沈 健

臨床麻醉劑量氯胺酮作為鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用時(shí)易產(chǎn)生噩夢(mèng)、幻覺等精神副作用。隨著新適應(yīng)證和作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮被作為鎮(zhèn)痛藥物重新引發(fā)了研究[1]。實(shí)際臨床實(shí)踐中急性疼痛發(fā)生率較高，部分患者會(huì)發(fā)展成慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及可能增加有關(guān)疾病的發(fā)病率，造成一定社會(huì)危害[2]。隨著亞麻醉劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的不斷應(yīng)用，氯胺酮的非麻醉作用成了其臨床應(yīng)用發(fā)展的新方向。結(jié)合亞麻醉劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的研究，亞麻醉劑量氯胺酮將為臨床急性疼痛治療提供更多應(yīng)用參考。

1 亞麻醉劑量氯胺酮的概述

目前尚無(wú)明確的亞麻醉劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛臨床使用標(biāo)準(zhǔn)，最早較為認(rèn)可的亞麻醉劑量氯胺酮定義是：?jiǎn)未戊o脈注射或硬膜外間隙≤1 mg/kg；連續(xù)靜脈輸注射≤20 μg/kg·min；單次肌肉注射≤2 mg/kg。隨著更多氯胺酮鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用，亞麻醉劑量的優(yōu)勢(shì)得到了更好的發(fā)揮，小劑量氯胺酮在減輕或避免不良反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)還具有鎮(zhèn)痛、抗痛覺過(guò)敏等藥理作用[3]。

美國(guó)相關(guān)指南推薦較小劑量，在無(wú)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下，氯胺酮推注劑量不應(yīng)超過(guò)0.35 mg/kg，急性疼痛的輸注不應(yīng)超過(guò)1 mg/（kg·h）[4]。臨床常用氯胺酮亞麻醉劑量為0.3～0.5 mg/kg 靜脈注射或是0.1～0.2 mg/（kg·h）連續(xù)靜脈輸注，主要取決于患者所需的鎮(zhèn)痛效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。比較小劑量緩慢輸注15 min 與靜脈推注1 min 左右鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生率，無(wú)論是通過(guò)緩慢注射或靜脈推注給藥，都會(huì)出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[5]，而接受緩慢注射氯胺酮治療患者在同等鎮(zhèn)痛水平下，中度或更嚴(yán)重的精神副作用和幻覺顯著減少。

亞麻醉劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[6]與阿片受體的作用有關(guān)，氯胺酮與μ 受體和δ 受體結(jié)合產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)[7]。在應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮和阿片類藥物聯(lián)合治療的患者中，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞麻醉劑量氯胺酮增加了嗎啡腦內(nèi)濃度，有效減弱了嗎啡耐受性[8]。氯胺酮對(duì)NMDA 受體通過(guò)縮短其通道開放時(shí)間以及降低通道開放頻率阻滯谷氨酸鹽的傳遞來(lái)發(fā)揮作用，具有開放和封閉兩種通道。氯胺酮對(duì)NMDAR 受體的作用呈劑量依賴性[9]，濃度較低的氯胺酮主要阻斷閉通道,鎮(zhèn)痛效果明顯，而濃度較高的氯胺酮?jiǎng)t可同時(shí)阻斷兩種通道，麻醉效果明顯。亞麻醉劑量氯胺酮的應(yīng)用及輸注方式的改變可以更大程度避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)，更好發(fā)揮亞麻醉劑量氯胺酮的優(yōu)勢(shì)。

2 亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)急性疼痛治療及其預(yù)后的影響

2.1 亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)急性疼痛治療Binkharfi 和Alsagre[10]認(rèn)為，亞麻醉劑量氯胺酮可作為阿片類藥物的安全有效的替代藥物用于急性疼痛的治療，對(duì)急性創(chuàng)傷后的患者靜脈注射0.15～0.25 mg/kg 或肌肉注射0.5～1.0 mg/kg 的氧胺酮可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果。研究評(píng)估氯胺酮與安慰劑聯(lián)合阿片類藥物治療中度至重度疼痛的效果，最終得出0.1 mg/kg 氯胺酮作為阿片類藥物治療的輔助藥物，在輸注后120 min 內(nèi)能更有效地減輕疼痛，并減少阿片類藥物的總劑量和重復(fù)劑量。雖然氯胺酮組有更多（51%比19%）的不良反應(yīng)（輕度頭暈和頭暈），但可以耐受[11]。亞麻醉劑量氯胺酮和嗎啡在60 min 內(nèi)的鎮(zhèn)痛效果相似[12]，安全性相似，使其在急診科作為一種替代止痛劑。在急性創(chuàng)傷患者院前應(yīng)用共識(shí)概述中，亞麻醉劑量氯胺酮是一種安全有效的止痛劑，可與阿片類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，作為阿片類藥物的替代品可用于成人和兒童創(chuàng)傷患者[13]。亞麻醉劑量氯胺酮可以安全用于急性疼痛的治療[14]。

丙泊酚引起的注射痛是全身麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中常見的急性疼痛，全身麻醉下患者在注射丙泊酚前30 s 接受0.15 mg/kg 亞麻醉劑量氯胺酮靜脈預(yù)注，誘導(dǎo)時(shí)丙泊酚注射痛的發(fā)生率降低，不良事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理不僅可以減少丙泊酚注射疼痛的發(fā)生率，而且可為患者提供更穩(wěn)定的循環(huán)[15]。

Riddell 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮可以降低骨科手術(shù)患者術(shù)后疼痛和阿片類藥物用量，尤其是在手術(shù)后的前24 h。脊柱融合術(shù)患者會(huì)有阿片類藥物耐受和慢性疼痛，導(dǎo)致術(shù)后疼痛難以控制，術(shù)中靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮治療腰椎融合術(shù)患者疼痛，可減少嗎啡的總用量及更有效減低疼痛評(píng)分[17]。在腹腔鏡胃旁路手術(shù)病態(tài)肥胖患者中，圍手術(shù)期低劑量氯胺酮輸注將減少阿片類藥物的消耗，在誘導(dǎo)后氯胺酮組接受0.3 mg/kg 靜脈推注，術(shù)后持續(xù)靜脈輸注0.2 mg/kg·h，最長(zhǎng)24 h，顯著減少了圍術(shù)期阿片類藥物消耗，提高了圍術(shù)期安全性并改善鎮(zhèn)痛效果[18]。隨著腹壁成形術(shù)數(shù)量的增加以及對(duì)術(shù)后疼痛管理的需求，亞麻醉劑量氯胺酮具有與嗎啡相似的鎮(zhèn)痛作用，且無(wú)明顯的鎮(zhèn)靜、幻覺等副作用[19]。

然而結(jié)果顯示，術(shù)中亞麻醉劑量氯胺酮不能顯著降低睡眠呼吸暫停患者術(shù)后疼痛評(píng)分或阿片類藥物的使用，也不能改善睡眠呼吸暫停患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)呼吸恢復(fù)參數(shù)[20]。評(píng)估亞麻醉劑量氯胺酮（0.5 mg/kg）切皮前單次靜脈注射對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后急性和慢性疼痛的有效性，結(jié)論是氯胺酮組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間和鎮(zhèn)靜評(píng)分高于對(duì)照組[21]。術(shù)后24 h 對(duì)曲馬多需求和慢性疼痛的發(fā)生率沒有顯著差異。單次靜脈注射氯胺酮的顯著鎮(zhèn)痛效果僅持續(xù)至術(shù)后30 min，即在預(yù)防慢性疼痛方面沒有明顯的效果。

亞麻醉劑量氯胺酮用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛不僅限于靜脈注射，而且還用于其它用藥途徑。Feltraco 等[22]表明，在胸外科手術(shù)中硬膜外輸注單純亞麻醉劑量的氯胺酮比羅哌卡因術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好。在手術(shù)前或手術(shù)中應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮可以獲得更好的術(shù)后效果，主要是因?yàn)樗軠p少過(guò)量促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少自發(fā)性疼痛、異常性疼痛和痛覺過(guò)敏現(xiàn)象。切皮前單劑量或多劑量氯胺酮可影響促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，單劑量使腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等降低，而重復(fù)劑量則降低更多（P<0.05）[23]。此外，亞麻醉劑量氯胺酮漱口劑可降低全身麻醉下氣管插管術(shù)后喉嚨痛和聲音嘶啞的發(fā)生率[24]。

2.2 亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)急性疼痛預(yù)后的影響圍術(shù)期靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮可以減少術(shù)后急慢性疼痛，對(duì)不同類型疼痛影響的途徑有差異：對(duì)急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用是由血漿濃度驅(qū)動(dòng)，表現(xiàn)為開-關(guān)效應(yīng)，即抑制NMDA 受體，并激活參與急性疼痛處理的其他受體系統(tǒng)（如阿片受體）。阻滯谷氨酸鹽傳遞減少疼痛中樞敏化可能是氯胺酮抑制急性疼痛轉(zhuǎn)化為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制所在。亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)慢性疼痛則可能是通過(guò)上調(diào)NMDA 受體的長(zhǎng)期脫敏或通過(guò)恢復(fù)/激活疼痛感覺系統(tǒng)的抑制控制起到鎮(zhèn)痛作用[25]。

亞麻醉劑量氯胺酮已被證明可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，防止痛覺過(guò)敏。其分子機(jī)制尚不清楚。RK1/2 信號(hào)通路可能參與了氯胺酮-阿片類藥物的相互作用。氯胺酮通過(guò)這一途徑延遲了信號(hào)的脫敏并促進(jìn)了信號(hào)的再增敏，在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持這一途徑的活躍。這可能對(duì)阿片受體激活，阿片誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生影響。術(shù)中給予亞麻醉劑量氯胺酮[1 mg/kg 靜脈注射和0.5 mg/（kg·h）靜脈輸注]可以減少腹腔鏡子宮切除術(shù)患者的術(shù)后痛覺過(guò)敏[26]，說(shuō)明氯胺酮可在亞麻醉劑量下預(yù)防痛覺過(guò)敏。而且亞麻醉劑量氯胺酮[0.5 mg/kg 靜脈注射和0.25 mg/（kg·h）靜脈輸注]可改善術(shù)后2 周手術(shù)創(chuàng)面周圍機(jī)械性痛覺過(guò)敏及術(shù)后6 個(gè)月手術(shù)部位殘余疼痛[27]。

亞麻醉劑量氯胺酮在手術(shù)后具有減少嗎啡應(yīng)用量的效果。而在與非甾體類抗炎藥聯(lián)合使用，以及是否可以減輕非腫瘤手術(shù)后的慢性疼痛機(jī)制仍不清楚。研究亞麻醉劑量氯胺酮在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后聯(lián)合多模式鎮(zhèn)痛對(duì)急性和慢性術(shù)后疼痛的影響，結(jié)果顯示，亞麻醉劑量氯胺酮具有減少術(shù)后嗎啡用量的效果，它還促進(jìn)了術(shù)后1 個(gè)月的康復(fù)，并減少術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)慢性疼痛發(fā)生率[28]。

瑞芬太尼相關(guān)急性阿片類藥物耐受可導(dǎo)致術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥的消耗增加。研究證明，輸注亞麻醉劑量氯胺酮可預(yù)防瑞芬太尼相關(guān)阿片類藥物急性耐受[29]。有研究在切皮前單次注射亞麻醉劑量劑量氯胺酮（0.15 mg/kg），隨后對(duì)腹腔鏡胃旁路手術(shù)或胃折疊手術(shù)的患者輸注瑞芬太尼，研究結(jié)論顯示，此法可減少術(shù)后阿片類藥物的使用量，但對(duì)術(shù)后疼痛強(qiáng)度和副作用沒有影響[30]。

與急性疼痛相比，亞麻醉劑量氯胺酮在急性疼痛轉(zhuǎn)歸的作用研究較少。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，亞麻醉劑量氯胺酮輸注雖能顯著降低乳腺癌術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)慢性疼痛的發(fā)生率，但并不能完全改善，并提高患者的生活質(zhì)量[31]。亞麻醉劑量氯胺酮輸注會(huì)引起定量感覺測(cè)試表型的細(xì)微變化，這種變化會(huì)因長(zhǎng)期使用阿片類藥物而改變[32]。這說(shuō)明了亞麻醉劑量氯胺酮在慢性疼痛中具有潛在診斷和治療價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

亞麻醉劑量氯胺酮臨床應(yīng)用雖然仍有不足之處，但能與阿片類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，是一種安全有效的鎮(zhèn)痛劑。亞麻醉劑量氯胺酮治療急性疼痛，在阿片類藥物耐受人群中的應(yīng)用較多。在慢性疼痛和急性疼痛加重期間以及非手術(shù)依賴阿片類藥物的患者中也有應(yīng)用。而對(duì)于那些阿片類藥物會(huì)增加呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)的患者，氯胺酮好處也是顯而易見的?？梢?，正確選擇亞麻醉劑量氯胺酮的治療適應(yīng)證，以最小的風(fēng)險(xiǎn)可以為患者提供最大好處。此外，亞麻醉劑量氯胺酮臨床應(yīng)用需要更多的研究來(lái)完善治療急性疼痛和可能預(yù)防急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛的選擇標(biāo)準(zhǔn)，確定理想的最小有效劑量和治療方案。雖然亞麻醉劑量氯胺酮治療急性疼痛時(shí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)短暫且患者較易接受，但仍需要更多研究來(lái)證實(shí)長(zhǎng)期應(yīng)用是否會(huì)造成更多認(rèn)知、記憶和情緒受損，相關(guān)不良反應(yīng)是否依賴于用藥劑量及用藥途徑，以更好地了解亞麻醉劑量氯胺酮治療的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)等。