楊婉瑩，李彩娟，劉 欣，劉 楊，孫夢偉

1.牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011

糖尿病是以持續(xù)性高血糖為主的代謝性疾?。?］，中國糖尿病患者群體尤為龐大，快節(jié)奏、高熱量、運動少是糖尿病高發(fā)病率的重要因素［2］。高糖狀態(tài)可對多組織造成不同程度損傷，特別是腎、眼、心臟［3］。這使得糖尿病腎?。―N）成為我國最主要的繼發(fā)性腎病，也是糖尿病患者主要死因之一。早期診斷，并實施干預對延長患者壽命至關重要?，F(xiàn)就在糖尿病腎病發(fā)病機制、檢查方式、診斷、治療進行綜述。

1 糖尿病腎病發(fā)病機制

1.1 遺傳因素

糖尿病腎病受諸多基因影響，CARS、PIK3C2G、INPPL1、TBC1D4、NRXN3、NLRP3 相繼被確定為DN 發(fā)病相關基因［4-5］。隨著表觀遺傳學分析廣泛開展，非蛋白質編碼RNA、翻譯后染色質修飾及DNA 甲基化與DN 關聯(lián)性也被發(fā)現(xiàn)［6］。

1.2 糖代謝

1.2.1 多元醇通路激活 葡萄糖轉換為果糖需經(jīng)過多元醇通路。當持續(xù)高糖超出機體合成糖原及分解代謝能力，位于腎臟細胞的葡萄糖調控元件被激活，葡萄糖經(jīng)此通路產生大量山梨醇及果糖并堆積，導致細胞腫脹、氧化應激增強［7-8］。多元醇通路激活PKC、絲裂原活化蛋白激酶等途徑，使IL-6、TNF-β、IL-1 等過表達，這些細胞因子可引起腎小球基底膜厚度增加、通透性增加、腎小管間質細胞外基質蛋白進行性積聚［9］。

1.2.2 AGE 非酶糖基化（NEG）是加工修飾前體蛋白使其發(fā)揮生物學功能的反應之一。反應性羰基和游離氨基形成席夫堿，并在體內自發(fā)重排，形成Amadori產物，席夫堿和Amadori 產物可生成AGE［10］。糖尿病患者體內AGE 堆積，誘導足細胞損傷、凋亡、TGF-β過表達，激活其受體（RAGE），通過AGE-RAGE通路、MAPK/ERK、PI3K/Akt通路導致氧化應激、炎癥放大及細胞功能障礙［11-12］。同時AGE前體二羰基化合物如MG積累，誘導二羰基發(fā)生應激反應，導致DNA 及蛋白質結構和功能發(fā)生改變，降低腎小球濾過率，增加蛋白尿水平［13］。

1.2.3 線粒體損傷 線粒體是ATP 生成的重要場所，呼吸鏈傳遞會發(fā)生電子逃逸，形成部分超氧陰離子，與其他氧自由基結合可生成ROS，低劑量ROS 刺激細胞生長及增殖，過量則引起細胞損傷及凋亡［14］。線粒體功能異常產生大量ROS 是線粒體導致腎功能損傷的核心。近端小管上皮細胞通過SGLT2 重吸收葡萄糖，供線粒體利用，高糖時SGLT2 轉運超負荷，此時更依賴于ATP 維持Na+梯度。腎臟缺氧狀態(tài)加重，同時超氧陰離子與NO形成過氧亞硝酸自由基，降低線粒體抗氧化應激能力，致其受損，此時線粒體無法清除過量ROS［15］。ROS 及高糖導致線粒體DNA 斷裂、活性減低、蛋白修飾異常，ATP 生成減少。此時已不能滿足近端小管的ATP需求，導致近端小管功能下降［16-17］。

1.2.4 氧化應激 氧化劑與抗氧化劑動態(tài)平衡是機體維持正常功能的關鍵，氧化劑過多稱為氧化應激。機體多余的ROS作為第二信使，激活NF-κB和AP-1，介導TGF-β促進細胞外基質的產生并沉積［18］。ROS 還刺激TNF-α、IL-1、IL-6產生，介導免疫細胞浸潤，并激活PKC通路［19］。

1.2.5 PKC 通路 PKC 家族包含PKC-α、βI、βII 多種亞型，經(jīng)PKC 激活的蛋白激酶調控細胞生長、增殖、衰老及凋亡。ROS 激活MAPK 和Janus 激酶信號轉導和轉錄激活子級聯(lián)反應，TGF-β1、Ang-II 等表達活躍，促進AGE 產生；PKC-β可降低GLP-1，減少其對腎小球內皮的保護作用，增加細胞通透性；破壞胰島素信號通路，產生胰島素抵抗。這些過程導致腎臟體積增大、腎小球增生、TGF-β1表達及細胞外基質合成增多，最終引起以蛋白尿為主的糖尿病腎?。?0］。

1.3 脂代謝紊亂

脂質參與體內細胞信號轉導、免疫、物質運輸、維持細胞新陳代謝。非酯化脂肪酸是近端小管上皮細胞主要能量來源。脂肪酸的攝取需要通過胞吞或CD36及脂肪酸結合蛋白介導，血漿內游離脂肪酸過多可使胰島素轉錄下調、β細胞死亡造成胰島素分泌減少，產生胰島素抵抗［21-22］。高血脂、胰島素抵抗造成血漿內非酯化脂肪酸增多，CD36 表達增加，CPT1 表達減少，脂肪酸無法分解，造成腎臟細胞ATP急劇減少或消耗殆盡、脂質蓄積、細胞纖維化及凋亡［23］。

1.4 炎癥

腎固有細胞在高糖及多種刺激下分泌趨化因子、TNF、IL 等。IL-1 增加細胞通透性，改變腎小球血流動力學；IL-6 介導炎癥細胞浸潤，使腎臟體積增大、基底膜增厚、足細胞肥大、細胞周期停滯［24］。TNF 促進細胞凋亡、誘導分化炎癥細胞。單核巨噬系統(tǒng)被激活，在產生ROS、促進動脈硬化中發(fā)揮重要作用，趨化因子及其受體招募免疫細胞并向組織遷移， CCL2、 CXCL5、 CXCL12、CX3CL1、趨化因子受體均有過高表達。SDF-1 導致足細胞丟失，CX3CL1 誘導內皮細胞間的黏附，還激活MAPK 通路增強氧化應激反應、促進細胞凋亡［25］。

1.5 自噬

自噬是胞內蛋白質、受損及衰老細胞器代謝途徑，是機體的自我保護機制之一［26］。足細胞是維持腎小球濾過屏障的重要組成部分，動物研究發(fā)現(xiàn)抑制足細胞自噬，會促進足細胞凋亡及腎小球硬化［27］。自噬由mTOR、AMPK、SIRT1 調控，mTOR 配合物包括mTORC1 和mTORC2，mTORC1 通過激活ULK1 負性調控自噬水平，促進蛋白質、核苷酸、脂質等細胞成分合成，Beclin-1、LC3-II自噬相關蛋白表達降低，自噬小體形成過程受阻，自噬水平降低，足細胞減少，進而出現(xiàn)蛋白尿。AMPK 正向調控自噬，同時通過磷酸化TSC1/2 等多種蛋白質減低mTORC1 活性。SIRT1去乙?；允杉せ钜蜃覣TG、FOXO3，從而啟動自噬途徑，但在糖尿病患者體內該通路被抑制，導致AGE 聚集，進而導致足細胞受損及凋亡［28-29］。ATG5、LC3-II 可作為治療DN的藥物靶點，恢復足細胞自噬功能［29］。

糖尿病腎病指由糖尿病所致的慢性腎臟病，主要表現(xiàn)為尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 和（或）估算（eGFR）＜60 mL·min·（1.73 m），且持續(xù)時間＞3 個月。糖尿病腎病應排除其他原因并符合UACR 升高和（或）eGFR 下降；腎活檢可用以鑒別但并不作為常規(guī)檢查；DN 患者一經(jīng)確診應立即分期分級，并對心血管并發(fā)癥、ESRD和死亡風險進行評估［30］。

2 糖尿病腎病相關檢查

2.1 實驗室檢查

UACR 測定是推薦的檢測方法［31］，也是DN 重要的診斷標準之一。健康人尿蛋白通常為陰性，當腎臟出現(xiàn)損傷時，尿液中蛋白質含量增加，可通過持續(xù)性尿蛋白判斷腎臟損傷情況及治療情況［32］。肌酐來源于身體內肌肉的正常代謝，一般情況而言，肌酐排泄相對穩(wěn)定。運用UACR 可避免單獨使用尿蛋白時造成的假陽性或假陰性結果［32］。

2.2 其他檢查

影像技術可為疾病診斷提供巨大幫助，超聲技術應用廣泛，其價格低廉、無創(chuàng)傷、無輻射等優(yōu)勢使其成為腎臟疾病的常規(guī)檢查手段。健康人腎臟徑線及體積大小同DN患者相比具有統(tǒng)計學差異，且這種改變隨病情進展而改變［33］。DN病情進展過程中，腎小球硬化、基質纖維化等均可引起血流動力學改變，彩色多普勒可通過測量收縮及舒張期峰值血流速度來反映腎臟血流灌注情況，RI 值可以客觀反映腎血管阻力［34］。另外彈性成像可通過楊氏模量值反映腎組織硬度［35］。

3 治療

3.1 改變生活方式

（1）采取個性化方案，制定不同運動方式，運動強度及時間逐漸增加［36-37］。（2）改變原有飲食結構：控制每日攝入總量，盡可能選用低GI 食物，少食多餐，低鹽低脂，補充維生素及膳食纖維［38］。對于未進行透析患者蛋白質推薦攝入量0.8 g/（kg·d），對于已實施透析患者可適當增加優(yōu)質蛋白質攝入［31］。（3）戒煙、限酒。

3.2 血糖控制

良好的血糖控制可降低尿蛋白含量，延緩DN 發(fā)展［39］，常用降糖藥包括經(jīng)典藥物如雙胍類，新型降糖藥物及胰島素，二甲雙胍降糖降脂、增敏、護腎，但應警惕低血糖發(fā)生［40］。新型降糖藥物現(xiàn)包括SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1R 激動劑。SGLT-2 抑制劑減少葡萄糖重吸收，促進葡萄糖代謝；減少腎臟炎性反應，緩解腎小球高濾過，降低血壓及尿酸水平，代表藥物有恩格列凈。DPP-4 抑制劑可降低蛋白尿、肌酐，減輕腎臟纖維化［41］。GLP-1R 促進胰島β細胞增殖、再生，促進胰島素合成及分泌，降低餐后血糖水平，且降糖效果穩(wěn)定［42］。

3.3 血壓控制

將血壓控制在正常水平可減低尿蛋白及腎病的發(fā)生發(fā)展概率，糖尿病伴蛋白尿者血壓應控制在130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或更低，糖尿病伴高血壓患者，推薦使用ACEI、ARB，除降壓作用外，還可改善胰島素抵抗、減少脂肪堆積、降低蛋白尿，并降低心血管風險［43］，但聯(lián)合會增加高血鉀及急性腎損傷的風險；在藥物治療中血肌酐水平兩個月內升高30%，應考慮腎臟缺血，需及時停藥，改變治療方案。血壓不高的糖尿病患者則不推薦常規(guī)使用ARB、ACEI［30］。

3.4 特異性治療

3.4.1 AR 抑制劑 有研究［10］發(fā)現(xiàn)，用AR 抑制劑治療DN小鼠可降低其發(fā)展為終末期腎病概率。新型藥物依帕司他抑制AR活性，減少山梨醇生成和堆積，減輕細胞水腫，增加腎臟血流灌注，改善腎小球缺氧及氧化應激狀態(tài)，減輕炎性反應，延緩病情進展［43］。此外在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，依帕司他不僅可以用來治療DN，在治療DR中也有良好效果。

3.4.2 AGE 抑制劑 氨基胍能夠有效抑制AGE 的形成，但其專一性差，副作用明顯，后續(xù)發(fā)現(xiàn)OPB-9195、LR-90、ALT-946 和吡哆胺均能減少AGE 生成，此類物質通過降低蛋白尿、改善腎臟纖維化，來減輕腎臟損傷［11］。此外AGE破壞劑如乙醛酶類、果糖胺氧化酶可通過減少AGE 生成表達，降低氧化應激或降解中間產物等方式來減少AGE生成［10］。

3.4.3 PKC 抑制劑 PKC 抑制劑能夠抑制巨噬細胞浸潤，調節(jié)VEGF 及TGF-β表達，改善腎小球血液循環(huán)，減少ECM 積聚、減少蛋白尿［44-45］，PKCβ特異性抑制劑RBX 不僅可以改善腎功能，并且可緩解糖尿病導致的神經(jīng)癥狀和DR。此外能夠提高血管內皮對胰島素的敏感性，改善內皮氧化應激，降低大血管并發(fā)癥發(fā)生情況［46］。

3.4.4 抗氧化劑 除上述具有抗氧化功能的藥物外，維生素類是使用較為廣泛的抗氧化劑，維生素D 可以抑制雷帕霉素目標蛋白基因表達，減輕氧化應激，刺激自噬反應［47］，補充維生素D 及其類似物能夠減輕內皮細胞損傷，減少蛋白尿，延緩腎臟纖維化。維生素C 能夠活化Nrf2 通路，使膠原蛋白表達減少，保護足細胞。維生素E 抑制NF-κB通路活性化，調控NO的產生，提高體內谷胱甘肽水平，從而保護腎臟［48］。硫辛酸具有顯著的氧化中和作用，在動物模型中發(fā)現(xiàn)：內源性抗氧化劑增加能顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平，減少炎癥反應，減少氧化應激，增強抗氧化防御，改善腎功能，因而增加內源性抗氧化物質可作為治療DN的新的研究方向［49］。

3.4.5 抗炎 TGF-β是參與腎臟纖維化的重要細胞因子。吡非尼酮針對TGF-β，能抑制膠原合成，有抗纖維化、抗氧化、抗炎效果［50］。也有將抗生素類藥物用于DN 抗炎治療當中，經(jīng)過紅霉素治療的DN 小鼠巨噬細胞浸潤程度及ICAM-1在腎組織的表達均降低，腎功能也得到改善。

3.5 中藥治療

中醫(yī)認為DN在中醫(yī)中的發(fā)病機制為本虛標實，治療主要應遵循益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡的原則。單味中藥中如黃芪、丹參、大黃、雷公藤等以及中藥提取物如川穹嗪均能在不同程度上保護腎臟，復合中藥方劑也可減低24 尿蛋白排泄量，改善腎功能［51-52］。在黃連河等［53］中西醫(yī)結合治療的對照研究中發(fā)現(xiàn)，采用健脾補腎降濁方加氯沙坦鉀片的研究組在空腹血糖、餐后血糖及各項生化指標中均優(yōu)于單純使用氯沙坦鉀片的對照組，證明中西聯(lián)合治療DN是有效且值得被推薦的。

4 總結

DN 患病率以驚人方式增長，威脅患者生命健康。明確DN 發(fā)病機制及各藥物作用原理，有計劃地為糖尿病患者做實驗室及影像學檢查，有利于發(fā)現(xiàn)早期DN，對于已確診患者，個性化治療、中西藥聯(lián)合使用可為患者創(chuàng)造較大收益，在一定程度上降低死亡率。