姚姝帆，翁孝剛，張莉莉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三臨床學院,河南 新鄉(xiāng) 453000)

糖尿病是一種高發(fā)病率的慢性疾病,據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會2021年數(shù)據(jù)顯示,目前全世界范圍內成年糖尿病患者人數(shù)達5.37億,預計到2045年,這一數(shù)字將達到7.83億[1]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種發(fā)生在動脈壁的慢性、進行性炎癥性疾病,其特征是膽固醇、免疫細胞和細胞外基質在大、中動脈內皮下持續(xù)積聚,先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)參與了疾病進程[2]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)斑塊是心腦血管疾病的危險因素,其病理基礎是AS。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者合并AS可顯著增加心腦血管事件風險,斑塊破裂及血栓形成是T2DM患者心腦血管事件發(fā)生的主要原因。對于T2DM患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療CAS斑塊可預防心腦血管事件的發(fā)生。血小板和粒細胞是先天免疫的重要標志物,淋巴細胞能產(chǎn)生適應性免疫信息[3-4],血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)作為新型炎癥指標,被認為與糖尿病的多種并發(fā)癥相關[5-8]?；诖?本研究探討了T2DM合并CAS斑塊與PLR、NLR的相關性,以期幫助臨床醫(yī)生早期識別和預防T2DM患者并發(fā)心腦血管事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月至2021年11月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院內分泌科收治的369例T2DM患者為研究對象,其中男242例(65.6%),女127例(34.4%);年齡18～86(53.44±12.10)歲,病程5.0(1.0,10.0)a。病例納入標準:(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準中T2DM診斷標準[9];(2)年齡≥18歲;(3)病歷資料完整。排除標準:(1)其他類型糖尿病或糖尿病分型不清者;(2)合并糖尿病急性合并癥者;(3)合并急性感染者;(4)近期有創(chuàng)傷或手術史者;(5)妊娠期或哺乳期婦女;(6)處于心腦血管疾病發(fā)作急性期者;(7)合并腫瘤或自身免疫性疾病者;(8)合并心腦血管、肝臟、腎臟或造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者;(9)近期或長期接受激素治療者;(10)既往或近期接受抗血小板或抗凝治療者;(11)無法配合調查者。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

通過查閱電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、病程、體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、血壓、個人史、既往史等。

1.2.2 實驗室指標檢測

患者均自入院當日晚餐后禁食水10 h以上,次日清晨空腹狀態(tài)下抽取肘靜脈血15 mL,30 min內送本院檢驗科。應用全自動血常規(guī)分析儀(日本 Sysmex公司)檢測中性粒細胞計數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte count,LC)、血小板(platelets,PLT)計數(shù),計算PLR、NLR;應用日立7600型全自動生物化學分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C);應用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平。

1.2.3 頸動脈彩色超聲檢查及分組

依據(jù)中華醫(yī)學會發(fā)布的2009年《血管超聲檢查指南》[10],由本院超聲科醫(yī)師檢查患者的頸總動脈近段、中段、遠段,頸內、外動脈分叉處,頸內動脈近段、中段、遠段,頸外動脈主干及分支,測量并記錄內-中膜厚度(intima-media thickness,IMT),觀察是否有CAS斑塊及CAS斑塊數(shù)量。將每條血管病變分為3個等級:(1)IMT<1.0 mm為正常;(2)1.0 mm≤IMT<1.5 mm為頸動脈內-中膜增厚;(3)CAS斑塊:IMT≥1.5 mm為局限性頸動脈內-中膜增厚。頸動脈內膜增厚以病變程度最嚴重的血管為依據(jù),頸動脈斑塊數(shù)量為頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈所檢出斑塊數(shù)量之和。依據(jù)是否合并CAS斑塊將患者分為T2DM未合并CAS斑塊組(n=94)和T2DM合并CAS斑塊組(n=275),比較2組患者的臨床資料和實驗室指標;按照合并CAS斑塊數(shù)量將患者分為A組(無CAS斑塊,n=94)、B組(合并1個CAS斑塊,n=79)、C組(合并2個CAS斑塊,n=89)、D組(合并3個及以上CAS斑塊,n=107),將T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組間差異有統(tǒng)計學意義的指標進行4組間比較。根據(jù)PLR四分位數(shù)將患者為P1組(PLR≤94.87,n=93)、P2組(94.87148.53,n=92),比較4組患者的CAS斑塊檢出率;根據(jù)NLR四分位數(shù)將患者分為N1組(NLR≤1.59,n=92)、N2組(1.592.50,n=92),比較4組患者的CAS斑塊檢出率。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的臨床資料及實驗室指標比較

T2DM合并CAS斑塊組患者的年齡、T2DM病程、合并高血壓患者占比、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、PLR、NLR均顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組,LC、TG水平顯著低于T2DM未合并CAS斑塊組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的性別、合并高脂血癥患者占比、有抽煙史占比、有飲酒史占比、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、BMI、NC、PLT計數(shù)、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的臨床資料及實驗室指標比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory indicators of patients between T2DM uncomplicated with CAS plaque group and T2DM complicated with CAS plaque group

2.2 A組、B組、C組、D組患者的臨床資料及實驗室指標比較

B組、C組和D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程、SBP、PLR、NLR顯著高于A組,LC水平顯著低于A組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。D組患者的TG水平顯著低于A組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);A組、B組、C組患者的TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。C組和D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程顯著高于B組,D組患者的SBP顯著高于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);C組與B組患者的SBP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程、SBP顯著高于C組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);B組、C組、D組患者的LC、TG水平及PLR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。D組患者的NLR顯著高于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);C組與B組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);D組與C組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 A組、B組、C組、D組患者的臨床資料及實驗室指標比較Tab.2 Comparison of clinical data and laboratory indicators of patients among group A,group B,group C and group D

2.3 不同PLR、NLR水平組患者的CAS斑塊檢出率比較

P1組、P2組、P3組、P4組患者CAS斑塊檢出率分別為62.4% (58/93)、65.9% (60/91)、76.3% (71/93)、94.6% (87/92),P1組、P2組、P3組、P4組患者的CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢(χ2=30.610,P=0.000)。N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率分別為62.0% (57/92)、64.1% (59/92)、77.4% (72/93)、95.7% (88/92),N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢(χ2=35.170,P=0.000)。

2.4 T2DM合并CAS斑塊危險因素多因素logistic回歸分析

以是否合并CAS斑塊為因變量,以年齡、T2DM病程、SBP、LC、TG、PLR、NLR為自變量進行多因素logistic回歸分析,結果顯示,年齡、PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨立危險因素[比值比(odds ratio,OR)=1.107、1.017、1.940,P<0.05]。結果見表3。

表3 T2DM合并CAS斑塊危險因素多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for T2DM complicated with CAS plaque

2.5 PLR、NLR預測T2DM并發(fā)CAS斑塊的效能

PLR預測T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.680,最佳截斷值為119.95,靈敏度為54.7%,特異度為76.3%。NLR預測T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的AUC為0.698,最佳截斷值為1.97,靈敏度為56.5%,特異度為 79.6%。結果見表4和圖1。

圖1 PLR、NLR預測T2DM患者合并CAS斑塊的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PLR and NLR in predicting T2DM complicated with CAS plaque

表4 PLR、NLR對T2DM患者合并CAS斑塊的預測效能Tab.4 Predictive efficacy of PLR and NLR for T2DM complicated with CAS plaque

3 討論

CAS作為T2DM大血管合并癥的代表之一,其發(fā)病率逐年攀升,給患病人群的生活質量帶來巨大負面影響,并嚴重威脅社會醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)。研究證實,CAS斑塊是心腦血管疾病的危險因素,其病理基礎是AS,炎癥反應參與其形成及發(fā)展的各個過程[11]。對于T2DM患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療CAS可以預防不良心腦血管事件的發(fā)生。CAS斑塊的形成增加了T2DM患者的痛苦及卒中發(fā)生的風險。因此,對于T2DM患者預防及早期發(fā)現(xiàn)CAS斑塊并給予合理的治療措施至關重要。積極開展糖尿病與AS相關的病理機制研究具有重要意義。

本研究結果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者的年齡高于T2DM未合并CAS斑塊組;B組、C組和D組患者的年齡顯著大于A組,C組和D組患者的年齡顯著大于B組,D組患者的年齡顯著大于C組;多因素logistic回歸分析提示,年齡是T2DM患者合并CAS斑塊的獨立危險因素。這說明,高齡T2DM患者合并CAS斑塊的風險校高,隨著患者年齡的增加,CAS斑塊數(shù)量逐漸增加。推測其原因可能為:炎癥反應程度與年齡相關,隨患者年齡的增加炎癥反應程度加重;高齡可導致慢性炎癥小體激活過程的發(fā)生,同時也可減少各種內源性抗炎機制,從而加速血管老化和AS發(fā)展[12]。隨著患者年齡的增加,患者血管壁內的巨噬細胞可產(chǎn)生更多的活性氧,從而降低一氧化氮的有效性并提高黏附分子的表達,進而刺激血管平滑肌細胞肥大,激活有降解膠原纖維能力的基質金屬蛋白酶[13-14],因為失去了為纖維帽提供機械強度的膠原蛋白而導致血管重構和功能障礙。除此之外,隨著患者年齡的增加,炎癥介質及循環(huán)抗炎細胞因子的增加可能加劇血管細胞外基質重塑和動脈硬化,通過升高收縮壓、擴大脈壓而加速斑塊形成[12,15]。

高血壓作為AS危險因素的機制仍未完全闡明。有研究表明,參與高血壓發(fā)病機制的血管緊張素Ⅱ也可以調控炎癥通路,如調控轉錄因子核因子-κB控制的炎癥通路[16]。有研究提出,先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng),特別是適應性T細胞免疫在高血壓的終末器官損傷和功能障礙中發(fā)揮重要作用[17]。柴若蒙等[18]研究報道,血壓與無癥狀顱內動脈粥樣硬化性狹窄(asymptomatic intracranial atherosclerotic stenosis,aICAS)顯著相關,且SBP、脈壓與aICAS呈非線性關系,脈壓過低與aICAS的高發(fā)生率相關,因此,血壓可能是aICAS的影響因素之一,積極有效地管理血壓有助于降低aICAS的發(fā)生率。本研究結果顯示,T2DM合并CAS斑塊組合并高血壓患者占比顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組;B組、C組和D組合并高血壓患者占比顯著高于A組,C組和D組合并高血壓患者占比顯著高于B組,D組合并高血壓患者占比顯著高于C組;多因素logistic回歸分析顯示,高血壓是T2DM合并CAS斑塊的獨立危險因素。以上研究證實,高血壓與AS存在一些共同的致病途徑,T2DM患者合并高血壓可增加AS發(fā)生風險;因此,改變生活方式、給予藥物控制血壓等措施對降低T2DM患者合并AS風險有積極意義。

高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的主要危險因素,LDL-C被認為是預防主要不良心血管事件的靶目標;然而,有研究報道,對LDL-C、血壓和其他傳統(tǒng)影響因素進行有效干預后,仍有ASCVD殘留風險[19]。一些針對富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride rich lipoprotein,TRL)展開的研究可部分解釋這種殘留風險的原因,TRL包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白,當乳糜微粒、極低密度脂蛋白顆粒在脂蛋白脂肪酶水解TG過程中分解時可產(chǎn)生殘余顆粒[20-21];這些殘余顆粒有類似于LDL-C的穿透動脈壁并在內皮下空間浸潤的能力,因為其體積較LDL大,故可攜帶更多的膽固醇[22],浸潤的殘余顆粒不需要經(jīng)歷氧化等修飾便能直接被巨噬細胞吸收,因而具有更強的致AS作用[23]。但是,本研究結果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者的TG水平顯著低于T2DM未合并CAS斑塊組;2組患者的TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義;且除D組患者的TG水平顯著低于A組外,A組、B組、C組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義。這說明,本研究并未證實血脂異常對T2DM合并CAS斑塊有促進作用,原因可能是本研究中患者服用他汀類、貝特類等降脂藥物較多,改善了血脂異常水平,對血脂與T2DM合并CAS斑塊的相關性研究造成一定影響。

董榮靜等[24]研究發(fā)現(xiàn),PLR可能是T2DM患者發(fā)生CAS的危險因素。谷光宇等[25]研究報道,PLR和NLR可能是初診T2DM患者早期AS的獨立危險因素。本研究結果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者PLR、NLR顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組;但是,B組、C組和D組患者NLR顯著高于A組,B組、C組、D組患者PLR比較差異無統(tǒng)計學意義,除D組患者的NLR顯著高于B組,C組與B組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計學意義,D組與C組患者的NLR比較差異亦無統(tǒng)計學意義;根據(jù)PLR、NLR水平四分位分組比較結果顯示,P1組、P2組、P3組、P4組患者的CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢,N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率亦呈顯著增加趨勢;且logistic回歸分析結果顯示,PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨立危險因素;這提示,PLR、NLR與T2DM患者CAS斑塊有關,然而,隨著CAS斑塊數(shù)量的增加,PLR、NLR均未出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的上升趨勢,具體機制目前仍不清楚,下一步可進行多中心和前瞻性隊列研究探索CAS斑塊數(shù)量與PLR及NLR的關系。此外,本研究ROC曲線結果顯示,PLR預測T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的最佳截斷值為119.95,靈敏度為54.7%,特異度為 76.3%;NLR預測T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的最佳截斷值為1.97,靈敏度為56.5%,特異度為79.6%;這說明,PLR、NLR水平對T2DM患者并發(fā)CAS斑塊有一定的預測價值。

4 結論

PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨立危險因素,可作為預測CAS斑塊發(fā)生的臨床標志物。PLR、NLR簡單易得、價格低,為在門診及基層就診的患者帶來便利,同時可幫助在臨床工作中的醫(yī)師早期評估T2DM患者發(fā)生心腦血管事件風險。