曾江維 張夢(mèng)新 馮凱 部璇 李金玉 張于 白靜

1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 河北唐山 063000; 2唐山市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

膿毒癥(sepsis)是重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit, ICU)感染患者常見的致命病癥,通常會(huì)導(dǎo)致腎臟在內(nèi)的多個(gè)器官衰竭,病死率高。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是膿毒癥常見的并發(fā)癥,相比于其他病因所致AKI,膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷(sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI)存在尿量顯著減少、液體超負(fù)荷更大、住院時(shí)間更長、治療費(fèi)用更高等特點(diǎn),且其發(fā)生慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的風(fēng)險(xiǎn)也更高[1]。全球每年因膿毒癥死亡的人數(shù)約800萬,住院死亡率占25%～30%,SA-AKI發(fā)生、發(fā)展與膿毒癥患者住院死亡率升高密切相關(guān)[2-4]。即使是短暫或輕度的AKI,未來出現(xiàn)CKD和終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)的可能性也明顯增加[5]。盡管對(duì)SA-AKI嚴(yán)重性的認(rèn)識(shí)不斷提高,但目前尚無針對(duì)該綜合征確切有效的治療方法。本文參考相關(guān)部分文獻(xiàn),對(duì)SA-AKI綜述如下,著重介紹其病理生理機(jī)制及治療。

1 AKI定義

2016年發(fā)布的Sepsis 3.0指南將膿毒癥定義為機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)致器官功能障礙的臨床綜合征。序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment, SOFA)評(píng)分[6]2分及以上可認(rèn)為存在器官功能障礙。AKI是各種原因致腎臟過濾功能在短時(shí)間內(nèi)快速下降的臨床綜合征,其特點(diǎn)是氮質(zhì)產(chǎn)物如肌酐(Scr)、尿素(BUN)累積,內(nèi)環(huán)境紊亂,甚至出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累的并發(fā)癥[7-8]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)提出AKI的新定義及分期[8],見表 1。SA-AKI需同時(shí)符合Sepsis 3.0指南定義和KDIGO指南定義,并排除其他原因(如腎毒性藥物、造影劑、手術(shù))所致的AKI。

表1 AKI分期及定義

2 病理生理機(jī)制

2.1全身血流動(dòng)力學(xué)紊亂 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為SA-AKI是因膿毒癥引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂致腎臟血管阻力增加、灌注不足,隨后誘發(fā)缺血-再灌注損傷的病癥。Prowle等[9]使用相差磁共振成像測(cè)量腎血流量和心輸出量,結(jié)果顯示腎血流量作為心輸出量一部分在減少。但膿毒癥早期可呈現(xiàn)出高動(dòng)力性循環(huán)[10],表現(xiàn)為外周血管阻力降低、全身性血管擴(kuò)張和心輸出量增加;而腎臟血流量可維持不變,甚至增加。膿毒癥早期出現(xiàn)高動(dòng)力性循環(huán)和高腎血流量時(shí),腎臟出球小動(dòng)脈擴(kuò)張程度較入球小動(dòng)脈更明顯,腎小球毛細(xì)血管靜水壓下降,影響有效濾過壓,最終表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降。Maiden等[11]建立膿毒癥休克綿羊模型,結(jié)果表明腎血流量無明顯變化時(shí),仍可出現(xiàn)腎功能損害。另外,非特異形態(tài)學(xué)改變是SA-AKI常見的組織病理學(xué)表現(xiàn),呈現(xiàn)為輕度結(jié)構(gòu)性損傷,這與血流動(dòng)力學(xué)變化無關(guān)[12]。這些都在一定程度上解釋了為何單一校正血流動(dòng)力學(xué)并不能阻止SA-AKI進(jìn)展,說明存在組織低灌注以外的原因致SA-AKI。

2.2炎癥反應(yīng)和免疫抑制 炎癥和免疫反應(yīng)引起器官功能障礙也是膿毒癥特征之一[13]。全身炎癥調(diào)節(jié)失衡是膿毒癥病理生理學(xué)的主要特征,也是導(dǎo)致出現(xiàn)腎臟損傷在內(nèi)的許多并發(fā)癥的主要原因。膿毒癥時(shí)期促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)同時(shí)存在,有助于機(jī)體清除感染和組織恢復(fù)[14],但二者調(diào)節(jié)失衡可加重感染并促使器官功能障礙的發(fā)生。有研究顯示SA-AKI組比非SA-AKI組呈現(xiàn)出更明顯的全身炎癥反應(yīng)[15]。當(dāng)病原體入侵機(jī)體時(shí),全身炎癥反應(yīng)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)與免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體系統(tǒng)(Pattern recognition receptors, PRRs)結(jié)合,激活免疫系統(tǒng)并啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng),產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白介素-1、白介素-6、白介素-8、白介素-18,引起細(xì)胞因子風(fēng)暴,促進(jìn)血小板活化和聚集,導(dǎo)致組織炎癥損傷,直接促進(jìn)SA-AKI的發(fā)生[10,14,16]。也有研究表明,膿毒癥時(shí)期患者各年齡組固有免疫和適應(yīng)性免疫均被抑制,包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)目下降明顯[17],這導(dǎo)致機(jī)體無法抵御病原體的入侵致多器官功能障礙。一定程度上解釋了為何抗炎治療、抗感染治療不能在所有膿毒癥患者治療中取得明顯療效。

2.3微血管功能障礙 微血管功能障礙指包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、循環(huán)血細(xì)胞等在內(nèi)的微血管成分出現(xiàn)損傷[18]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液中物理和化學(xué)變化的主要傳感器,在控制液體進(jìn)入組織、凝血、調(diào)節(jié)血壓等方面有重要意義。糖萼是內(nèi)皮細(xì)胞合成的一層富含硫酸乙酰肝素的凝膠狀蛋白質(zhì)-多糖復(fù)合物,具有維持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)定、保護(hù)血管壁完整性、抑制血栓形成、限制白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞等作用[19-20]。Kataoka等[21]的研究顯示,感染膿毒癥時(shí)糖萼結(jié)構(gòu)完整性被破壞,導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性和白細(xì)胞粘附增加;此外,微血管功能障礙還導(dǎo)致凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)紊亂,促使微血栓形成進(jìn)而影響腎臟灌注,出現(xiàn)腎功能損傷。上述研究結(jié)果表明即便維持腎血流量不變,甚至增加腎血流量,腎皮質(zhì)或腎髓質(zhì)的微循環(huán)仍可能發(fā)生變化,導(dǎo)致腎損傷。

2.4線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 正常情況下,腎臟血流量占總血流量近25%[22]以確保氧氣輸送。腎小管上皮細(xì)胞是腎臟代謝活性最高的細(xì)胞,需要大量ATP氧化磷酸化以滿足腎小管上皮細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸及吸收離子、肽類等所需要的能量消耗[1],但其對(duì)低灌注和缺氧等損傷非常敏感。已有研究表明感染膿毒癥時(shí)線粒體結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生變化,衍生出的一氧化氮(NO)代謝產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽致細(xì)胞氧化應(yīng)激水平上升,病理狀態(tài)下高水平的活性氧會(huì)損害線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的功能,產(chǎn)生ATP所需要的電化學(xué)梯度也被影響,導(dǎo)致電子傳遞鏈功能障礙,ATP水平下降,進(jìn)而促發(fā)AKI[1,10]。此外,受損的線粒體還可能向細(xì)胞外環(huán)境釋放一些警報(bào)性物質(zhì)(如線粒體DNA、甲酰肽),這些物質(zhì)可激活中性粒細(xì)胞造成腎損傷[23]。

3 治療

3.1液體復(fù)蘇治療 及時(shí)有效的液體復(fù)蘇能一定程度改善膿毒癥引起的腎臟低灌注,降低腎前性AKI的風(fēng)險(xiǎn)。液體復(fù)蘇應(yīng)保證機(jī)體從最初不受限制的液體正平衡到穩(wěn)態(tài)平衡,最后過渡為液體負(fù)平衡[24]。多項(xiàng)研究表明膿毒癥患者限制輸注富含氯化物可降低AKI的發(fā)生,羥乙基淀粉和葡聚糖溶液可致滲透性腎病;而平衡晶體液能改善膿毒癥患者的腎臟預(yù)后[13,24-25]。此外,補(bǔ)液時(shí)測(cè)量液體反應(yīng)性也至關(guān)重要:復(fù)蘇不足會(huì)減少腎臟灌注,過度復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致液體堆積和組織水腫,也會(huì)影響腎功能。

3.2抗生素治療 篩查并及時(shí)控制感染源是SA-AKI治療的關(guān)鍵。2021年國際膿毒癥和膿毒癥休克指南建議對(duì)于可能患有膿毒癥的患者,應(yīng)該在1h內(nèi)盡快、合理使用抗菌藥物;對(duì)于極有可能感染或確診膿毒癥的患者,立即行抗生素治療[26]。感染膿毒癥時(shí)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的大量消耗以及機(jī)體免疫抑制增加了機(jī)體感染和多器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Ferrer等[27]通過對(duì)17990名嚴(yán)重膿毒癥患者抗生素治療進(jìn)行綜合評(píng)估,結(jié)果顯示抗生素治療能降低膿毒癥患者的第1h病死率,每延遲1h使用抗生素治療,病死率顯著增加。早期快速合理使用抗生素有助于降低發(fā)生器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn),也是降低膿毒癥病死率最有效的干預(yù)措施之一[28]。

3.3血管活性藥物 適當(dāng)?shù)钠骄鶆?dòng)脈壓能改善腎臟灌注,預(yù)防AKI。2021國際膿毒癥和膿毒癥休克指南建議使用血管活性藥物的膿毒癥患者初始平均動(dòng)脈壓目標(biāo)為65mmHg(1mmHg=0.133kPa)[26],再給予個(gè)體化治療以改善組織灌注。研究發(fā)現(xiàn)在平均動(dòng)脈壓目標(biāo)分別為65～70mmHg和80～85mmHg兩組膿毒癥休克患者中,28d和90d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;慢性高血壓患者平均動(dòng)脈壓較高,在疾病后期對(duì)腎臟替代治療的需求降低,但病死率無明顯下降[22,29]。目前膿毒癥和膿毒癥休克患者的一線升壓藥仍是去甲腎上腺素。一方面,去甲腎上腺素激動(dòng)α受體促進(jìn)血管廣泛收縮,增加平均動(dòng)脈壓;另一方面,去甲腎上腺素還能激動(dòng)心肌β受體產(chǎn)生正性變時(shí)、正性變力作用,增加心輸出量、改善腎臟灌注。研究表明使用去甲腎上腺素將平均動(dòng)脈壓維持在65mmHg以上時(shí),可在增加心輸出量的同時(shí)降低血清乳酸水平并改善微血管功能[30]。此外,血管緊張素Ⅱ可作用于全身微動(dòng)脈以增加外周血管阻力,恢復(fù)血壓;但其可能會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙,目前并不推薦其作為膿毒癥休克患者的主要升壓藥。

3.4腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT) RRT在糾正機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂的同時(shí)能維持機(jī)體一定的平均動(dòng)脈壓以及腎臟灌注壓。普遍認(rèn)為在AKI患者出現(xiàn)難以糾正的酸堿平衡紊亂、嚴(yán)重高鉀血癥、明顯的尿毒癥癥狀、對(duì)利尿劑治療無效的容量超負(fù)荷以及藥物中毒時(shí)開始RRT。研究表明早期RRT可以通過限制液體負(fù)荷、減少炎性細(xì)胞因子、抑制細(xì)胞凋亡以保護(hù)腎功能,甚至提高總生存率;但是,抗生素劑量不足的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[31-32]。研究報(bào)道不同模式的RRT(如連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過模式、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析模式)對(duì)SA-AKI患者生存率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。但Poston等[13]指出不同RRT模式在一定程度上均能為患者帶來益處。RRT是一種有效的控制液體穩(wěn)態(tài)的療法,雖然最佳開始時(shí)間、劑量、模式尚存在爭(zhēng)議,但不可否認(rèn)其在治療SA-AKI中具有重要作用。

3.5其他治療 堿性磷酸酶是線粒體釋放的一種內(nèi)源性酶,具有減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)皮穩(wěn)定等作用。堿性磷酸酶通過對(duì)各種化合物去磷酸化發(fā)揮作用,其中,革蘭氏陰性菌外壁的脂多糖可以被堿性磷酸酶去磷酸化,對(duì)長期腎功能恢復(fù)具有一定保護(hù)作用[34-35]。但Pickkers等[3]對(duì)301名SA-AKI患者進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn),結(jié)果表明堿性磷酸酶并不能明顯改善短期腎功能。機(jī)體在炎癥和缺氧時(shí)釋放的三磷酸腺苷可被堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為對(duì)機(jī)體有益的腺苷已被證實(shí)[36],但由于許多研究涉及的SA-AKI患者存在腎功能不平衡,且堿性磷酸酶的劑量、給藥時(shí)間和治療持續(xù)時(shí)間有較大異質(zhì)性及研究樣本有限,堿性磷酸酶治療SA-AKI的有效性還有待考證。此外,識(shí)別免疫抑制狀態(tài)并使用藥物進(jìn)行免疫增強(qiáng)治療具有良好的臨床前景。研究表明粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、干擾素γ可以增強(qiáng)固有免疫,白介素-7、免疫球蛋白能增強(qiáng)適應(yīng)性免疫[17],均在一定程度上改善膿毒癥患者免疫抑制并降低繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。但免疫治療的關(guān)鍵在于識(shí)別免疫抑制狀態(tài)并進(jìn)行個(gè)體化治療,目前尚未提出統(tǒng)一的膿毒癥免疫抑制診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 預(yù)防

臨床對(duì)AKI的診斷和分期主要依據(jù)Scr濃度和尿量,但以尿量和Scr作為診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SA-AKI早期診斷存在一定的局限性及滯后性。Scr在危重癥患者體內(nèi)產(chǎn)生可減少,藥物的相互作用以及容量狀態(tài)或者一些合并癥都會(huì)影響其測(cè)量值;尿量容易被營養(yǎng)狀態(tài)、手術(shù)、創(chuàng)傷、激素等情況影響[10]。多數(shù)SA-AKI患者在確診時(shí)早已發(fā)生了AKI,錯(cuò)過了早期識(shí)別的時(shí)機(jī),也耽誤了早期治療。因此,認(rèn)識(shí)SA-AKI的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

Matejovic等[15]在豬模型中發(fā)現(xiàn)SA-AKI組和非SA-AKI組的腎臟基因表達(dá)存在差異:SA-AKI組較非SA-AKI組Toll樣受體4、環(huán)加氧酶-2、血管緊張素Ⅱ受體、半胱天冬酶3表達(dá)增加;過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α表達(dá)減少。Gameiro等[37]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者中,肥胖者比非肥胖者更容易發(fā)生AKI。另有研究表明糖尿病直接破壞腎臟組織,在膿毒癥階段增加腎臟氧化劑水平,提高SA-AKI的發(fā)病率[38]。膿毒癥患者發(fā)生AKI的其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素還包括高齡、既往慢性腎臟病史、血培養(yǎng)陽性、休克、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)偏低、使用腎毒性藥物等[39]。一些生物標(biāo)記物例如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1、胱抑素C、腦啡肽原、神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7、基質(zhì)金屬蛋白酶-8、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶-2等被廣泛研究,旨在于器官功能喪失前檢測(cè)出早期損傷;但臨床SA-AKI患者病情程度不同,且各項(xiàng)研究生物標(biāo)志物的具體機(jī)制不同,其靈敏性、特異性和診斷準(zhǔn)確性不同,故上述生物標(biāo)志物支持早期診斷SA-AKI的數(shù)據(jù)尚不足,還需進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。

綜上所述,SA-AKI發(fā)病率和病死率高,與病理生理機(jī)制復(fù)雜、早期診斷不明確、缺乏確切治療方案有關(guān)。多數(shù)研究者認(rèn)為SA-AKI的病理生理機(jī)制是多因素所致,但是具體的機(jī)制尚未闡明。臨床研究中SA-AKI患者具有合并癥多、治療史復(fù)雜等特點(diǎn),再加上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在偏差,未來需要設(shè)計(jì)更加全面的研究方案來規(guī)避上述不足。SA-AKI是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程,臨床中任何治療措施均可能引起個(gè)體宿主反應(yīng),雖然目前的支持療法提高了一部分患者的存活率,且有許多新的治療靶點(diǎn)不斷被提出和反復(fù)驗(yàn)證,但還有很大的研究空間。將來需提高臨床動(dòng)物模型建模水平,復(fù)現(xiàn)膿毒癥患者的復(fù)雜性以更好地模擬膿毒癥和器官衰竭的后期階段。