王榮榮 馬曉慶

維生素D(vitamin D)是一種人體必需的脂溶性維生素,于1922年首次由McCollum提出并命名,主要包括兩種形式,即植物來(lái)源的膽骨化醇(VD2)和動(dòng)物來(lái)源的麥角骨化醇(VD3)。維生素D在體內(nèi)主要以25-羥維生素D[25(OH)D]的形式儲(chǔ)存,是反映體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)。維生素D的作用不斷被揭曉,其不僅能維持鈣磷平衡,還在糖尿病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等多種慢性疾病中發(fā)揮著重要作用。作為內(nèi)分泌科的常見(jiàn)疾病,甲狀腺相關(guān)疾病近年來(lái)呈現(xiàn)發(fā)病率高且逐年上升的趨勢(shì),越來(lái)越多的研究表明,維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。基于此,本文主要就維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)性和可能機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 維生素D與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病,GD)

GD病是一種自身免疫性甲狀腺疾病,其發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb),激活甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的TSH受體,從而促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞合成和分泌過(guò)多的甲狀腺激素。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),女性GD患者血清25(OH)D水平顯著低于健康者,血清低水平的25(OH)D可能通過(guò)上調(diào)IL-37、下調(diào)IL-38參與了GD的發(fā)生[2];一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)年齡>40歲的GD患者25(OH)D水平較對(duì)照組顯著降低[3],維生素D水平越低,血清TRAb水平越高[4],血清25(OH)D水平每增加5 nmol/L,GD風(fēng)險(xiǎn)降低1.55倍[5]。輔助性T細(xì)胞(Th cell)17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)比例在免疫相關(guān)性疾病中起重要作用;史良鳳等[6]發(fā)現(xiàn),GD患者外周血Th17明顯增多,從而導(dǎo)致Th17/Treg失衡,而充足的維生素D可通過(guò)上調(diào)GD患者的Treg占比發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察了不同劑量維生素D聯(lián)合甲巰咪唑治療GD的療效,發(fā)現(xiàn)大劑量羅蓋全(0.5 μg/d)治療組的TRAb濃度及甲硫咪唑日用量依次低于低劑量羅蓋全(0.25 μg/d)治療組和單純甲巰咪唑組,因此在GD的常規(guī)治療中聯(lián)合活性維生素D可能會(huì)減少抗甲狀腺藥物劑量、縮短甲亢治療療程[7]。另有研究發(fā)現(xiàn),硒、維生素D的輔助治療可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫而使得GD患者的甲狀腺功能更快的恢復(fù),從而縮短治療療程[8]。維生素D與甲巰咪唑聯(lián)合治療還能明顯減小甲狀腺體積、改善突眼癥狀[9]。血清25(OH)D水平還可以影響放射性碘治療GD的療效,有學(xué)者提出血清25(OH)D<20 ng/ml是預(yù)測(cè)GD患者放射性碘治療失敗的重要參考[10]。在停用抗甲狀腺藥物治療后,補(bǔ)充維生素D能夠延長(zhǎng)維生素D缺乏的GD患者的復(fù)發(fā)時(shí)間[11]。

Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)是GD最常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的視覺(jué)功能和生活質(zhì)量。在1,25(OH)2D生成過(guò)程中的兩種酶-25羥化酶和1α羥化酶以及滅活酶-24羥化酶在眼部組織中均有高表達(dá),因此推測(cè),維生素D可能參與眼部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。研究發(fā)現(xiàn),VDR基因多態(tài)性與GO易感性有關(guān)：VDR基因rs2228570多態(tài)性與高加索人群中的GO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),其中C等位基因是該人群GO易感性的危險(xiǎn)因素[13];VDR基因Apa I多態(tài)性與我國(guó)西南部漢族人群的GO風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),AA基因型可能是GO的危險(xiǎn)因素[14],其機(jī)制可能為VDR基因多態(tài)性使得VDR表達(dá)下調(diào),再通過(guò)相關(guān)細(xì)胞因子上調(diào)TRAb表達(dá),最終誘發(fā)GO的發(fā)生。在Heisel等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)GO患者血清25(OH)D水平顯著低于單純GD患者,血清25(OH)D水平與GO的發(fā)生顯著相關(guān)。維生素D缺乏的GO患者在口服甲巰咪唑的同時(shí)補(bǔ)充維生素D,突眼改善程度更顯著[9]。然而,也有人認(rèn)為,GO的發(fā)生與吸煙和年齡有關(guān),而與維生素D缺乏無(wú)關(guān)[16]。受納入人群機(jī)體異質(zhì)性影響,維生素D與GO間的關(guān)系可能存在一定差異,現(xiàn)有的大部分?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)維生素D在GD、GO發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用,維生素D輔助治療遠(yuǎn)期效果顯著,能有效改善GD、GO患者的預(yù)后。

2 維生素D與甲狀腺功能減退癥

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism,甲減)是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不當(dāng)導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征,血清TSH水平是評(píng)價(jià)原發(fā)性甲減患者甲狀腺功能的最佳指標(biāo)。維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致鈣離子通道關(guān)閉和鈣離子內(nèi)流阻斷,從而影響TSH信號(hào)通路,進(jìn)而刺激垂體代償性分泌更多的TSH;同時(shí)也會(huì)使得甲狀腺對(duì)碘的攝取及利用能力下降,這在一定程度上增加了甲狀腺腫和甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究提出,當(dāng)血清25(OH)D水平≥50 nmol/L時(shí),甲狀腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低1.25倍[18]。魏偉等[19]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性甲減患者血清25(OH)D水平顯著低于健康人群,且血清25(OH)D水平與TSH水平呈顯著負(fù)相關(guān),而與游離甲狀腺素(FT4)水平呈正相關(guān)。此外,維生素D缺乏還可能增加甲減患者的血清TC、TG和低密度脂蛋白水平,從而增加甲減患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20];維生素D缺乏通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道誘發(fā)炎性反應(yīng),導(dǎo)致左心室心肌炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和左心室的肥厚,增加了甲減患者左心室舒張功能受損和心功能下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);血清25(OH)D水平越低,甲減患者心肌和左心室舒張功能的受損程度就越嚴(yán)重[21]。

下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能隨著年齡增加逐漸減弱,目前,國(guó)內(nèi)>60歲老人的亞臨床甲減的患病率已高達(dá)5.7%[22]。盧小雪等[23]報(bào)道,老年甲減患者的血清25(OH)D水平低于同年齡健康人群,而且該人群中血清25(OH)D水平與TSH水平呈顯著負(fù)相關(guān)。上述研究提示維生素D在甲狀腺功能減退癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮一定作用,充足的維生素D可能是預(yù)防其發(fā)病、改善治療效果和預(yù)后的基礎(chǔ),但還需要進(jìn)一步的研究。

3 維生素D與橋本甲狀腺炎

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是最常見(jiàn)的一種自身免疫性甲狀腺炎,也是導(dǎo)致原發(fā)性甲減的主要病因。研究發(fā)現(xiàn),HT患者的血清25(OH)D水平顯著低于健康人群[24];HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著血清25(OH)D水平的升高而降低,血清25(OH)D每增加5 nmol/L,HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低1.62倍[5];甲狀腺功能正常的HT患者中血清25(OH)D水平與FT3、TT3、FT4、總甲狀腺素(TT4)水平呈顯著正相關(guān),與抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和TSH水平呈顯著負(fù)相關(guān)[24]。王晨等[25]的研究中,將94例女性HT導(dǎo)致的甲減患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,對(duì)照組接受生活方式干預(yù)(30 min/d戶(hù)外日光照射與鍛煉)與甲狀腺激素(以10～20 mg/d逐漸增加至正常甲功水平維持劑量)治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用維生素D(5 000 U/d)補(bǔ)充治療,治療6個(gè)月后,觀察組的血清TSH水平顯著低于對(duì)照組,觀察組的血清TPOAb和TRAb水平顯著低于治療前和治療3個(gè)月時(shí)的水平,而對(duì)照組TPOAb和TRAb水平無(wú)明顯變化,這表明在伴有維生素不足或缺乏的HT導(dǎo)致的甲狀腺功能減退患者中,維生素D與甲狀腺激素聯(lián)合治療更能改善并維持甲狀腺功能,可能是通過(guò)降低自身免疫抗體滴度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,用活性維生素D-1,25二羥基維生素D[1,25(OH)2D]干預(yù)自身免疫性甲狀腺炎小鼠后發(fā)現(xiàn),未干預(yù)組小鼠出現(xiàn)甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞和彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),干預(yù)組小鼠甲狀腺組織結(jié)構(gòu)較完整、偶見(jiàn)散在炎癥細(xì)胞,1,25(OH)2D可顯著減輕甲狀腺的病理?yè)p傷,推測(cè)這可能與1,25(OH)2D降低甲狀腺自身抗體水平、改善細(xì)胞免疫失衡狀態(tài),以及減少中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)的形成等機(jī)制有關(guān)[26];給予維生素D缺乏的HT患者補(bǔ)充維生素D后,外周血清細(xì)胞因子：TNF-α、干擾素γ(IFN-γ)和IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10(IP10)的水平顯著降低[27]。Nodehi等[28]發(fā)現(xiàn),HT患者接受維生素D(50 000 U/周)補(bǔ)充3個(gè)月后,外周血清Th17/Treg細(xì)胞比率顯著降低,提示維生素D的補(bǔ)充可能為HT患者提供免疫保護(hù),延緩疾病進(jìn)展。以上研究提示維生素D缺乏可能參與了HT的發(fā)生發(fā)展,充足的維生素D可能會(huì)降低HT的發(fā)生、改善其預(yù)后。

4 維生素D與孕產(chǎn)期甲狀腺疾病

孕期母體甲狀腺激素水平對(duì)胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育尤其是腦和骨骼的發(fā)育至關(guān)重要,孕期甲狀腺功能紊亂可能會(huì)增加不良妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),妊娠可能加重甲狀腺相關(guān)的病理生理改變,妊娠早期絨毛膜促性腺激素(HCG)水平的急劇升高使甲狀腺激素產(chǎn)生增加,血清TSH水平下降,導(dǎo)致短暫的輕度甲狀腺功能亢進(jìn)癥,又稱(chēng)妊娠短暫性甲狀腺毒癥(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。妊娠早期GTT孕婦的維生素D水平顯著低于甲狀腺功能正常的孕婦,這可能因?yàn)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn)可以增加維生素D的代謝,導(dǎo)致維生素D水平低下,因此妊娠早期應(yīng)該評(píng)估是否有維生素D缺乏的可能性[29]。Lu等[30]研究發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏和高碘飲食同時(shí)存在會(huì)增加妊娠早期女性TRAb陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn),建議當(dāng)同時(shí)暴露于這兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí),應(yīng)密切隨訪(fǎng)和評(píng)估有無(wú)妊娠GD的發(fā)生。此外,充足的維生素D對(duì)于TPOAb陽(yáng)性孕婦的產(chǎn)后甲狀腺功能具有保護(hù)作用,降低產(chǎn)后發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[31]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者的維生素D水平與TPOAb和TGAb水平呈負(fù)相關(guān),因此補(bǔ)充足量的維生素D也許能改善RSA患者的妊娠結(jié)局[32]。

產(chǎn)后甲狀腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)是產(chǎn)后1年內(nèi)出現(xiàn)的一過(guò)性或永久性甲狀腺功能異常的自身免疫性疾病。關(guān)于PPT的發(fā)病機(jī)制,可能涉及遺傳、免疫、吸煙、碘攝入過(guò)量及產(chǎn)婦自身健康狀況等危險(xiǎn)因素[33]。研究發(fā)現(xiàn),維生素D不足可能是PPT發(fā)生的危險(xiǎn)因素,PPT患者維生素D不足的發(fā)生率顯著高于健康人群[34],血清25(OH)D濃度每增加5 nmol/L,PPT患病風(fēng)險(xiǎn)降低1.51倍[5]。維生素D缺乏的PPT患者補(bǔ)充維生素D(4 000 U/d)3個(gè)月后,TPOAb滴度下降幅度顯著高于未補(bǔ)充患者[35];一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究將210例孕周<13周且TPOAb陽(yáng)性的孕婦隨機(jī)分為干預(yù)組(口服維生素D3膠囊800 U/d,直至產(chǎn)后8個(gè)月)和對(duì)照組,干預(yù)組的PPT發(fā)病率顯著低于對(duì)照組(18.1% vs 33.3%)[36]。維生素D可能是通過(guò)下調(diào)TPOAb滴度來(lái)減少PPT的發(fā)生,但這需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 維生素D與甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)(thyroid nodule,TN)在臨床上極為常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),健康體檢人群中約有50%～60%的人患有TN,國(guó)內(nèi)20歲和40歲以上人群的TN發(fā)生率分別為15.6%和28.7%[37]。大多數(shù)TN無(wú)需進(jìn)行治療,但約有1.6%～12.0%的結(jié)節(jié)可能會(huì)伴有惡變傾向從而發(fā)生甲狀腺癌(thyroid cancer)。維生素D能夠抑制癌細(xì)胞增殖并減弱癌細(xì)胞侵襲和遷移,在預(yù)防和治療甲狀腺癌中顯示出較好的治療效果[38,39]。研究發(fā)現(xiàn),TN患者的血清25(OH)D水平顯著低于健康人群,且血清25(OH)D水平越低, TN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[40]。血清25(OH)D水平在疑似惡性TN患者、疑似良性TN患者和健康人群中呈依次升高的趨勢(shì)[41],其水平在甲狀腺癌確診患者、良性結(jié)節(jié)患者和健康人群中也依次升高[42]。維生素D可能通過(guò)結(jié)合甲狀腺組織中的VDR調(diào)節(jié)免疫,抑制甲狀腺細(xì)胞增殖,從而減少TN的發(fā)生[43]。在擬診甲狀腺癌并行手術(shù)的患者中,維生素D缺乏患者和維生素D充足患者的甲狀腺惡性腫瘤的檢出率分別為75%和37.5%,這提示維生素D缺乏可能是甲狀腺癌的潛在危險(xiǎn)因素[44]。Clinckspoor等[45]發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者的甲狀腺濾泡細(xì)胞VDR表達(dá)水平下降,而這種現(xiàn)象可能影響了甲狀腺濾泡細(xì)胞的分化,加重了病情。另外,維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況還與甲狀腺腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)[46],血清25(OH)D水平越低,腫瘤體積越大、且更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[47];維生素D能夠增加甲狀腺癌細(xì)胞粘附性和纖連蛋白的表達(dá),促進(jìn)腫瘤體積的縮小[48]。用活性維生素D干預(yù)處理甲狀腺腫瘤小鼠模型后,發(fā)現(xiàn)骨化三醇具有促進(jìn)甲狀腺濾泡癌細(xì)胞分化和抑制腫瘤進(jìn)展的作用[49];維生素D還可直接弱甲狀腺癌細(xì)胞的侵襲,減少促腫瘤趨化因子的分泌,從而抑制甲狀腺癌的進(jìn)展[50];而Kuang等[51]的研究中發(fā)現(xiàn)：血清25(OH)D水平與甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤大小及侵襲性無(wú)關(guān),但該研究納入維生素D人群充足者比例和石蠟病理明確診斷的患者比例較少使得數(shù)據(jù)有所偏移,這可能是與之前研究結(jié)論不一致的原因。目前基礎(chǔ)研究及大部分臨床研究均傾向維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與TN和甲狀腺癌的發(fā)生、甲狀腺癌的大小和轉(zhuǎn)移有關(guān),但是缺乏大型的隊(duì)列觀察及干預(yù)研究。

6 維生素D與亞急性甲狀腺炎

亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis,SAT)約占甲狀腺疾病的5%,好發(fā)于40～50歲的女性。關(guān)于發(fā)病機(jī)制,除病毒感染外,也有學(xué)者認(rèn)為與自身免疫有關(guān)[52]。低維生素D水平可降低機(jī)體免疫力,增加病毒感染的頻率和嚴(yán)重程度,而病毒感染是遺傳易感個(gè)體發(fā)生SAT的觸發(fā)因素[53]。與單純潑尼松治療的患者比較,維生素D的輔助治療(維生素D2注射液10 mg/4周)不僅能降低6個(gè)月、12個(gè)月后的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)的最高體溫,還能顯著降低SAT患者的甲狀腺自身抗體水平和ESR水平,改善甲功[54,55]。此外,研究發(fā)現(xiàn),SAT的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)表型有關(guān),而維生素D可下調(diào)甲狀腺中HLAII類(lèi)基因的表達(dá)從而影響SAT的復(fù)發(fā)[56]。

7 維生素D作用機(jī)制

維生素D作為一種脂溶性維生素,能參與機(jī)體的內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌過(guò)程[57],調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的多種代謝途徑,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于甲狀腺疾病患者的保護(hù)及治療作用。其作用機(jī)制主要有：(1)維生素D增強(qiáng)先天性免疫,增加輔助性T細(xì)胞-2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性增強(qiáng)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。(2)維生素D降低適應(yīng)性免疫,抑制Th1、Th17細(xì)胞活性,抑制漿細(xì)胞生成過(guò)高的甲狀腺自身抗體。(3)維生素D可誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺疾病患者免疫耐受,減少抗原呈遞,抑制促炎性輔助性T細(xì)胞和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[58]。(4)維生素D可抑制B淋巴細(xì)胞增殖,減少漿細(xì)胞核記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生以及抗體的分泌,防止甲狀腺細(xì)胞損傷,延緩甲狀腺患者的進(jìn)展[59]。(5)維生素D影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和cAMP通路,避免垂體代償性分泌更多的TSH,提高甲狀腺對(duì)碘的攝取及利用,避免甲狀腺腫和甲減的發(fā)生[25]。(6)維生素D可影響白細(xì)胞的浸潤(rùn),并抑制前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的成熟發(fā)揮抗炎作用[57]。(7)維生素D通過(guò)異二聚體復(fù)合體的形成激活基因組通路,同時(shí)激活信號(hào)分子及次級(jí)信使進(jìn)而激活相應(yīng)蛋白激酶的非基因組途徑,發(fā)揮抗甲狀腺腫瘤增殖、促進(jìn)分化和免疫調(diào)節(jié)作用[60]。

近年來(lái),維生素D與各種疾病之間的關(guān)系成為了研究熱點(diǎn)。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展中起著不可忽視的作用,充足的維生素D水平有益于甲狀腺疾病的預(yù)防、治療及預(yù)后。因此,對(duì)于甲狀腺疾病患者,醫(yī)療工作者應(yīng)注意評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),強(qiáng)化維生素D營(yíng)養(yǎng)。鑒于維生素D水平對(duì)甲狀腺疾病患者的重要影響,對(duì)維生素D在甲狀腺疾病中的作用及確切發(fā)病機(jī)制的深入研究仍然是內(nèi)分泌領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn),應(yīng)開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。