黃林強(qiáng) 溫妙云 曾紅科

南方醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院） 重癥醫(yī)學(xué)科（廣州 510080）

患者男，81 歲，既往鼻咽癌術(shù)后多年，糖尿病5 年余，此次因“乏力、咳痰15 d 伴低熱6 d”于2023 年1 月14 日轉(zhuǎn)入廣東省人民醫(yī)院治療。外院住院期間查痰培養(yǎng)提示白色念珠菌（+），診斷為：念珠菌肺炎？細(xì)菌性肺炎？予以抗真菌及經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌感染后仍反復(fù)發(fā)熱、血氧不穩(wěn)定，遂轉(zhuǎn)入廣東省人民醫(yī)院。

轉(zhuǎn)入時(shí)考慮合并Ⅰ型呼吸衰竭予以氣管插管、機(jī)械通氣，完善血培養(yǎng)（-）；痰培養(yǎng)回報(bào)銅綠假單胞菌（非耐藥菌株）及少量酵母菌；痰涂片見(jiàn)G-桿菌2+，G+桿菌2+，真菌孢子3+；降鈣素原（PCT）4.151 ng/mL；白細(xì)胞（WBC）18.1 × 109/L，中性粒細(xì)胞比值（N）0.961；G 試驗(yàn) 226.3 pg/mL；并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)及病原體等。胸部CT 平掃提示：雙肺多發(fā)斑片影，考慮肺部感染（圖1A）。應(yīng)用美羅培南聯(lián)合兩性霉素B 抗感染，同時(shí)控制血糖、血壓，營(yíng)養(yǎng)支持，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等對(duì)癥支持治療。經(jīng)上述綜合救治后病情明顯好轉(zhuǎn)，并于1月20日撤離呼吸機(jī)，拔除氣管插管，序貫高流量氧療；1 月21 日撤離血管活性藥物；1 月22 日、1 月28 日尿培養(yǎng)均提示屎腸球菌，但尿常規(guī)白細(xì)胞趨于正常，且患者體溫36.9 ℃、PCT < 0.05 ng/mL、WBC 7.14 ×109/L、N 0.726 均已降至正常，C 反應(yīng)蛋白（CRP）26.3 mg/L，遂于1 月31 轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科進(jìn)一步治療糖尿病。

圖1 A-E 住院期間胸部CTFig.1 A-E chest CT during hospitaliaztion

轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科后考慮感染控制，暫停了抗生素治療，但僅1 d 后，2 月1 日晚患者開(kāi)始反復(fù)咳嗽，痰量增加，且難以咳出，伴高熱（Tmax 40℃），呼吸促，心率快，SpO292%，肺部聽(tīng)診可及濕啰音和痰鳴音，吸出大量黃濃痰，急查PCT 0.9 ng/mL，WBC 9.73 × 109/L、N 0.911，G試驗(yàn) 585.7 pg/mL。2月2 日復(fù)查胸部CT 提示：雙肺感染，局部實(shí)變較前稍明顯（圖1B）。立即亞胺培南/西司他丁鈉針（1g q8h）聯(lián)合兩性霉素B 針（25 mg qd）抗感染。期間留取兩次痰涂片提示以G+桿菌（3+）為主（G-桿菌僅1 個(gè)加號(hào)），未見(jiàn)真菌菌絲及孢子；痰培養(yǎng)為雜菌。治療至2 月4 日仍反復(fù)發(fā)熱，呼吸困難，查WBC 8.02 × 109/L，但N 0.92，PCT 17.67 ng/mL，且SpO2迅速下降至79%，遂立即轉(zhuǎn)入ICU 予以無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸。

2 月5 日留取血和肺泡灌洗液（BALF）送培養(yǎng)及宏基因組二代測(cè)序（mNGS）等相關(guān)的病原學(xué)檢查。BALF 涂片提示G+桿菌（4+）為主。2 月6 日感染指標(biāo)仍持續(xù)上升（與1 月31 日轉(zhuǎn)科時(shí)對(duì)比：WBC 7.14vs.11.23 × 109/L；N 0.726vs.0.92；PCT <0.05vs.28.82 ng/mL，CRP 26.3vs.370 mg/L；IL-6 12vs.2 860 pg/mL），血壓需要血管活性藥物維持，低氧血癥無(wú)好轉(zhuǎn)，再次氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸。2 月6 日晨完善肺部增強(qiáng)CT 提示：雙肺感染，病灶較前增加；肺動(dòng)脈未見(jiàn)異常（圖1C）?？紤]目前肺部感染加重，且亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合兩性霉素B的抗感染方案療效不佳。結(jié)合G試驗(yàn)呈下降趨勢(shì)（2 月1 日 585.7 pg/mL→2 月6 日283.1 pg/mL），BALF GM 試驗(yàn)及曲霉菌IgM 抗體均陰性，痰涂片亦未見(jiàn)真菌菌絲及孢子，且此次病情變化前長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用兩性霉素B，暫不支持真菌感染。而痰涂片從入院初期的G-桿菌為主逐漸變成G+桿菌為主，毒血癥狀明顯；雖然2 月1 日、4 日尿培養(yǎng)仍見(jiàn)屎腸球菌，但尿WBC 較前無(wú)明顯增加，且肺部CT影像特點(diǎn)不支持血流遷移性肺炎特征，故考慮目前病情變化為肺部感染G+菌所致，不排除血流感染可能。遂于2 月6 日停用兩性霉素B，經(jīng)驗(yàn)性換用利奈唑胺（600 mg q12 h）重點(diǎn)抗G+菌感染。此階段的病原體檢查結(jié)果陸續(xù)回報(bào)，證實(shí)：2 月5 日BALF 及血培養(yǎng)陸續(xù)回報(bào)培養(yǎng)出紋帶棒狀桿菌；2 月5 日及2 月9 日BALF-mNGS 均顯示紋帶棒桿菌DNA 序列數(shù)最多，相對(duì)豐度最高（表1）。

2 月6 日更換抗生素后體溫逐漸恢復(fù)正常，感染指標(biāo)迅速回落（2 月11 日 WBC 9.92 × 109/L；N 0.934；PCT 1.72 ng/mL，CRP 30 mg/L），氧合逐漸好轉(zhuǎn)?？紤]到長(zhǎng)期住院，糖尿病基礎(chǔ)，氣管插管狀態(tài)，雖然目前無(wú)明確G-菌感染證據(jù)，但入院初期反復(fù)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，遂在2 月9 日短暫停用亞胺培南西司他丁后于2 月11 日再經(jīng)驗(yàn)性加用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。另外，疑利奈唑胺引起藥物肝損傷，于2 月14 日改用“萬(wàn)古霉素（1g q12h）”后肝功能不全迅速好轉(zhuǎn)，并于當(dāng)天復(fù)查胸部CT提示：雙肺炎癥較前吸收、消散（圖1D）。2 月15 日氣管切開(kāi)后順利脫離呼吸機(jī)。2 月19 日再次復(fù)查胸部CT 提示：雙肺炎癥，左下肺較前吸收（圖1E）。2 月16 日、19-21 日共4 次行痰或BALF 培養(yǎng)均提示銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯桿菌（部分為出院后回報(bào)）。2 月20 日BALF-mNGS 亦回報(bào)顯示以銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯桿菌DNA 序列為主，但仍有少量紋帶棒桿菌和屎腸球菌DNA 序列（表2）?？紤]到患者自2 月6 日更換抗生素后感染指標(biāo)持續(xù)好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定，臨床癥狀亦逐漸改善，血壓穩(wěn)定，已順利脫離呼吸機(jī)，兩次復(fù)查CT 均提示較好轉(zhuǎn)吸收，近期已無(wú)發(fā)熱，考慮為定植菌可能性大，未再調(diào)整抗生素，予以加強(qiáng)氣道護(hù)理，于2 月22 日辦理出院返當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療。

表2 病情加重后3 次BALF-mNGS 檢測(cè)結(jié)果比較Tab.2 Comparation of result form three BALF?mNGS test following disease exacerbation

討論紋帶棒狀桿菌常定植在人類的皮膚和鼻黏膜中，屬于與人類共生的微生物群。該菌在臨床標(biāo)本中分離率很高，但絕大多數(shù)情況下易被忽略。越來(lái)越多的證據(jù)表明，紋帶棒狀桿菌是條件致病菌，且該菌容易與臨床常見(jiàn)致病菌伴生，尤其是銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌。因此，即使在該菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)，由于它的共生特點(diǎn)，大多數(shù)臨床醫(yī)生往往會(huì)更加關(guān)注其它病原體而忽略了該菌的致病可能性，造成治療延遲甚至失敗。本文分享1 例肺部感染遷延不愈老年患者，經(jīng)過(guò)積極的病原體篩查，及時(shí)準(zhǔn)確調(diào)整抗生素后治療成功的紋帶棒狀桿菌肺炎（重癥），希望引起醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)科室對(duì)紋帶棒狀桿菌足夠的重視。

該病例反復(fù)在呼吸道標(biāo)本涂片中發(fā)現(xiàn)G+桿菌及其動(dòng)態(tài)變化，并通過(guò)多次培養(yǎng)和mNGS 檢測(cè)積極尋找病原體后，才得以證實(shí)是紋帶棒狀桿菌所致的肺部感染。并且，在沒(méi)有明確是何種致病菌，治療效果不佳的情況下，根據(jù)現(xiàn)有檢查結(jié)果，果斷經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用利奈唑胺重點(diǎn)抗G+菌才得以控制病情，避免病情的進(jìn)一步惡化，最終成功挽救患者。

紋帶棒狀桿菌屬放線桿菌綱，放線菌目，棒狀桿菌科，棒狀桿屬，革蘭染色呈陽(yáng)性。棒狀桿菌屬種類繁多，目前已知有130 余種，只有少數(shù)具有致病能力，比如最為大家熟知的是急性呼吸道傳染病原體白喉棒狀桿菌，其余則被稱為是類白喉棒狀桿菌或非白喉棒狀桿菌。幾十年來(lái)，非白喉棒狀桿菌的致病能力一直被忽視，即使分離率很高，大多數(shù)情況下也會(huì)被認(rèn)為是污染菌或定植菌。紋帶棒狀桿菌是目前臨床分離率最高的非白喉棒狀桿菌，但許多醫(yī)療單位的微生物培養(yǎng)科室鮮有關(guān)注該菌的陽(yáng)性結(jié)果，藥敏試驗(yàn)結(jié)果更是罕見(jiàn)。

但是，近年來(lái)越來(lái)越多的報(bào)道證明了紋帶棒狀桿菌與各種感染的相關(guān)性。近年來(lái)，由于抗生素和免疫抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，紋帶棒狀桿菌引起的感染逐漸增加，可感染全身各個(gè)部位，以呼吸道最為突出，其次是泌尿系及循環(huán)系統(tǒng)。尤其是免疫功能相對(duì)低下和解剖部位受到異物入侵的患者，如接受外科/侵入性手術(shù)（氣管插管、尿管及輔助裝置或設(shè)備在心臟的植入等）、長(zhǎng)期住院治療、高齡、腫瘤疾病、器官移植、HIV、糖尿病、長(zhǎng)期抗生素治療的患者。其中，在呼吸道感染時(shí)易與銅綠假單胞菌或嗜麥芽窄食單胞菌一起出現(xiàn)，且陽(yáng)性次數(shù)越多，氣道阻塞越嚴(yán)重。一項(xiàng)來(lái)自日本的關(guān)于棒狀桿菌菌血癥的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌相比與其它同屬菌更易引起菌血癥，且死亡率相對(duì)較高，尤其在血液惡性腫瘤患者中。本病例則是具有高齡、鼻咽癌及糖尿病病史多年、住院時(shí)間長(zhǎng)、有多次的侵入性操作、抗生素使用時(shí)間長(zhǎng)等高危因素，在病情好轉(zhuǎn)時(shí)并發(fā)了紋帶棒狀桿菌感染，其實(shí)在病情變化前已經(jīng)有多次涂片見(jiàn)G-桿菌及G+桿菌同時(shí)出現(xiàn)，且培養(yǎng)多次見(jiàn)銅綠假單孢菌（紋帶棒狀桿菌忽略未回報(bào)：出院整理病例時(shí)詢問(wèn)微生物室得知因該菌為呼吸道共生微生物群，即使呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性也常不出具報(bào)告，僅血培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)報(bào)告），但并未引起重視。在病情變化后多次、多種類的病原體檢測(cè)結(jié)果均出現(xiàn)該菌并且為優(yōu)勢(shì)菌時(shí)才得以證實(shí)。印證了該菌易共生、易被忽視的特點(diǎn)。紋帶棒狀桿菌不僅可感染個(gè)體，還可通過(guò)氣道或接觸傳播，傳播可能發(fā)生在患者之間、衛(wèi)生工作者與患者之間，或通過(guò)環(huán)境或污染物。另外，紋帶棒狀桿菌即使不被認(rèn)為是病原體而是定植菌時(shí)，也會(huì)影響傷口嚴(yán)重程度及愈合。

在明確紋帶棒狀桿菌感染后，治療也一樣面臨挑戰(zhàn)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的資料提示紋帶棒狀桿菌呈多重耐藥，甚至泛耐藥。雖然對(duì)于抗革蘭陽(yáng)性菌的萬(wàn)古霉素、利奈唑胺及達(dá)托霉素仍有很高的敏感性，但現(xiàn)在已經(jīng)逐漸出現(xiàn)對(duì)利奈唑胺及達(dá)托霉素耐藥的菌株，尤其是達(dá)托霉素，敏感性可在用藥后短時(shí)間迅速消失，其機(jī)制可能是改變細(xì)胞膜組成以維持細(xì)菌存活。一個(gè)多中心研究顯示，紋帶棒狀桿菌暴露于達(dá)托霉素約10 d 后即出現(xiàn)明顯的耐藥性，MIC 值可高達(dá)256 mg/mL?？紤]到紋帶棒狀桿菌可以院內(nèi)、院際迅速傳播，可以預(yù)見(jiàn)其感染暴發(fā)所帶來(lái)的抗生素應(yīng)用的壓力。目前資料顯示僅有萬(wàn)古霉仍保持100%敏感性。有預(yù)測(cè)性的研究顯示，至2030 年可能只有萬(wàn)古霉素是唯一有效的藥物。該患者在病情惡化且常規(guī)治療效果不佳，結(jié)合近期結(jié)果判斷G+菌肺部感染可能性大，大膽加用利奈唑胺抗感染，取得了較好的治療效果。但在該菌逐漸出現(xiàn)利奈唑胺耐藥的趨勢(shì)下，如果該菌株為耐藥菌株，后果不堪設(shè)想。由于其多重耐藥所帶來(lái)的治療風(fēng)險(xiǎn)，目前已有學(xué)者致力于尋找其它類型的可治療藥物，比如氯硝柳胺，一種既往用于驅(qū)蟲(chóng)的老藥，已在體外實(shí)驗(yàn)中證明有效，但尚需要進(jìn)一步在體內(nèi)試驗(yàn)中證明其效果。

紋帶棒狀桿菌為何會(huì)產(chǎn)生多重耐藥，其機(jī)制尚未完全闡明。目前的研究通過(guò)cgMLST 分析其耐藥基因，發(fā)現(xiàn)CG4、CG5、CG26、CG28 和CG55 分別代表紋帶棒狀桿菌的高毒性和耐多藥性。令人擔(dān)憂的是，CG4、CG5、CG28、CG55 目前只在中國(guó)出現(xiàn)。另外，紋帶棒狀桿菌強(qiáng)大的生物膜形成能力也被認(rèn)為是非常重要的耐藥機(jī)制之一，細(xì)胞外基質(zhì)似乎是介導(dǎo)多重耐藥紋狀棒狀桿菌生物被膜形成的重要決定因素。值得注意的是，有研究顯示有很高比例的菌株（47.5% ～ 46.0%）攜帶了參與黏附的SPAE、SRTB 和SRTC 基因，這有利于細(xì)菌黏附于置入物或高頻率使用的物品表面，一旦黏附則容易形成生物被膜很難被去除，這對(duì)于前述的院內(nèi)、院際間的傳播非常重要。

紋帶棒狀桿菌主要通過(guò)接觸傳播，因此，器具、器械和操作時(shí)皮膚的消毒非常關(guān)鍵，醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)對(duì)器具、器械和操作時(shí)皮膚的表面嚴(yán)格消毒，并嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生，以降低紋帶棒狀桿菌醫(yī)院感染及傳播的風(fēng)險(xiǎn)，盡量避免感染暴發(fā)。

總之，當(dāng)紋帶棒狀桿菌在重癥患者病情變化時(shí)出現(xiàn)，尤其在免疫功能低下或免疫屏障破壞的患者中，應(yīng)積極、謹(jǐn)慎判斷其致病的可能性，既不能隨“菌”逐流，跟著病原體的“屁股”跑，也不能千篇一律地認(rèn)為紋帶棒狀桿菌系“人畜無(wú)害”的定植菌，對(duì)其致病性的判定有待今后積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)以及微生物檢測(cè)同道們的共同努力。在治療紋帶棒狀桿菌感染患者時(shí)，因缺乏藥敏報(bào)告，應(yīng)盡量選擇目前報(bào)道的耐藥率低的藥物如萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等。并且還應(yīng)嚴(yán)格注意治療時(shí)的隔離措施及手衛(wèi)生，避免引起院內(nèi)感染暴發(fā)甚至院際傳播。