游蕊榮 戴瑪莉 解彥茜 王毓琴 張紹丹 梁遠波 呂帆

作者單位：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（眼部疾病），溫州 325027

糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）是一類常用的抗炎藥物，具有良好的抗炎、抗免疫等藥理作用，被廣泛應(yīng)用于眼部和全身疾病。但其長期使用，或在激素高反應(yīng)性人群的短期應(yīng)用可能會引起眼壓升高，這種激素導(dǎo)致眼壓升高的情況稱為激素性高眼壓。若眼壓持續(xù)控制不佳，將導(dǎo)致不可逆性的視神經(jīng)病變，則發(fā)展為激素性青光眼（Steroid-induced glaucoma，SIG）[1]。正常人群中大約33%的人對GC中度敏感，可導(dǎo)致6～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的眼壓升高；4%～6%的人對GC高度敏感，可導(dǎo)致15 mmHg以上的眼壓升高[2]。目前越來越多的全身和眼部激素新品種和新劑型的出現(xiàn)，雖然為疾病的治療提供了更多的選擇，但是也導(dǎo)致激素相關(guān)高眼壓和青光眼發(fā)病率的明顯增加。在眼科領(lǐng)域，作為葡萄膜炎最主要的治療藥物，口服激素、激素性滴眼液、眼周注射以及玻璃體腔內(nèi)激素注射等所導(dǎo)致的高眼壓的發(fā)生率高達10%～40%[3-5]。更重要的是，相當一部分患者因為控制眼部炎癥無法進行藥物替代或激素減量及停用，更有部分患者由于眼內(nèi)激素性植入物短期內(nèi)無法去除，長期持續(xù)的激素使用給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。雖然各類青光眼微創(chuàng)手術(shù)在SIG治療中取得較好效果，但如何避免或延緩手術(shù)、降低損傷仍然是臨床工作的主要關(guān)注點。選擇性激光小梁成形術(shù)（Selective laser trabeculoplasty，SLT）在原發(fā)性開角型青光眼（POAG）和SIG等繼發(fā)性開角型青光眼中的應(yīng)用效果較好，已被推薦作為POAG的一線治療方法[6-7]。但我國SLT的應(yīng)用受到各種因素的影響，其臨床應(yīng)用仍非常有限[8]。為此，本研究回顧性分析了SLT治療SIG的療效和術(shù)后并發(fā)癥的情況，以評估SLT治療SIG的有效性和安全性，為臨床診療實踐提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①具有明確的局部或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史；②激素停用至少1 個月，或因病情無法進行眼局部或全身激素的減量或停用的患者，眼壓在最大耐受量用藥下仍持續(xù)＞21 mmHg，且持續(xù)超過4周；③房角開放且色素分級低于Scheie 3級；④在接受SLT治療前至少1個月沒有活動性炎癥。排除標準：①眼部存在活動性炎癥；②合并其他導(dǎo)致眼壓升高的因素，包括POAG、高眼壓癥、色素性青光眼、新生血管性青光眼、剝脫綜合征、房角后退性青光眼等；③角膜混濁或患者無法配合，導(dǎo)致無法完成激光操作者；④孕期患者。

連續(xù)納入2017年1 月1 日至2022年12 月31 日在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院接受SLT治療且隨訪時間至少6個月的SIG患者的病歷資料。本研究SIG的定義為局部或全身應(yīng)用激素導(dǎo)致眼壓持續(xù)升高超過21 mmHg，伴或不伴有青光眼視神經(jīng)病變[9]。本研究符合赫爾辛基宣言，經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2022-169-K-134），術(shù)前向患者交代治療方式并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 愛爾卡因表面麻醉后放置SLT專用房角鏡，應(yīng)用Selecta Duet TM激光治療儀（美國科醫(yī)人醫(yī)療激光公司）進行治療。激光參數(shù)：波長532 nm，脈沖時間3 ns，光斑直徑400 μm，初始激光能量0.6～0.7 mJ，以激光后小梁網(wǎng)處出現(xiàn)微小香檳泡后再下調(diào)能量至香檳泡反應(yīng)不可見為標準，并根據(jù)小梁網(wǎng)色素水平調(diào)整激光能量。范圍為全周360°功能小梁網(wǎng)，激光點數(shù)為80～120點。SLT術(shù)后使用非甾體類滴眼液4次/d，共3 d，術(shù)后1周內(nèi)抗青光眼藥物使用同術(shù)前，后續(xù)根據(jù)眼壓水平進行調(diào)整。所有SLT手術(shù)均由同一位經(jīng)驗豐富的青光眼專家進行。

1.2.2 觀察指標 收集患者術(shù)前，術(shù)后1周、2周和1、3、6個月及末次隨訪時患者的眼壓，抗青光眼藥物種類，SLT術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及累積治療成功率等指標情況。治療成功的定義為SLT術(shù)后在不增加抗青光眼藥物種類及不需其他青光眼手術(shù)條件下眼壓較基線下降20%及以上，且術(shù)后眼壓為6～21 mmHg[10]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

回顧性系列病例研究。采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示。采用單因素重復(fù)測量方差分析比較SLT手術(shù)前后眼壓，LSD檢驗進行事后多重兩兩比較。采用秩和檢驗比較SLT手術(shù)前后抗青光眼藥物種類。采用Kaplan-Meier生存分析評估治療累積成功率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共納入SIG患者17 例（25 眼），隨訪時間6～36（16.8±11.3）個月，年齡16～49（33.5±13.6）歲，男8例（10眼），女9例（15眼），其中左眼13只，右眼12只。SIG病因分析：3例（5眼）因系統(tǒng)性紅斑狼瘡長期口服潑尼松或甲潑尼龍治療，9例（14眼）因小柳原田綜合征、Behcet's病及視網(wǎng)膜血管炎等疾病長期口服聯(lián)合局部激素治療，2例（2眼）因Fuchs綜合征、虹膜睫狀體炎局部使用激素類滴眼液或球旁注射激素，2例（3眼）因葡萄膜炎行玻璃體腔地塞米松緩釋劑植入，1例（1眼）因視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞致黃斑水腫行玻璃體腔地塞米松緩釋劑植入。在接受SLT治療前，2例（3眼）停用激素3個月，3例（3眼）已停用激素1個月，其余患者因病情無法進行眼局部或全身激素的減量或停用。

2.2 SLT治療效果和并發(fā)癥

25 眼術(shù)前眼壓（34.6±8.1）mmHg。術(shù)后1周、2 周和1、3、6 個月以及末次隨訪的眼壓分別為（25.6±8.2） （20.2±8.1） （18.0±7.7） （14.7±3.6）（16.2±4.4） （15.7±3.9）mmHg，較術(shù)前眼壓下降幅度分別為25.6%、41.3%、47.7%、57.3%、52.9%和54.4%，術(shù)后各隨訪時間眼壓和術(shù)前眼壓差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。見圖1。

圖1.選擇性激光小梁成形術(shù)治療成功患者手術(shù)前后眼壓箱線圖Figure 1.Intraocular pressure of patients with successful treatment before and after SLT

術(shù)前使用抗青光眼藥物3（3，4）種，術(shù)后1個月抗青光眼藥物種類2（2，3）種，與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.315）。術(shù)后3個月和6個月的抗青光眼藥物種類與術(shù)前相比分別降至0（0，2）種和0（0，0.5）種，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。

術(shù)后3、6 個月和末次隨訪的累積治療成功率分別為80.0%、72.0%和61.7%，各隨訪時間點治療成功的生存曲線見圖2。SLT術(shù)后1周和1、2、3個月各有1眼出現(xiàn)眼壓失控，隨后接受了抗青光眼手術(shù)治療，最終取得良好的眼壓控制；4例（4眼）接受SLT治療后3個月內(nèi)獲得了滿意的眼壓控制（術(shù)后眼壓較術(shù)前下降百分比超過20%且術(shù)后眼壓≤21 mmHg，但3個月后出現(xiàn)眼壓失控，均接受了二次SLT治療，最終也取得良好的眼壓控制。

圖2.選擇性激光小梁成形術(shù)術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線Figure 2.Kaplan Meier survival curve after SLT

術(shù)后并發(fā)癥：25 眼中有3 眼術(shù)后1 周內(nèi)門診記錄提示輕度結(jié)膜充血和眼部不適感，術(shù)后2周及之后的隨訪中上述癥狀均緩解。

3 討論

SLT由Latina和Park于1995年推出，因其較高的安全性和有效性，目前已被廣泛應(yīng)用于POAG、SIG、剝脫綜合征繼發(fā)青光眼等開角型青光眼或存在部分房角開放的高眼壓和（或）青光眼的治療[11-12]。僅2001 一年美國就完成了75 647 例SLT，2012 年這一數(shù)字增加到142 682例[13]。我國雖然已經(jīng)開展SLT治療10余年，但由于各種因素的限制，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用仍非常有限。目前POAG的藥物和手術(shù)治療都取得了很多進展和突破，為患者提供了更多的治療選擇和更好的術(shù)后效果[14-15]。隨著各類全身及眼部免疫性和炎癥性疾病患病人數(shù)的增加，以及各種新劑型激素類藥物的臨床應(yīng)用，激素性高眼壓和（或）青光眼患病率持續(xù)上升。其對藥物治療效果不佳，雖有各類新型微創(chuàng)手術(shù)如穿透性黏小管成形術(shù)（Penetrating canaloplasty，PCP）[16]、房角鏡輔助的360°小梁切開術(shù)（Gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy，GATT）[17]成功應(yīng)用于SIG的報道，但如何減少或避免治療創(chuàng)傷，仍是臨床需要關(guān)注的重點。本研究對局部和全身應(yīng)用激素導(dǎo)致的SIG患者進行SLT治療的效果進行了分析，發(fā)現(xiàn)SLT可以有效持續(xù)降低SIG患者的眼壓至少6 個月，同時具有很少且較輕微的術(shù)中和術(shù)后反應(yīng)，結(jié)合其微創(chuàng)、安全、有效和價格低廉的特點，SLT可能成為我國SIG治療的首選治療方案。

由于臨床上許多SIG患者合并激素性白內(nèi)障或葡萄膜炎等疾病導(dǎo)致眼底窺不清，無法判斷是否出現(xiàn)青光眼視神經(jīng)病變，且本研究主要對SLT的降眼壓效果進行分析和討論，因此本研究SIG的定義為局部或全身應(yīng)用激素導(dǎo)致眼壓持續(xù)升高超過21 mmHg，而不考慮是否存在青光眼視神經(jīng)病變。本研究報道的SLT降眼壓效果與以往研究報道的SLT在各類開角型青光眼中的應(yīng)用效果相似。SLT在早期和晚期開角型青光眼中都能成功地將眼內(nèi)壓降低20%以上，術(shù)后12 個月的治療成功率分別可達64%和59.1%，且在接受治療的患者中，術(shù)后12 個月內(nèi)均未檢測到視網(wǎng)膜視神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的進展[18]。目前SLT治療SIG也有少量報道。AlObaida等[19]對17例SIG和（或）高眼壓患者共25眼進行了回顧性分析，記錄了眼壓由治療前的（23.7±6.7）mmHg下降到治療后的（14.4±3.2）mmHg（P＜0.001），12個月的總成功率為72%。Maleki等[10]觀察了15例激素治療葡萄膜炎后繼發(fā)SIG的患者接受SLT的治療效果，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12個月的眼壓降幅可達50.4%，治療成功率為46.7%。Davidson等[20]評估了SLT對角膜內(nèi)皮移植術(shù)后局部類固醇激素應(yīng)用導(dǎo)致眼壓升高患者的安全性和有效性，觀察到SLT治療后眼壓降為（8.8±4.9）mmHg（P＜0.0001），且無不良事件發(fā)生。有研究報道了預(yù)防性SLT可以降低或預(yù)防玻璃體腔內(nèi)類固醇注射后常見的眼壓升高，其降壓效果可持續(xù)6個月[21]。Billant等[22]評估了SLT治療地塞米松玻璃體腔注射后出現(xiàn)短暫性高眼壓患者的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)SLT治療可降低首次接受地塞米松玻璃體腔注射后的最高眼內(nèi)壓，降低幅度為36.6%±14.7%（P＜0.001）且可維持眼內(nèi)壓的穩(wěn)定，使88.6%的患者可繼續(xù)接受激素玻璃體腔注射治療。Zhou等[23]的研究顯示，SLT在SIG和葡萄膜炎性青光眼患者中的2年治療失敗率（54%）明顯低于假性剝脫綜合征（84%）和POAG（84%）。術(shù)后18個月，SIG患者的降眼壓藥物較術(shù)前有所減少，而葡萄膜炎性青光眼患者的用藥則較前增加。Xiao等[24]關(guān)于SLT治療靜止期葡萄膜炎患者SIG的療效和安全性的單中心回顧性研究中，共納入19例（20眼）患者，術(shù)后12個月患者的眼壓和降壓藥物數(shù)量均較基線顯著降低，總體成功率為65.0%。上述SLT治療SIG的研究結(jié)果與本研究基本一致，提示SLT在SIG的治療中具有較好的效果和良好的安全性。

SLT對SIG的治療效果與其作用機制有關(guān)。雖然SLT降低眼壓的確切機制尚不完全清楚，但目前有3種主要的理論，即機械理論、生物（細胞）理論和細胞再增殖理論。機械理論認為氬激光作用于色素小梁細胞，產(chǎn)生的電磁能轉(zhuǎn)化為熱能，熱量被釋放，導(dǎo)致組織熱燒傷和膠原蛋白組織收縮。這種組織收縮和瘢痕形成被認為導(dǎo)致周圍葡萄膜鞏膜小梁網(wǎng)的機械拉伸和Schlemm's管的增寬，從而促進房水進入Schlemm's管，導(dǎo)致眼壓降低[25]。與氬激光小梁成形術(shù)（Argon laser trabeculoplasty，ALT）不同，SLT不會對小梁網(wǎng)（Trabecular meshwork，TM）造成熱損傷，SLT術(shù)后TM的結(jié)構(gòu)完整，幾乎不存在凝固型損傷，機械性損傷也很少，僅表現(xiàn)為色素性小梁內(nèi)皮細胞內(nèi)黑色素顆粒崩解和小梁內(nèi)皮細胞破壞[26]。目前認為，SLT主要通過光熱解效應(yīng)引起小梁網(wǎng)細胞因子釋放、細胞連接變化、巨噬細胞募集和基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)、細胞外基質(zhì)降解等機制促進和恢復(fù)小梁網(wǎng)途徑房水外流，達到降低眼壓的效果。生物學(xué)理論認為一方面激光刺激了小梁細胞的分裂和移行，加強了其吞噬能力；另一方面上調(diào)了相關(guān)細胞因子如白介素、炎性細胞因子、腫瘤壞死因子-α等的表達，這些吞噬細胞合成的分泌蛋白與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑的活性有關(guān)，可降低房水流出阻力從而降低眼壓[27]。另外，SLT術(shù)后升高的血管內(nèi)皮素-1可能與小梁網(wǎng)上內(nèi)皮素B受體結(jié)合，促進NO釋放，從而導(dǎo)致TM組織舒張[28]。Bylsma等[29]提出了細胞再增殖機制，即激光刺激細胞分裂增加和TM重建。DNA的復(fù)制率在ALT之后顯著增加，器官培養(yǎng)中的細胞分裂也增加了4倍。DNA合成的增加歸因于有絲分裂活性的增加，在ALT后的外植體模型中，有絲分裂細胞在激光燒傷部位遷移和再增殖[30]。SIG的發(fā)病機制主要認為與激素導(dǎo)致小梁網(wǎng)細胞硬化、細胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。GC可能抑制TM細胞的吞噬功能導(dǎo)致TM細胞骨架重組。此外，細胞骨架與細胞外基質(zhì)有著密切的聯(lián)系，DEX處理過的人TM細胞可引起纖維連接蛋白明顯的時間依賴性積累[31]。這些變化恰恰正是SLT的降眼壓靶點。因此，相較POAG，SLT可能在激素性高眼壓和（或）青光眼中表現(xiàn)出更優(yōu)異的降眼壓效果。

目前的研究大多提示SLT的降眼壓效果隨時間的延長而降低。葛堅等[32]的SLT治療POAG的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后降眼壓幅度超過20%和30%的比例隨時間降低，Miraftabi等[33]也發(fā)現(xiàn)SLT的降眼壓效果隨時間延長呈現(xiàn)降低的趨勢。本研究顯示術(shù)后6 個月的眼壓較術(shù)后3 個月也有所升高，但仍有待于更大樣本量和更長隨訪時間的結(jié)果進行驗證。與此相反，另一項研究則表明SLT的降壓效果多數(shù)可以維持5年，只有13眼（22%）需要增加抗青光眼藥物來幫助降低眼壓[34]。相關(guān)研究關(guān)于治療成功率的報道各不相同，可能是由于目前沒有SLT治療成功的標準定義，除此以外，與隨訪時間、樣本量大小以及基線眼壓均有一定關(guān)系。本研究中術(shù)后6個月和末次隨訪的治療成功率為72.0%和61.7%，且未出現(xiàn)角膜感染、角膜損傷和急性眼壓升高等嚴重并發(fā)癥，證明臨床上SLT治療各種原因?qū)е碌腟IG是安全可行的。在本研究中，4例（4眼）SLT術(shù)后因眼壓控制不佳而接受了二次SLT治療，治療后眼壓控制良好，重復(fù)治療可能在部分無法停止激素使用，或已發(fā)生器質(zhì)性小梁網(wǎng)損傷的患者中仍是必須的。

SLT治療失敗可能與激素使用的劑量和時間有關(guān)。本研究中，8 例治療失敗的患者中有7 例診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Behcet's病及小柳原田綜合征等疾病，這些疾病無法停用激素，長期全身激素應(yīng)用可能導(dǎo)致TM不可逆損傷以至于SLT治療效果欠佳；1例患者曾接受過玻璃體腔地塞米松緩釋劑植入注射治療，藥物的緩釋作用可能使得TM細胞硬化、細胞外基質(zhì)沉積持續(xù)存在，而導(dǎo)致SLT降眼壓效果較差。

本研究也存在以下不足：①部分患者無法判斷是否出現(xiàn)青光眼視神經(jīng)病變，但本研究主要對SLT的降眼壓效果進行分析和討論，對結(jié)果影響較小。②本研究為回顧性研究，無法設(shè)計藥物的洗脫，可能對SLT治療結(jié)果的分析存在一定的影響。但是在臨床研究中，SLT一般是在藥物治療效果不佳后進行，SLT與藥物治療常聯(lián)合使用，無法獨立分析二者對眼壓的作用。③雖然臨床上SIG較為常見，但接受SLT治療、按時隨訪的患者較少，未來可能需要更大的樣本量來評估SLT治療SIG的有效性和安全性。④SLT的降眼壓作用隨時間的延長會有所減弱，我們的研究設(shè)置的隨訪時間為6～36個月，可能需要更長時間的觀察來驗證其遠期療效。

綜上，本研究結(jié)果顯示了SLT可有效降低和維持SIG患者的眼壓至少6 個月，并且明顯減少了控制眼壓所需的抗青光眼藥物種類。對于炎癥穩(wěn)定、房角開放且藥物治療無效的SIG，SLT治療可一定程度上避免或延緩手術(shù)治療。SLT具有微創(chuàng)、安全、有效和價格低廉等特點，有望成為我國SIG治療的首選方式，但其遠期效果和重復(fù)治療還需要進一步觀察。

利益沖突申明無任何利益沖突

作者貢獻聲明游蕊榮：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。戴瑪莉：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。解彥茜：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋。王毓琴：參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。張紹丹：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。梁遠波、呂帆：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論