王 芮 金文杰 馮 君 應(yīng)錫標(biāo)

紫杉烷類化療藥物作為一種常見的腫瘤化學(xué)治療藥物，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌等多種惡性腫瘤治療中。紫杉烷類化療藥物雖然可提高腫瘤患者的生存率，但在治療過程中也會出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，其中就包括化療相關(guān)的周圍神經(jīng)損傷。紫杉烷類藥物引起化療藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變（taxane-induced peripheral neuropathy，TIPN）屬于化療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）中一種常見的不良反應(yīng)，可持續(xù)存在從而影響患者的生存質(zhì)量。目前國內(nèi)有針對TIPN 的規(guī)范化管理專家共識[1]，以相關(guān)藥物治療為主，尚無明確系統(tǒng)的康復(fù)診療方案及規(guī)范，因此本文主要圍繞TIPN 的損傷機(jī)制、功能障礙、康復(fù)評定及康復(fù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 紫杉醇化療藥物所致周圍神經(jīng)損傷的機(jī)制

紫杉烷類是一類作用于微管的抗腫瘤藥物，通過干擾微管解聚和再聚合的正常循環(huán)從而導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂受損直至死亡。其所致的TIPN 機(jī)制尚未十分明確，可能的機(jī)制如下：（1）微管破裂：微管破裂是紫杉烷類的主要抗腫瘤機(jī)制，但也和TIPN 發(fā)展相關(guān)[2]。微管聚集和成束導(dǎo)致細(xì)胞形狀和穩(wěn)定性變化，從而對載有必需細(xì)胞成分的突觸小泡的軸突運輸形成損傷[3]。（2）線粒體功能障礙：研究顯示紫杉烷類藥物可誘發(fā)線粒體的腫脹、空泡化和結(jié)構(gòu)喪失，導(dǎo)致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成不足，進(jìn)而影響高能神經(jīng)元活動。紫杉醇可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和活性氧產(chǎn)生，活性氧的增加導(dǎo)致凋亡過程激活、細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和脫髓鞘。紫杉醇還可導(dǎo)致線粒體中鈣穩(wěn)態(tài)失衡從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損[4]。

此外，還有軸突變性、免疫炎癥機(jī)制、周圍神經(jīng)興奮性的變化等相關(guān)機(jī)制[5-6]。

2 TIPN 的主要功能障礙表現(xiàn)

在臨床上TIPN 癥狀主要表現(xiàn)為感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷[7]。其中，感覺癥狀較常見，首先出現(xiàn)于足部和手部，表現(xiàn)為感覺異常，如麻木、刺痛、振動覺受損和觸覺改變等。此外，自發(fā)性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛，以及機(jī)械性/熱性痛覺異?；蛲从X過度敏感也經(jīng)常發(fā)生[8]。運動癥狀包括肢體遠(yuǎn)端無力、精細(xì)運動受損和行走不穩(wěn)，運動障礙可發(fā)展為癱瘓并導(dǎo)致生活能力下降。自主神經(jīng)癥狀異常的發(fā)生率較低，通常表現(xiàn)為直立性低血壓、便秘、性功能障礙和排尿困難[9]。

3 康復(fù)評定

3.1 醫(yī)務(wù)人員評估工具（1）通用毒性量表（Common Toxicity Criteria scales，CTCs）：在試驗或臨床中對于CIPN 的評價常依賴于通用毒性量表，其中美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)評估量表（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）的使用最廣泛。但CTCs 對CIPN 的評價是主觀的，沒有來自神經(jīng)學(xué)檢查的客觀數(shù)據(jù)。（2）總神經(jīng)病變評分（The Total Neuropathy Score，TNS）：TNS 是一種主觀評價和客觀檢測相結(jié)合，綜合評估CIPN 周圍神經(jīng)功能的評價工具。但是需要專業(yè)設(shè)備及耗時較長，后來研究出了簡化版TNSr 和臨床版TNSc。

3.2 患者自評工具 最常用的是歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變問卷（CIPN20）和癌癥治療功能評價系統(tǒng)/婦科腫瘤組神經(jīng)毒性問卷（FACT/GOG NTX）。EORTC-CIPN20 問卷已成為CIPN 研究中最常用的患者自評測量之一。中文版EORTC-CIPN20 量表也顯示出了良好的信度和效度，但反應(yīng)度為低至中等[10]。FACT/GOG NTX 量表具有滿意的信度、效度、對變化的敏感性和反應(yīng)性[11]，旨在評估CIPN 相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度及對患者日常生活的影響。

此外，疼痛評分的視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）、11 點 疼 痛 強(qiáng) 度 數(shù) 值 評 分 量 表（Pain Intensity Numerical Rating Scale，PI-NRS）等疼痛量表已經(jīng)被應(yīng)用于CIPN 相關(guān)的試驗，但大多數(shù)還沒有被專門驗證用于CIPN。

4 康復(fù)治療

4.1 物理因子治療 近年來相關(guān)研究表明，物理因子治療對TIPN 感覺異常的改善作用顯著，一些新的技術(shù)也被運用到TIPN 的康復(fù)中，為功能恢復(fù)提供了新的可能。

Jia 等[12]的一項分析發(fā)現(xiàn)，冷凍療法可減少感覺神經(jīng)病變，有保護(hù)運動神經(jīng)的潛力。黃雪芹等[13]的研究也表明，冷凍療法可有效預(yù)防急慢性TIPN 的發(fā)生，并且減輕患者的心理痛苦。此外，Kanbayashi 等[14]發(fā)現(xiàn)，使用外科手套的壓迫療法和冷凍手套的冷凍療法在預(yù)防TIPN 發(fā)生方面有相似的療效。因此在進(jìn)行紫杉烷類化療藥物治療時進(jìn)行冷凍療法或壓迫療法是預(yù)防TIPN 的一種措施，可能提高治療后的生活質(zhì)量。但冷凍療法的溫度和方法有所差異，因此如何進(jìn)行更高質(zhì)量、更統(tǒng)一的冷凍療法有待進(jìn)一步研究。

近年來也有不少學(xué)者關(guān)注無線經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和擾頻器療法在改善CIPN 患者癥狀方面的作用。其中Gewandter、Pachman 和Loprinzi 等[15-17]的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TENS 及擾頻療法可以改善患者的感覺癥狀，且擾頻療法效果更佳。Smith 等[18]將MC5-A 擾頻治療應(yīng)用CIPN 患者中，發(fā)現(xiàn)真假刺激組之間沒有顯著差異。Wang 等[19]在研究中也發(fā)現(xiàn)，擾頻器療法和經(jīng)皮電神經(jīng)刺激等外周神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的療效欠佳。美國癌癥協(xié)會指出癌癥相關(guān)的疼痛可以通過經(jīng)皮神經(jīng)電刺激改善[20]。但電刺激可能刺激癌癥擴(kuò)散，也有證據(jù)支持電刺激的抗癌活性[21]。綜上，TENS 及擾頻療法的治療有效性有待進(jìn)一步研究，作為癌癥疼痛或CIPN 治療的標(biāo)準(zhǔn)診療有待商榷。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)性中樞干預(yù)技術(shù)在TIPN 患者的康復(fù)治療中也有一定潛在效益。Got 等[22]發(fā)現(xiàn)，rTMS 治療可明顯降低目標(biāo)肢體的疼痛和感覺障礙，但對于非目標(biāo)肢體，疼痛未見明顯改善，只有感覺障礙得到改善。顯示了rTMS 在治療CIPN 患者疼痛和感覺障礙中的潛力。Wang 等[19]評價了各種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)在CIPN 中的安全性、可行性和有效性，發(fā)現(xiàn)非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)治療是安全可行的。神經(jīng)反饋和rTMS 等中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)則在緩解CIPN 相關(guān)的慢性疼痛和神經(jīng)病理性癥狀方面具有巨大潛力，值得進(jìn)一步探索。

4.2 運動治療 近年來針對TIPN 患者的運動干預(yù)以平衡訓(xùn)練為基礎(chǔ)的運動模式為主，也可聯(lián)合或單獨進(jìn)行感覺運動訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、肌耐力訓(xùn)練及手靈巧性訓(xùn)練等。

Streckmam 等[23]的一項隨機(jī)試驗研究表明，感覺運動訓(xùn)練（SMT）在腱反射和FACT/GOG NTX 改善中起到作用，全身振動訓(xùn)練（WBV）則主要以改善疼痛癥狀為主。這兩種干預(yù)措施對CIPN 患者癥狀的改善都是可行和安全的。感覺運動訓(xùn)練可有效預(yù)防和輕微改善TIPN 患者的姿勢穩(wěn)定的損失。Kneis 等[24]發(fā)現(xiàn)，CIPN 患者的姿勢不穩(wěn)定，可能與未充分利用本體感受信息有關(guān)，其在前后方向上有特定的缺陷以及閉眼時比睜眼時更明顯的姿勢搖擺，予以為期12 周的以平衡訓(xùn)練為主的運動干預(yù)可以改善這種本體感覺異常，改善姿勢穩(wěn)定性。Kneis 等[25]的另一項隨機(jī)對照臨床試驗認(rèn)為，耐力訓(xùn)練使兩組患者的感覺癥狀都有減輕，平衡訓(xùn)練還額外改善了試驗組患者的姿勢控制。此外，通過對手或上肢的研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)可改善上肢力量，提高日常生活活動能力。Ikio 等[26]通過對CIPN 患者進(jìn)行手部肌肉力量練習(xí)、手靈巧訓(xùn)練和感覺功能訓(xùn)練的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練緩解了患者日常生活活動能力下降，手的疼痛癥狀也得到了改善。Lennart 等[27]的研究中針對干預(yù)組進(jìn)行上肢和下肢的一般力量訓(xùn)練和熱身耐力訓(xùn)練，以及基于平衡訓(xùn)練的感覺運動訓(xùn)練，最后研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的上肢力量訓(xùn)練可改善由TIPN 導(dǎo)致的上肢體力量缺失。因此認(rèn)為，以平衡訓(xùn)練為主的運動干預(yù)是一種很有前景的策略，可結(jié)合感覺運動訓(xùn)練、上肢力量訓(xùn)練等形成一種多模式結(jié)合的運動方式，常規(guī)納入接受神經(jīng)毒劑治療患者的治療方案中，能更高效的改善TIPN 患者的感覺、運動功能，姿勢控制等，對患者的功能恢復(fù)及生活質(zhì)量提高更有益。

4.3 傳統(tǒng)中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為TIPN 是腫瘤患者正氣已虛的基礎(chǔ)上，加之風(fēng)、寒、濕、毒、瘀等單個或多個內(nèi)外邪作用，使皮毛肌肉經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)和（或）氣血運行受阻，導(dǎo)致皮膚肌肉麻木不仁疼痛的綜合征。

近年來研究表明，中醫(yī)治療在改善TIPN 癥狀方面也取得了一定療效[28]。其中普通針灸、電針及針灸聯(lián)合治療對TIPN 患者的癥狀改善均有效。Iravani等[29]的一項研究表明，與藥物相比，針灸組對治療的總體滿意度更高，治療更加有效。Lu 等[30]對輕中度TIPN 患者的一項隨機(jī)研究表明，對患者進(jìn)行為期8周的普通針灸及電針治療后其感覺癥狀及生活質(zhì)量均有所改善。李園園等[31]的一項動物試驗結(jié)果顯示，低頻電針可以使50%足底機(jī)械縮足反應(yīng)閾值升高，能有效緩解TIPN 的機(jī)械痛痛覺過敏。楊靜等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，井穴放血聯(lián)合針刺能明顯改善TIPN 患者的癥狀，降低中醫(yī)證候積分，改善周圍神經(jīng)毒性分級、生活質(zhì)量評分和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，還可提高甲鈷胺治療的療效。此外中藥治療也對TIPN 患者癥狀改善有效。孫玲玲等[33]對以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方進(jìn)行了系統(tǒng)評價，表明以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方可預(yù)防或治療TIPN。趙芳等[34]的一項研究表明，TIPN 患者在常規(guī)護(hù)理措施基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加味泡洗包治療，試驗組患者治療總有效率、中醫(yī)證候評分、周圍神經(jīng)毒性評分及焦慮抑郁評分均顯著低于本組干預(yù)前和對照組同期評分。

5 討 論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對TIPN 患者從發(fā)病機(jī)制，功能障礙，評定量表，康復(fù)治療等開展了多維度、多角度的研究并取得了一定成果，但尚未形成系統(tǒng)的康復(fù)診療方案。筆者總結(jié)有以下原因：（1）TIPN 的發(fā)病機(jī)制相對不明確，還需進(jìn)一步研究追根溯源。（2）目前針對TIPN 患者的評估量表較多，各有優(yōu)缺點，但針對TIPN 患者的最佳評估量表未達(dá)成共識，部分評估量表耗時較多，在繁重的臨床工作壓力下很難完成日常評估。因此需要我們不斷優(yōu)化篩選出最佳的評估工具。而且針對國內(nèi)TIPN 患者的中文評定量表相關(guān)研究相對局限，上述評定量表在中國患者中的信度效度等評價指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。（3）現(xiàn)有針對TIPN 康復(fù)干預(yù)的研究有一定局限性，比如樣本量較少和測量結(jié)果不一致等原因。而且針對TIPN 患者的運動干預(yù)時間，運動負(fù)荷量，治療頻率等未形成統(tǒng)一意見，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更詳細(xì)的研究。綜上筆者在此論述了TIPN 的康復(fù)研究進(jìn)展，希望能促進(jìn)系統(tǒng)康復(fù)診療方案或指南的早日形成。