劉子旋 彭賈賈 郭元敏 張艷吉 何暉 閆寒冰

冠心病以冠狀動脈形成粥樣硬化斑塊為特征,發(fā)病機制尚未完全明確,炎癥學(xué)說是近年來冠心病發(fā)病機制領(lǐng)域的研究熱點之一,因此認(rèn)為冠心病是一種炎癥性疾病[1]。斑塊的形成是一個長期發(fā)展的慢性過程,故此病好發(fā)于>40歲 的中老年人,男性發(fā)病較女性早,發(fā)達國家的發(fā)病率相對更高,近年來其發(fā)病呈年輕化趨勢,被證實為發(fā)達國家和發(fā)展中國家的主要死亡原因之一[2]。據(jù)報道,2016年全球冠心病患病1.54億人,占全球心血管疾病負(fù)擔(dān)的32.7%,占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.2%[3]?！吨袊l(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2020》表明,我國城市及農(nóng)村居民2019年CHD死亡率分別為121.59/10萬、130.14/10萬,此病死亡率呈持續(xù)升高趨勢[4]。 由于斑塊形成的初始階段極為潛在,使得CHD的早期篩查十分不易,當(dāng)發(fā)展到有器官明顯病變時才較為容易診斷。炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生及其最終結(jié)局中起著關(guān)鍵作用,故而發(fā)現(xiàn)新的炎癥標(biāo)志物對于幫助提高冠心病的診斷準(zhǔn)確性和提供預(yù)后信息變得尤為重要。許多研究調(diào)查了C-反應(yīng)蛋白、晚期脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)對全身炎癥的預(yù)測能力,其中,MPV、RDW、NLR、MLR及PLR等血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)近年來被發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥[5]和腫瘤[6]以及心血管疾病狀態(tài)中均有改變。此綜述旨在闡明全血細(xì)胞分類計數(shù)在冠心病的診斷和風(fēng)險分層中的作用及其潛在臨床應(yīng)用的研究現(xiàn)狀。

1 血細(xì)胞參與動脈粥樣硬化形成的可能機制

全血中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板在近年的實驗和研究中均已被證實參與動脈粥樣硬化血栓形成的特定過程[7]。與其他類型的細(xì)胞比較,紅細(xì)胞膜特別富含膽固醇。紅細(xì)胞通過臨床靜止性反復(fù)纖維帽破裂或微血管斑塊內(nèi)出血進入動脈粥樣硬化斑塊,促進游離膽固醇的積聚,這增加了斑塊的不穩(wěn)定性,斑塊破裂風(fēng)險隨之升高[8]。此外,紅細(xì)胞來源的鐵和血紅蛋白在斑塊內(nèi)積累可以觸發(fā)氧化和炎癥途徑,進一步增加斑塊的不穩(wěn)定性[9]。

白細(xì)胞在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞通過吞噬作用、產(chǎn)生活性氧、釋放金屬蛋白酶和產(chǎn)生細(xì)胞外陷阱等參與動脈粥樣硬化的晚期過程,如動脈硬化及鈣化、斑塊內(nèi)新生血管形成、斑塊內(nèi)出血、血栓形成等過程,被認(rèn)為是動脈粥樣硬化中血管和全身炎癥過程的主要驅(qū)動力[10]。單核/巨噬細(xì)胞參與動脈粥樣硬化的早期反應(yīng)。在斑塊發(fā)展的早期階段,巨噬細(xì)胞有利于促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子等的釋放,這又反過來進一步介導(dǎo)巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的趨化[11]。此過程觸發(fā)促炎環(huán)境的發(fā)展,進一步刺激斑塊進展。此外,巨噬細(xì)胞還可吞噬及清除斑塊內(nèi)的脂類物質(zhì)、紅細(xì)胞和血小板壞死碎片[12],具有促炎及抗炎的雙重作用。

一些血小板黏附分子和激活途徑,如P-選擇素、糖蛋白、細(xì)胞內(nèi)黏附分子和CD40配體,也被證明在動脈粥樣硬化的實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)揮重要作用[13,14]。血小板還可以通過改變血管局部微環(huán)境以及與白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用,引起促動脈粥樣硬化細(xì)胞因子的合成和釋放,刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移,從而影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[15]。

2 血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)在冠心病患者病程中的變化

2.1 平均血小板體積 MPV的主要測量方法是用血小板壓積除以血小板總數(shù),不同實驗室的MPV參考范圍可能有所不同。它反映血小板的平均大小(年輕活躍的血小板有更大的MPV)以及骨髓產(chǎn)生血小板的速率,越來越多的證據(jù)表明MPV可以預(yù)測心血管疾病及冠心病患者的預(yù)后。

Nozari等[16]對4199例因不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死而行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者進行了一項回顧性研究,以主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的發(fā)生為主要終點,MACE的定義為住院死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建,根據(jù)MPV水平將患者分為三組進一步比較。結(jié)果表明在擇期PCI的患者中,高MPV與心血管危險因素和年齡有關(guān),高MPV是1年內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因素。與之相似的是,Vogiatzis等[17]在104名急性冠狀動脈綜合征患者中證實MPV和用于定量評價CHD病變復(fù)雜程度的SYNTAX評分之間有顯著的相關(guān)性(r=0.658,P<0.001),MPV是該類患者住院期間MACE的獨立預(yù)測因素,MPV的測量可作為急性冠狀動脈綜合征危險分層的一個可能因素。

此外,有研究發(fā)現(xiàn),心肌梗死后即使再灌注成功,微血管灌注受損也會表現(xiàn)出更高的MPV值[18]。Ozturk等[19]的研究結(jié)果表明,在122例缺血性心肌病患者中,MPV<8.19 fl的臨界值可用于預(yù)測心肌存活(敏感性為76%,特異性為55%)。

對于穩(wěn)定型冠心病,Sincer等[20]對306名患者的研究顯示MPV可以預(yù)測側(cè)支循環(huán)發(fā)展的程度;MPV>9.95 fl的高MPV值可以預(yù)測冠狀動脈側(cè)支循環(huán)受損的敏感性和特異性分別為71%和70%。他們的結(jié)果在另一項包含332名穩(wěn)定型冠心病患者的類似設(shè)計的研究中得到驗證,即MPV/淋巴細(xì)胞比值增加與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)不足獨立相關(guān)[21]。

總體而言,MPV作為血小板反應(yīng)性的標(biāo)志,可能是識別CHD高危個體的有價值的工具。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度 RDW是一種簡單、快速且易于獲得的紅細(xì)胞大小異質(zhì)性評估方法,計算公式是用紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差除以平均紅細(xì)胞體積×100,RDW生理范圍的常見最小值和最大值分別為11%和15%。自從有證據(jù)表明RDW是心血管疾病的危險因素以來,其診斷性能已被廣泛評估。

2011年,Cemin等[22]對1 971名胸痛患者進行了一項研究,報告稱,RDW預(yù)測女性急性心肌梗死的診斷準(zhǔn)確率為61%,受試者-操作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.610。在男性中也觀察到了有意義但較女性更低的值,AUC為0.591。在另外一項包括2 304名因胸痛而連續(xù)入院的成人患者的研究中,RDW預(yù)測急性心肌梗死的準(zhǔn)確率為71%(AUC,0.705),盡管RDW的表現(xiàn)明顯低于心肌肌鈣蛋白,但在入院時心肌肌鈣蛋白陰性的25例急性心肌梗死患者中,有21例(84%)的RDW值高于局部診斷界值,提示RDW和心肌肌鈣蛋白的聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的準(zhǔn)確性[23]。

為研究糖尿病患者的RDW值與冠脈鈣化積分之間的可能關(guān)系,Khalil等[24]納入100名2型糖尿病患者,結(jié)果顯示RDW與冠脈鈣化積分(r=0.53;P<0.001)和冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度(r=0.25;P=0.047)顯著相關(guān),即冠脈鈣化積分高、冠心病顯著的糖尿病患者有更高的RDW值。然而,與上述研究結(jié)果相反,Chaikriangkrai等[25]在868名未知冠心病患者中發(fā)現(xiàn)完整血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)(包括紅細(xì)胞分布寬度、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù))與冠脈鈣化積分之間沒有相關(guān)性。因此RDW與冠脈鈣化積分之間的關(guān)系仍需在不同人群中加大樣本量來進一步評估。

2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 NLR的計算方法是用中性粒細(xì)胞總數(shù)除以淋巴細(xì)胞總數(shù)。中性粒細(xì)胞是炎癥過程的活性成分,淋巴細(xì)胞則是調(diào)節(jié)和保護成分,NLR表示兩者之間的平衡,較高的NLR值被認(rèn)為與炎癥負(fù)擔(dān)和心血管死亡率相關(guān)[26]。

Papa等[27]前瞻性地評估了422名經(jīng)冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)證實為穩(wěn)定型冠心病患者的全血細(xì)胞計數(shù),隨訪3年,以心臟性死亡和非致死性心肌梗死為終點,結(jié)果表明NRL是穩(wěn)定型冠心病患者心源性死亡的獨立預(yù)測因子。Acar等[28]以238名接受雙源64層計算機斷層血管造影(computed tomography angiography,CTA)的患者為研究對象評估NLR是否與CTA檢測到的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的存在及嚴(yán)重程度相關(guān)。結(jié)果表明,高NLR值會增加冠狀動脈粥樣硬化的風(fēng)險(OR：2.30,95%CI：1.15～4.43,P=0.023);當(dāng)評估冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度時,更高的NLR值增加了管腔嚴(yán)重狹窄的風(fēng)險(OR：2.60,95%CI：1.19～5.69,P=0.017),即NLR值越高,管腔狹窄的嚴(yán)重程度越高(P=0.001)。Uysal等[29]對194名接受了CAG的研究對象進行了分析,以42名冠狀動脈正常者為對照組,其余152名冠心病患者根據(jù)Gensini評分分為輕度動脈粥樣硬化組和重度動脈粥樣硬化組。結(jié)果顯示重度動脈粥樣硬化組的NLR值和MPV值明顯高于輕度動脈硬化組,NLR和MPV是嚴(yán)重動脈粥樣硬化的獨立預(yù)測因素。同樣,Bal等[30]篩選了149名未確診冠心病的終末期腎病患者,在進行CAG前根據(jù)全血計數(shù)計算所有患者的NLR、RDW和MPV均值,以Gensini評分評估冠狀動脈病變程度。結(jié)果顯示NLR值和MPV值是終末期腎病患者冠心病程度的獨立預(yù)測因子。

上述發(fā)現(xiàn)均表明在臨床實踐中檢測NLR值可能是評估心血管風(fēng)險及預(yù)后的一個有用的額外措施。

2.4 單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 MLR的計算方法為血常規(guī)中的單核細(xì)胞數(shù)除以淋巴細(xì)胞數(shù)。單核細(xì)胞計數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低都被認(rèn)為與CHD顯著相關(guān)[31],MLR結(jié)合了這兩種細(xì)胞的預(yù)測性能,故在預(yù)測CHD的準(zhǔn)確性方面可能更有優(yōu)勢。

Si等[32]篩選了697名研究對象,分為亞臨床CHD組(n=332)和對照組(n=365),發(fā)現(xiàn)MLR是亞臨床CHD的獨立危險因素。Ji等[33]回顧分析了543例行CAG患者的臨床資料,研究發(fā)現(xiàn)MLR是CHD的獨立危險因素(OR：3.94, 95%CI：1.20～12.95)和病變嚴(yán)重程度的預(yù)測因素(OR：2.05,95%CI：1.15～3.66)。在受試者-操作特征曲線分析中,MLR預(yù)測嚴(yán)重冠狀動脈病變的敏感性為60.26%,特異性為78.49%,最佳臨界值為0.25。

Song等[34]對3 461例行PCI后的冠狀動脈疾病患者進行了一項大型回顧性隊列研究,根據(jù)MLR的臨界值,將所有患者分為低MLR組 (MLR<0.34,n=2 338) 和高MLR組(MLR≥0.34,n=1 123)。結(jié)果顯示在接受PCI的冠狀動脈疾病患者患者中,MLR是全因死亡率、心臟死亡率和主要不良心腦血管事件的獨立預(yù)測因子。與之結(jié)果類似,Li等[35]納入1 701例接受PCI的急性冠狀動脈綜合征患者,隨訪其MACE,以評估MLR、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)、系統(tǒng)炎性反應(yīng)指數(shù)(system inflammation response index,SIRI)、PLR及NLR對急性冠狀動脈綜合征患者的預(yù)后價值。在中位隨訪30個月期間,共發(fā)現(xiàn)107例(6.3%)MACE。單因素及多變量COX分析顯示,上述5個指標(biāo)都是MACE的獨立預(yù)測因子,其中以MLR的敏感性最高(59.1%),SIRI的陽性預(yù)測值最高(13.4%)。隨后將MLR、NLR、SII或SIRI添加到全球急性冠狀動脈事件注冊表風(fēng)險評分中,發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合后的風(fēng)險預(yù)測性能優(yōu)于單獨的風(fēng)險評分,能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測急性冠脈綜合征患者的主要心血管不良事件。

Ma等[36]選擇12 093例冠心病患者作為研究參與者,評估MLR、NLR和PLR等指標(biāo)與冠心病患者頸動脈斑塊的發(fā)生率、數(shù)量和回聲特征之間的關(guān)系。校正混雜因素后,發(fā)現(xiàn)MLR、NLR、及PLR均與頸動脈斑塊形成相關(guān)。其中MLR與頸動脈斑塊發(fā)生率(OR：1.889,95%CI： 1.406～2.539)和高回聲斑塊(OR：2.024,95%CI：1.481～2.767)的相關(guān)性最強。根據(jù)MLR值參與者分為4組：組一(MLR≤0.20)、組二 (0.20< MLR≤0.26)、組三(0.26< MLR< 0.35)、組四 (MLR≥0.35),發(fā)現(xiàn)組四頸動脈斑塊形成的風(fēng)險是組一的1.4倍。女性MLR與頸動脈斑塊的關(guān)系高于男性,65歲以下冠心病患者頸動脈斑塊與MLR的關(guān)系強于65歲以上人群。該研究提示MLR作為一種包含固有免疫和獲得性免疫的炎癥生物標(biāo)志物,可能在揭示斑塊的發(fā)生率和回聲特征方面具有重要價值。

總之,目前的證據(jù)表明MLR作為炎癥的非侵入性生物標(biāo)志物在提高冠心病的預(yù)防、診斷及預(yù)后水平方面可能均有價值,但這些發(fā)現(xiàn)還需要在更大樣本量的多中心研究中得到驗證。

2.5 血小板與淋巴細(xì)胞比值 PLR的計算方法是用血小板總數(shù)除以淋巴細(xì)胞總數(shù),它綜合了血小板和淋巴細(xì)胞對于炎性反應(yīng)的預(yù)測能力,越來越多的研究認(rèn)為PLR與冠心病患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。

Yüksel等[37]對388例行CAG患者進行了一項回顧性研究,結(jié)果顯示冠心病患者的PLR值與Gensini評分呈正相關(guān),重度動脈粥樣硬化組的平均PLR值顯著高于輕度動脈粥樣硬化組和對照組 ,以111作為PLR的臨界值預(yù)測嚴(yán)重動脈粥樣硬化時,敏感性和特異性分別為61%和59%。隨后,Drugescu等[38]進行了一項包括80例穩(wěn)定型冠心病和近期擇期PCI患者的回顧性橫斷面分析,NLR和PLR被用作功能能力(functional capacity,FC) 的預(yù)測因子,功能能力是一種新穎獨立的冠狀動脈疾病患者預(yù)后標(biāo)志物,由心肺運動測試評估。根據(jù)預(yù)測吸氧百分比將患者分為2組：不良FC(≤70%,n=35)和保留FC (>70%,n=45)。研究結(jié)果顯示不良FC患者PLR較高,PLR臨界值139在預(yù)測不良FC方面有74%的敏感性和60%的特異性?？梢哉J(rèn)為PLR能夠預(yù)測穩(wěn)定型冠心病患者和近期擇期PCI患者的不良FC,幫助高危個體優(yōu)先轉(zhuǎn)介心血管康復(fù)。

Esenboa等[39]使用了510例在急性ST段抬高型心肌梗死癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)接受初次PCI治療患者的數(shù)據(jù),以研究全血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)對于初次PCI后無再流現(xiàn)象的預(yù)測作用。結(jié)果顯示無再流患者的SII、PLR和NLR等指標(biāo)水平均高于正常再流患者,受試者-操作特征曲線分析顯示PLR預(yù)測無再流現(xiàn)象的AUC 為0.768(95%CI 0.719～0.818),盡管其預(yù)測能力低于SII(AUC,0.839;95%CI 0.797～0.881),但其結(jié)果提示PLR聯(lián)合SII可能是預(yù)測PCI后無再流現(xiàn)象的有價值指標(biāo)。

上述研究表明PLR作為一種新型、簡便且廉價的炎癥指標(biāo),可以廣泛應(yīng)用于識別冠心病患者和改善急性心肌梗死的預(yù)后。

3 未來展望與結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)表明,RDW、MPV和NLR等指標(biāo)均與冠心病的存在和臨床演變相關(guān)。然而還需強調(diào)這些研究所具有的局限性,首先,上述研究大多為回顧性,其設(shè)計方法不同,有些是從不同目的的研究中提取出來的,不是純粹為了評估血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)的作用;且多數(shù)研究中以敏感度、特異度或AUC表示的血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確性相對較弱;此外在某些情況下已經(jīng)報道了相互矛盾的結(jié)果,例如RDW與冠脈鈣化積分之間的關(guān)系。因此有必要進行設(shè)計充分、動力強大的前瞻性研究來進一步調(diào)查血細(xì)胞計數(shù)指標(biāo)對具有不同危險因素的CHD患者的病變發(fā)生、發(fā)展和臨床終點的預(yù)測作用。除此以外,為了克服到目前為止所考察指標(biāo)的內(nèi)在局限性,提出了一些將>2個的血細(xì)胞群體包含在一個方程中的綜合指數(shù)。例如, 全身免疫炎癥指數(shù)、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)和全身炎癥綜合指數(shù),這些指數(shù)在多種臨床條件下都顯現(xiàn)出了一定的預(yù)測能力[35,39],相信在冠心病背景下研究此類綜合指標(biāo)也將很有意義。