)合鹽酸丙卡特羅治療小兒CVA效果確切,可減輕患兒的咳嗽癥狀,提高肺功能。推測原因可能有以下幾點:(1)鹽酸丙卡特羅可促進纖毛運動,增強呼吸道上皮細胞穩(wěn)定性,有利于提高患兒呼吸功能,促進排痰,減輕咳嗽、咳痰等癥狀;同時,鹽酸丙卡特羅可作用于支氣管β2受體,緩解氣道痙攣,減輕支氣管收縮反應(yīng),舒張支氣管平滑肌,減輕遲緩增加的氣道反應(yīng)與快速增加的氣道阻力,從而提升氣道功能;此外,鹽酸丙卡特羅可提升呼吸道上皮細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶活性,增加組織中環(huán)磷酸腺苷量,抑制肥大細胞釋放的組胺等炎癥介質(zhì),從而減輕呼吸道炎癥反應(yīng)[12-14]。(2)消咳喘膠囊主要成分為滿山紅,而滿山紅含有金絲桃苷、東莨菪堿、莨菪亭、杜鵑素等成分,其中金絲桃苷可止咳、平喘、祛痰;東莨菪堿不僅祛痰效果明顯,還可緩解乙酰膽堿引起的氣管平滑肌痙攣;莨菪亭的作用與氨茶堿相當(dāng),可拮抗5-羥色胺、乙酰膽堿或組胺引起的氣管收縮;杜鵑素、杜鵑酮具有止咳、鎮(zhèn)咳、祛痰等功效,可增強呼吸道排痰引流作用及呼吸道黏膜纖毛運動,使氣道黏膜下腺體中黏液腺比例降低,從而減輕炎癥反應(yīng)[15-16]。雖然2種藥物的作用機制不同,但二者聯(lián)合使用時可產(chǎn)生互補、協(xié)同作用而強化鎮(zhèn)咳、排痰功效,從而快速緩解患兒臨床癥狀,提高呼吸道功能。

有研究報道,哮喘的發(fā)病機制與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)功能紊亂及諸多信號通路失調(diào)有關(guān),其中HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路可通過調(diào)控免疫反應(yīng)而參與哮喘氣道炎癥過程[17]。HMGB1是一種內(nèi)源性促炎因子,當(dāng)機體出現(xiàn)感染時,HMGB1刺激巨噬細胞、單核細胞及其他免疫細胞分泌多種炎癥介質(zhì),加劇呼吸道變態(tài)性炎癥反應(yīng)。TLR4是HMGB1誘導(dǎo)炎癥的重要受體,HMGB1可激活TLR4受體,通過MyD88依賴性和非依賴性方式激活NF-κB,從而誘導(dǎo)下游炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)。喬俊英等[18]研究報道,HMGB1/TLR4信號通路可調(diào)控氣道上皮細胞釋放炎癥因子的過程。LEE等[19]在一項卵蛋白復(fù)制的哮喘小鼠模型中發(fā)現(xiàn),抑制肺組織中HMGB、TLR4表達,可預(yù)防氣道炎癥、黏液形成,減少肺組織中膠原沉積,HMGB/TLR41可能是慢性變應(yīng)性哮喘的潛在治療靶點。NF-κB是炎癥調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子,在細菌、前炎癥細胞因子與變應(yīng)原等細胞外刺激信號誘導(dǎo)下,IκB降解后可激活NF-κB,而活化的NF-κB可誘導(dǎo)IL-6、腫瘤壞死因子-α及黏附因子等炎癥介質(zhì)的釋放,增加炎癥細胞沉積,促進Th2細胞浸潤,從而加劇炎癥級聯(lián)反應(yīng)。TLR4是HMGB1參與炎癥的主要受體,而NF-κB位于TLR4信號通路的下游,可調(diào)控細胞增殖、分化及免疫反應(yīng)等過程,故HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路是免疫調(diào)控中的重要部分。由此推測,該通路可能是哮喘發(fā)病的重要機制,但國內(nèi)外關(guān)于調(diào)控或干預(yù)該通路任一環(huán)節(jié)對哮喘影響的報道較少。JIANG等[20]研究發(fā)現(xiàn),HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路激活與哮喘發(fā)生有關(guān),而抑制該通路表達可進一步阻止哮喘誘導(dǎo)的氣道炎癥,利于氣道重塑。 SHANG等[21]研究證實,抑制HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路表達可改善脂多糖誘導(dǎo)的支氣管上皮細胞損傷,降低炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,觀察組患兒治療后血清HMGB1、TLR4、NF-κB、IL-4水平顯著低于對照組,血清 INF-γ 水平及INF-γ/IL-4顯著高于對照組;表明,消咳喘膠囊聯(lián)合鹽酸丙卡特羅可能通過抑制HMGB1-TLR4-NF-κB信號傳導(dǎo)通路的激活,減少炎癥因子的釋放,從而調(diào)控氣道炎癥反應(yīng),提高肺動態(tài)順應(yīng)性,緩解小兒CVA臨床癥狀。治療期間所有患兒的藥物耐受情況良好,未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng),可見聯(lián)合用藥的安全性高,患兒可耐受。

4 結(jié)論

消咳喘膠囊聯(lián)合鹽酸丙卡特羅治療小兒CVA療效顯著,有助于緩解患兒日間和夜間咳嗽癥狀,改善肺氣道功能,其作用機制可能與調(diào)控HMGB1-TLR4-NF-κB信號通路有關(guān)。