高天池，寧丹丹，周哲屹

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 510120;2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣西 柳州 545002)

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)可由多種病因引起,包括動(dòng)脈硬化、血管炎等,好發(fā)于中老年人,具有發(fā)病率高、致死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高的特點(diǎn)。近年來(lái),腦卒中及其亞型發(fā)病率增長(zhǎng)迅速,其中缺血性腦卒中增幅最大[1]。ICVD患者往往由于腦血管堵塞造成腦血流量減少和腦損傷,持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng),腦損傷就會(huì)越嚴(yán)重,雖然存活神經(jīng)元的功能可以部分代償缺血后的腦損傷,但人腦神經(jīng)元的修復(fù)能力有限[2]。在ICVD的臨床治療中,溶栓和血管內(nèi)介入治療是相對(duì)有效的方法,但溶栓治療有嚴(yán)格的時(shí)間窗口,絕大多數(shù)患者入院時(shí)已經(jīng)失去了溶栓治療的時(shí)機(jī)[3]。此外,ICVD相關(guān)治療藥物穿越血-腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力極低,因此,尚無(wú)治療ICVD十分有效的策略,尋找新的治療靶點(diǎn)對(duì)ICVD的治療具有重大意義。外泌體于1983年首次在體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞上清液中被發(fā)現(xiàn)[4]。外泌體具有直徑小和可以穿過(guò)BBB到達(dá)腦組織的特性[5]。有研究表明,外泌體治療具有增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、血管生成和軸突生長(zhǎng)等作用,從而促進(jìn)腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)[6]。用于治療ICVD的外泌體主要來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)、腦細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等,通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞通訊對(duì)腦損傷發(fā)揮治療作用。不同來(lái)源的外泌體在ICVD治療中的作用及相關(guān)機(jī)制不同。本文就MSC、腦細(xì)胞、血液、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體治療ICVD相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為外泌體更好地應(yīng)用于ICVD的治療提供參考。

1 MSC來(lái)源外泌體

MSC是來(lái)源于中胚層的細(xì)胞,具有自我更新和多向分化的能力,并且具有轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的潛能,從而補(bǔ)充受損的病變細(xì)胞,提高神經(jīng)學(xué)功能,改善患者的生存狀態(tài),是神經(jīng)修復(fù)和再生的理想細(xì)胞。MSC可分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)肽、特異性活性因子等,外泌體是MSC旁分泌的因子之一。目前研究較多的MSC來(lái)源的外泌體主要取自骨髓、脂肪、臍帶等組織,少部分來(lái)源于尿液、羊水。

1.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSC)來(lái)源外泌體

BMSC來(lái)源外泌體來(lái)源于機(jī)體骨髓,為發(fā)現(xiàn)最早、最常見(jiàn)的外泌體之一,BMSC來(lái)源外泌體對(duì)ICVD具有積極的治療作用。LIU等[7]研究發(fā)現(xiàn),BMSC來(lái)源外泌體可呈劑量依賴性地減少缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)大鼠腦梗死面積和腦含水量,改善神經(jīng)功能,這可能與BMSC來(lái)源外泌體下調(diào)神經(jīng)元上的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3和焦磷酸化相關(guān)蛋白有關(guān),此外,BMSC來(lái)源外泌體可促使I/R損傷誘導(dǎo)的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)變。GAN等[8]將BMSC來(lái)源外泌體注射到大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注(middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO/R)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷小鼠,并將BMSC來(lái)源外泌體與暴露于氧糖剝奪/復(fù)氧(oxygen and glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)誘導(dǎo)的N2a細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),外泌體可減輕MCAO/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷小鼠的海馬神經(jīng)元損傷和OGD/R誘導(dǎo)的N2a細(xì)胞損傷,其機(jī)制與外泌體中微RNA(microRNA,miRNA)-455-3p靶向調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白7表達(dá)有關(guān)。LI等[9]研究發(fā)現(xiàn),BMSC來(lái)源外泌體可改善MCAO大鼠的神經(jīng)功能和病理變化,減緩神經(jīng)元凋亡并降低炎癥因子水平,這是因?yàn)锽MSC外泌體中的miR-150-5p 可通過(guò)抑制Toll 樣受體5對(duì)I/R腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用。HU等[10]研究發(fā)現(xiàn), BMSC來(lái)源外泌體可顯著改善腦缺血小鼠的神經(jīng)功能,減少腦梗死體積,增加微血管密度,上調(diào)miR-21-5p表達(dá),提示BMSC來(lái)源外泌體可能通過(guò)上調(diào)miR-21-5p的表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管生成。綜上,BMSC來(lái)源外泌體可能通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化、神經(jīng)元上的炎癥小體表達(dá)及外泌體中miRNA的靶向調(diào)節(jié)作用來(lái)減輕腦損傷。

1.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derived mesenchymal stem cell,ADMSC)來(lái)源外泌體

除BMSC外,來(lái)源于脂肪的MSC也能分泌外泌體,ADMSC來(lái)源外泌體具有分布廣泛、易分離且成本低等優(yōu)勢(shì),近年來(lái)引起研究者的廣泛關(guān)注。KUANG等[11]將原代神經(jīng)元暴露于OGD環(huán)境中并與ADMSC或ADMSC分泌的外泌體共同培養(yǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),ADMSC或ADMSC分泌的外泌體均可顯著減少神經(jīng)元死亡,其機(jī)制為ADMSC通過(guò)分泌含有miR-25-3p的外泌體改善自噬通量,進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。YANG等[12]研究發(fā)現(xiàn),ADMSC來(lái)源外泌體可促進(jìn)OGD處理的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cell,BMEC)的遷移和血管生成,其機(jī)制與ADMSC來(lái)源外泌體作用于miR-181b-5p/瞬時(shí)受體電位通道7軸有關(guān)。為了驗(yàn)證異種ADMSC外泌體治療的安全性與可行性,CHEN等[13]從迷你豬中提取ADMSC來(lái)源外泌體并注射到急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)大鼠模型中,結(jié)果表明,異種ADMSC來(lái)源外泌體治療是安全的,并且可減少腦梗死區(qū)和改善大鼠AIS后的神經(jīng)功能。JIANG等[14]研究發(fā)現(xiàn),用ADMSC來(lái)源外泌體治療AIS大鼠可顯著減少腦梗死的損傷面積,其機(jī)制為,富含miR-30d-5的ADMSC來(lái)源外泌體通過(guò)抑制自噬介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型極化從而預(yù)防腦損傷。綜上,ADMSC來(lái)源外泌體在ICVD中具有治療作用,可能通過(guò)促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞自噬等機(jī)制來(lái)改善AIS后的神經(jīng)功能和腦損傷,且具有一定的安全性。

1.3 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞( human umbilical cord mesenchymal stem cell,hUCMSC)來(lái)源外泌體

hUCMSC來(lái)源外泌體能夠進(jìn)入缺血損傷部位,并且可在體內(nèi)和體外被細(xì)胞內(nèi)化[15]。ZHANG等[15]研究發(fā)現(xiàn),hUCMSC來(lái)源外泌體中的miR-146a-5p 通過(guò)白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶1/腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6途徑降低小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng),減少缺血性腦卒中小鼠腦梗死體積,減輕小鼠行為缺陷,并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化。YE等[16]用腦梗死組織提取物來(lái)預(yù)處理臍帶MSC,并將梗死預(yù)處理的臍帶MSC來(lái)源外泌體注射到MCAO大鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),梗死預(yù)處理的臍帶MSC來(lái)源外泌體可通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮重塑來(lái)促進(jìn)大鼠腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)。NALAMOL等[17]研究發(fā)現(xiàn),標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下培養(yǎng)的hUCMSC來(lái)源外泌體并未改善大鼠腦卒中后的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局,但將標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下培養(yǎng)的hUCMSC和OGD條件下培養(yǎng)的hUCMSC共培養(yǎng)后獲得的外泌體治療腦卒中大鼠,可減少大鼠腦梗死面積和減輕同側(cè)半球的腫脹程度,并保留神經(jīng)功能。綜上,在適當(dāng)實(shí)驗(yàn)條件下,使用經(jīng)過(guò)預(yù)處理的hUCMSC來(lái)源外泌體可減輕腦卒中后腦損傷并改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。

1.4 其他(尿液、羊水)MSC來(lái)源外泌體

人類尿液間充質(zhì)干細(xì)胞(urine mesenchymal stem cell,UMSC)可以誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元,繼而發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)、保護(hù)作用。LING等[18]研究發(fā)現(xiàn),腦卒中大鼠靜脈注射人類UMSC來(lái)源外泌體后,促進(jìn)了大鼠的神經(jīng)發(fā)生,并緩解了神經(jīng)功能障礙;此外,人類UMSC來(lái)源外泌體可促進(jìn)OGD/R后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和神經(jīng)元分化,原因可能為,外泌體中miR-26a對(duì)組蛋白去乙?；?具有抑制作用。羊水是胎兒生長(zhǎng)的保護(hù)液,主要由水、細(xì)胞和化學(xué)元素組成,其中羊水MSC具有巨大的治療潛力,是用于再生和治療的合適細(xì)胞源。CASTELLI等[19]研究發(fā)現(xiàn),人羊水干細(xì)胞外泌體對(duì)腦卒中體外模型具有神經(jīng)保護(hù)作用,其機(jī)制可能與人羊水干細(xì)胞來(lái)源外泌體分泌的miRNA活性有關(guān)。

2 腦細(xì)胞來(lái)源外泌體

腦細(xì)胞是構(gòu)成腦的多種細(xì)胞的總稱,主要包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。腦細(xì)胞來(lái)源的外泌體主要是來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元。

2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞類型。PEI 等[20]通過(guò)建立小鼠中腦動(dòng)脈閉塞模型使小鼠產(chǎn)生永久性局灶性缺血,并將星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體經(jīng)尾靜脈注射到小鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可增強(qiáng)中腦動(dòng)脈閉塞小鼠神經(jīng)元活力,并可通過(guò)抑制體內(nèi)自噬改善神經(jīng)元損傷。腦缺血預(yù)處理可增加大腦對(duì)嚴(yán)重缺血損傷的耐受力,為探討其中的保護(hù)機(jī)制,XU等[21]將包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的各種類型細(xì)胞暴露于亞致死OGD中,并收集條件培養(yǎng)基,再?gòu)闹蟹蛛x出外泌體,結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)OGD預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可以被神經(jīng)元吸收,并減輕OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡和凋亡,此外,高通量miRNA測(cè)序結(jié)果顯示,OGD預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體中miR-92b-3p水平增加,原因可能為,外泌體介導(dǎo)的miR-92b-3p從預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞穿梭到神經(jīng)元,從而減輕OGD對(duì)神經(jīng)元的影響,提示OGD預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可對(duì)腦缺血神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。DU等[22]研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體含有miR-17-5p,可通過(guò)抑制Bcl-2/腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白2表達(dá)來(lái)保護(hù)新生大鼠免受缺血缺氧性腦損傷的影響。WU等[23]將星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的外泌體注射到I/R損傷的大鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)的miR-34c可通過(guò)靶向Toll受體7,抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)/絲裂原活化蛋白激酶(mitosin activates protein kinases,MAPK)信號(hào)通路,并減輕I/R引起的神經(jīng)損傷。PEI等[24]將小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞系HT-22在OGD條件下培養(yǎng)以模擬缺血性損傷,并從原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中分離出外泌體,結(jié)果發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可通過(guò)轉(zhuǎn)移miR-190b來(lái)抑制OGD誘導(dǎo)的自噬和神經(jīng)元凋亡。綜上,星型膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體治療缺血性腦損傷,可能與抑制自噬和神經(jīng)元凋亡及外泌體分泌的miRNA活性有關(guān)。

2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞,在腦部疾病中的腦穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)保護(hù)中起著至關(guān)重要的作用,通過(guò)不斷監(jiān)視大腦環(huán)境以維持正常的大腦功能和穩(wěn)態(tài)。ZHANG等[25]研究發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可被OGD處理的神經(jīng)元內(nèi)化,并可減少瞬時(shí)腦中動(dòng)脈閉塞小鼠的腦梗死體積和行為缺陷,其機(jī)制可能為,外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)miRNA-137來(lái)緩解神經(jīng)元損傷。TIAN等[26]研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素-4極化的小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)分泌含有miR-26a的外泌體促進(jìn)MCAO小鼠的血管生成,從而改善缺血性卒中引起的損傷。綜上,小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源外泌體可通過(guò)減少神經(jīng)元凋亡或促進(jìn)血管生成來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 神經(jīng)元來(lái)源外泌體

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)中的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)和功能單位,是大腦中至關(guān)重要的細(xì)胞。神經(jīng)元是不可再生的,并且神經(jīng)元缺失和相關(guān)的腦功能減退密切相關(guān)。SONG等[27]研究發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)神經(jīng)元來(lái)源外泌體可通過(guò)分泌miR-181c-3p,下調(diào)缺血性腦損傷大鼠趨化因子(C-X-C基序)配體1表達(dá),從而對(duì)抗大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)炎癥。但也有研究認(rèn)為,OGD/R處理的皮質(zhì)神經(jīng)元來(lái)源外泌體對(duì)神經(jīng)元起負(fù)面作用,CHIANG等[28]將大鼠皮質(zhì)原代神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物置于OGD培養(yǎng)基中,然后分別從正常氧條件下和OGD/R條件培養(yǎng)基中收集神經(jīng)元衍生的外泌體,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與來(lái)自正常氧條件下收集的外泌體相比,OGD/R條件培養(yǎng)基中收集的外泌體顯著損害了皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞活力,并且減少了神經(jīng)突起。綜上,神經(jīng)元來(lái)源的外泌體對(duì)ICVD的作用仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 血液來(lái)源外泌體

血液循環(huán)來(lái)源的外泌體是指從健康人或是ICVD患者的血液樣本中提取出的外泌體,包括血清與血漿2個(gè)來(lái)源。通過(guò)分析血液來(lái)源外泌體內(nèi)容物的變化(主要是miRNA表達(dá)的高低)可協(xié)助ICVD的診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后。雖然血液來(lái)源的外泌體作為生物標(biāo)志物可為ICVD的診療提供一定幫助,但目前仍處于起步階段。

3.1 血清來(lái)源外泌體

ZHOU等[29]研究發(fā)現(xiàn),與正常受試者的血清外泌體相比,AIS患者在腦卒中發(fā)作后24 h內(nèi)血清外泌體中miR-134水平顯著升高,此外,外泌體miR-134高表達(dá)與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分、梗死體積呈正相關(guān)。XU等[30]研究發(fā)現(xiàn),血清來(lái)源外泌體通過(guò)分泌miR-340-5p靶向 CD147,促進(jìn)OGD誘導(dǎo)的 BMECs 的血管生成,從而對(duì)AIS腦發(fā)揮保護(hù)作用。SONG等[31]研究發(fā)現(xiàn),AIS患者血清外泌體中miR-152-3p 表達(dá)顯著低于健康受試者,從而推測(cè),提高外泌體中miR-152-3p表達(dá)可能是預(yù)防和治療AIS的一個(gè)策略。但也有研究對(duì)于血清外泌體的治療作用持不同意見(jiàn)。YE等[32]從急性腦梗死患者中分離出血清外泌體,并注射到MCAO大鼠中,結(jié)果發(fā)現(xiàn),急性腦梗死患者的血清外泌體通過(guò)miR-27-3p/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ軸加重了MCAO大鼠的腦損傷,使其行為恢復(fù)不良,并促進(jìn)了腦部炎癥的發(fā)生。因此,血清來(lái)源外泌體對(duì)ICVD的作用有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.2 血漿來(lái)源外泌體

血液生物標(biāo)志物用于診斷疾病是有效、經(jīng)濟(jì)和非侵入性的。LI等[33]研究發(fā)現(xiàn),血漿外泌體中miR-422a 和 miR-125b-2-3p 可作為監(jiān)測(cè)和診斷缺血性腦卒中患者的血液生物標(biāo)志物,此外,血漿外泌體 miR-422a 具有更佳的診斷價(jià)值。LUO等[34]研究發(fā)現(xiàn),大鼠血漿來(lái)源外泌體中miR-450b-5p可能與腦缺血有關(guān)并具有高診斷價(jià)值,可能成為大鼠短暫性腦缺血發(fā)作的治療靶點(diǎn)。JIANG等[35]研究發(fā)現(xiàn),血漿來(lái)源外泌體可促進(jìn)熱休克蛋白70在缺血區(qū)域的表達(dá),抑制熱休克蛋白70介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生,從而通過(guò)改善MCAO/R小鼠BBB的功能和預(yù)防線粒體損傷來(lái)緩解I/R損傷,提示血漿來(lái)源外泌體有作為治療缺血性腦損傷的候選藥物的潛力。綜上,血漿來(lái)源外泌體及相關(guān)miRNA可能作為診斷ICVD患者的血液生物標(biāo)志物,并具有一定治療潛力。

4 內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體

內(nèi)皮細(xì)胞衍生的外泌體可參與血管的再生與修復(fù),在ICVD的治療和預(yù)后中起著重要作用。XIAO等[36]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受I/R損傷,其機(jī)制為:內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體部分抑制了I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯和凋亡。ZHOU等[37]研究發(fā)現(xiàn),將內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體注射入MCAO模型鼠腦室內(nèi)后可激活神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和遷移,并且與磷酸緩沖鹽溶液組(注射磷酸緩沖鹽溶液)相比,細(xì)胞凋亡情況減弱,說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體對(duì)急性缺血性損傷大腦中神經(jīng)元血管單位的重建和保護(hù)至關(guān)重要。ZHANG等[38]分別從非缺血性大鼠和缺血性大鼠的腦內(nèi)皮細(xì)胞(cerebral endothelial cell,CEC)中分離出nCEC-exos和isCEC-exos 2種外泌體,結(jié)果發(fā)現(xiàn),該2種外泌體均能促進(jìn)皮質(zhì)神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng),且isCEC-exos對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)的促進(jìn)作用更強(qiáng),其機(jī)制與受體神經(jīng)元中的miRNA及其靶蛋白譜有關(guān)。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPC)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,當(dāng)血管內(nèi)皮受到損害時(shí),EPC可分化為內(nèi)皮細(xì)胞或通過(guò)旁分泌機(jī)制促進(jìn)血管生成。HUANG等[39]用EPC來(lái)源外泌體治療腦I/R大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),EPC來(lái)源外泌體可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成來(lái)緩解大鼠缺血性腦損傷。WANG等[40]將EPC轉(zhuǎn)染了miR-126得到miR-126富集的EPC來(lái)源外泌體(EPC-EXosmiR126),并通過(guò)靜脈輸注治療缺血性腦卒中小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),EPC-EXosmiR126 在減少梗死灶大小、增加腦血流量和腦微血管密度、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生以及神經(jīng)功能恢復(fù)方面比EPC來(lái)源外泌體更有效,提示外泌體中miR126的富集可以減輕卒中后腦損傷和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。綜上,內(nèi)皮細(xì)胞和EPC來(lái)源的外泌體可能對(duì)于缺血性損傷大腦中神經(jīng)元血管單元的重建及促進(jìn)軸突生長(zhǎng)至關(guān)重要。

5 巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體

XIAO等[41]研究發(fā)現(xiàn),M2型巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的HT22神經(jīng)元氧化損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制為,M2型巨噬細(xì)胞激活HT22神經(jīng)元中核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1信號(hào)通路。另外,巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體可作為藥物載體提高一些藥物的生物利用度,促使藥物更好發(fā)揮作用,還能保護(hù)經(jīng)過(guò)OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化損傷。LI 等[42]研究發(fā)現(xiàn),含有依達(dá)拉奉的巨噬細(xì)胞衍生外泌體可顯著提高依達(dá)拉奉的生物利用度,延長(zhǎng)半衰期,而且更容易到達(dá)永久性MCAO大鼠的缺血側(cè),并作用于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞,從而減少神經(jīng)元的死亡,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型極化為M2型。

6 結(jié)論

ICVD為神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病,因其患病率高、致殘率高等特點(diǎn)成為社會(huì)普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。近些年來(lái),外泌體作為新型治療手段日益受到公眾關(guān)注,其在ICVD的診斷、治療中已經(jīng)取得初步成果,總體來(lái)說(shuō)MSC為其主要來(lái)源。外泌體對(duì)ICVD可能具有治療作用,其作用機(jī)制可能歸因于抗炎和抗氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡、抑制自噬、增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)突起重塑等;骨髓干細(xì)胞來(lái)源外泌體側(cè)重于減輕腦組織炎癥來(lái)保護(hù)神經(jīng)元;脂肪干細(xì)胞來(lái)源外泌體側(cè)重于抑制自噬來(lái)保護(hù)神經(jīng);血液來(lái)源外泌體偏向于在疾病中作為潛在的治療靶點(diǎn)和診斷生物標(biāo)志物。但大部分研究局限于實(shí)驗(yàn)研究,而臨床研究較少。目前,不同來(lái)源的外泌體在ICVD中具體的作用及相關(guān)機(jī)制尚未完全闡述清楚,使用外泌體治療ICVD還存在全身給藥后對(duì)腦缺血性病變的靶向性差的局限性。究竟是生理?xiàng)l件下還是病理?xiàng)l件下分泌的外泌體有治療作用,這個(gè)問(wèn)題仍需進(jìn)一步探討。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)初步證實(shí)了外泌體治療的安全性,仍需要大量實(shí)驗(yàn)來(lái)支撐應(yīng)用于臨床的安全性?？傊?外泌體治療ICVD尚處于初步階段,仍需要繼續(xù)結(jié)合先進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)繼續(xù)深入研究,以期為外泌體更好地應(yīng)用于ICVD診治提供實(shí)驗(yàn)和臨床支持。