李佳萍,朱云霞,朱 宇

癌癥是一種與年齡密切相關(guān)的疾病,其發(fā)病率隨年齡的增大而上升。據(jù)統(tǒng)計(jì),到2035年全球60%的新診斷癌癥病例發(fā)生在65歲以上老年人群中[1]。衰弱是常見(jiàn)的老年綜合征,被視為多個(gè)器官系統(tǒng)累積衰退導(dǎo)致衰老的最終共同途徑[2]。65歲以上人群的衰弱程度隨年齡的增長(zhǎng)而增加到10%～50%,癌癥疾病本身及治療的影響導(dǎo)致老年衰弱發(fā)生率高達(dá)42%[3]?；熓抢夏臧┌Y病人的主要治療方式之一[4],化療毒性嚴(yán)重影響癌癥病人的疾病進(jìn)展及治療效果,且與衰弱密切相關(guān),導(dǎo)致病態(tài)惡性循環(huán)。近年來(lái)國(guó)外較多研究探討衰弱和化療之間的關(guān)系,我國(guó)衰弱研究尚處于發(fā)展階段,對(duì)二者相關(guān)性的研究較少。因此,本文就衰弱與化療毒性評(píng)估工具、兩者的相關(guān)性、作用機(jī)制及對(duì)臨床醫(yī)療照護(hù)的實(shí)踐意義等方面進(jìn)行綜述,旨在提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)化療毒性及衰弱的重視,為老年癌癥病人實(shí)施針對(duì)性護(hù)理提供參考。

1 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的評(píng)估工具

1.1 老年癌癥病人衰弱的評(píng)估工具

衰弱是生理儲(chǔ)備量減少和面對(duì)壓力源的抵抗力降低,極易發(fā)生跌倒、失能、非計(jì)劃入院等不良健康結(jié)局的不穩(wěn)定狀態(tài)[5]。由于老年癌癥病人疾病的復(fù)雜性,最好選用在老年癌癥病人中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的衰弱評(píng)估工具[6],如格列寧根衰弱指數(shù)(Groningen Frail Index,GFI)、脆弱老年人問(wèn)卷(Vulnerable Elders Survey-13,VES-13)、老年篩查工具-8(Geriatric-8,G-8)、老年綜合評(píng)估(Comprehensive Geriatric Assessment,CGA)、Fried衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)等。其中GFI是一種具有良好預(yù)測(cè)性能的衰弱篩查工具,在國(guó)內(nèi)已被應(yīng)用于普通老年人群中[7]。VES-13是目前針對(duì)老年腫瘤病人使用最廣泛、特異性最好的衰弱評(píng)估問(wèn)卷[7],但是國(guó)內(nèi)尚未在老年腫瘤人群中進(jìn)行漢化及驗(yàn)證。

1.2 化療毒性評(píng)估工具

化療毒性是指化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),會(huì)誤傷到正常細(xì)胞,表現(xiàn)出一系列的化療毒性反應(yīng),包括血液毒性和非血液毒性[8]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse event,CTCAE)評(píng)估,化療毒性按嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)[9],客觀清晰,便于臨床應(yīng)用。但是該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)忽視了病人自我感受的報(bào)告,因此在此基礎(chǔ)上美國(guó)癌癥研究所研發(fā)了一款以病人自主報(bào)告為主的病人版不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(PRO-CTCAE),包含常見(jiàn)的主觀性不良事件,如惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、疼痛、便秘等[10]。該量表中文版尚未在國(guó)內(nèi)推廣使用。

2 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的相關(guān)性

2.1 衰弱與化療毒性共同的危險(xiǎn)因素

多重用藥、抑郁和營(yíng)養(yǎng)不良是老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險(xiǎn)因素。Hshieh等[11]一項(xiàng)對(duì)老年血癌病人的研究表明,多重用藥與衰弱相關(guān),在調(diào)整性別、年齡、共病等變量后,發(fā)現(xiàn)多重用藥的老年人衰弱的患病風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.08)。Chen等[12]一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析中,匯集了7項(xiàng)關(guān)于多重用藥和化療毒性的研究,分析結(jié)果表明多重用藥老年病人的化療毒性風(fēng)險(xiǎn)增加了22%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.01,1.47)]。Gilmore等[13]研究認(rèn)為,抑郁的不良情緒會(huì)增加晚期老年癌癥病人衰弱和化療毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而中斷或停止治療使死亡率升高。Zhang等[14]揭示了衰弱對(duì)健康的影響與老年癌癥病人的營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān),是老年胃腸道癌癥病人衰弱的重要危險(xiǎn)因素[OR=11.090,95%CI(1.119,24.024)]。孫志偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)在食管癌化療不良反應(yīng)方面,營(yíng)養(yǎng)支持組化療后3級(jí)以上血液毒性發(fā)生率(15.4%)明顯低于對(duì)照組(42.1%),經(jīng)過(guò)Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)不良是老年食管癌病人化療毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[RR=6.048,95%CI(1.589,23.027)]。因此,我們要關(guān)注老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險(xiǎn)因素,對(duì)衰弱的早期識(shí)別和毒性的預(yù)防具有一定意義。

2.2 衰弱是化療毒性的危險(xiǎn)因素

2.2.1 衰弱預(yù)測(cè)化療毒性

研究證明,衰弱可預(yù)測(cè)癌癥病人化療的不良反應(yīng)[16-19]。Wang等[20]基于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的44個(gè)變量構(gòu)建了衰弱指數(shù)(FI-LAB),研究表明該衰弱指數(shù)能有效預(yù)測(cè)老年癌癥病人第一周期的化療毒性,與無(wú)衰弱病人(11.8%)相比,衰弱前期(19.7%)和衰弱病人(30.0%)的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。Retornaz等[21]在一項(xiàng)前瞻性研究中收集衰弱標(biāo)志物,用Logistic回歸構(gòu)建化療毒性預(yù)測(cè)模型,結(jié)果表明該模型在預(yù)測(cè)老年癌癥3級(jí)及以上化療毒性方面具有良好的敏感性(81.6%)和特異性(71.4%)。Ruiz等[22]在美國(guó)腫瘤門(mén)診的多試點(diǎn)研究中,經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn),Freid衰弱指數(shù)(FFI)和CGA評(píng)分與第一周期放化療毒性發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[OR=7.0,95%CI(1.1,44.6);OR=4.3,95%CI(1.0,17.7)],FFI和CGA衰弱評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)老年肺癌病人第一周期化療毒性具有潛在效用。Ferrero等[23]為評(píng)估VES-13能否預(yù)測(cè)老年婦科癌癥化療的毒性,對(duì)病人化療毒性反應(yīng)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)衰弱組的血小板減少、貧血等血液毒性發(fā)生率(81.3%)明顯高于非衰弱組(18.7%),腎毒性、神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛等非血液毒性在衰弱組中更為普遍,該研究證明VES-13有助于根據(jù)衰弱情況對(duì)病人進(jìn)行分層,以預(yù)測(cè)存在毒性風(fēng)險(xiǎn)的老年女性。但是衰弱評(píng)估工具的不同對(duì)放化療毒性的預(yù)測(cè)能力存在差異,Akbiyik等[24]的研究表明埃德蒙頓-弗萊爾量表(EFS)不能成功預(yù)測(cè)老年癌癥病人的化療毒性。因此,為了更好預(yù)防老年癌癥病人發(fā)生化療毒性,需選用有效預(yù)測(cè)化療毒性的衰弱評(píng)估工具。

2.2.2 衰弱增加化療毒性

衰弱可增加癌癥病人化療不良反應(yīng)。賀會(huì)杰等[25]對(duì)120例老年乳腺癌病人的研究表明,衰弱組、衰弱前期組和非衰弱組病人化療不良反應(yīng)發(fā)生率分別是60.00%、37.50%、24.32%,提示衰弱水平會(huì)影響化療毒副反應(yīng)的發(fā)生率。Narasimhulu等[26]在一項(xiàng)對(duì)老年卵巢癌病人的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),衰弱老年人中發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)發(fā)生率(13.8%)高于非衰弱老年人(5.0%)。Vries等[27]使用GFI調(diào)查接受化療的老年頭頸癌病人與衰弱的相關(guān)性,研究表明化療毒性升高與衰弱密切相關(guān),在調(diào)整了年齡、性別、分期、治療方式、局部放療和同步化療等變量后,毒性與衰弱仍獨(dú)立相關(guān)。Handforth等[16]一項(xiàng)系統(tǒng)性研究表明,超過(guò)50%的老年癌癥病人處于衰弱或衰弱前期,導(dǎo)致化療毒性反應(yīng)、不耐受和死亡等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此,建議醫(yī)護(hù)人員在病人化療前進(jìn)行衰弱評(píng)估,把握衰弱窗口期進(jìn)行早期識(shí)別和干預(yù),以降低化療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 化療毒性是衰弱的危險(xiǎn)因素

研究證明,化療是加速老年癌癥病人衰弱的重要因素[28-31]。Pottel等[17]研究中使用G8評(píng)估老年頭頸癌病人的衰弱水平,不接受化療和接受化療的病人衰弱發(fā)生率分別為68%和92%。張國(guó)龍等[18]采用多元線性回歸分析研究影響老年肺癌病人衰弱的因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療次數(shù)是老年肺癌病人衰弱的影響因素(P<0.05),化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)會(huì)加速病人身體和心理的衰弱。張慧嬪等[19]一項(xiàng)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,化療是老年消化系統(tǒng)腫瘤病人衰弱的影響因素之一,化療出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)使病人營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)增加,導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降,從而誘發(fā)或加重老年病人衰弱。Jeon等[1]為確定老年癌癥病人衰弱的相關(guān)因素,在韓國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)橫斷面研究顯示化療毒性導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞異常與衰弱相關(guān)。國(guó)內(nèi)外有關(guān)老年化療病人衰弱的橫斷面研究較少,缺少大樣本研究,今后可開(kāi)展多中心大樣本研究,探究影響化療毒性和衰弱的相關(guān)因素,深入探討二者的相關(guān)性。

3 衰弱和化療毒性共同的作用機(jī)制

衰弱與化療毒性都與炎癥細(xì)胞因子有關(guān),提示兩者可能存在相似的病理基礎(chǔ)。老年腫瘤病人多系統(tǒng)失調(diào)致使應(yīng)激能力下降,導(dǎo)致化療藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)降低,從而病人對(duì)化療藥物的耐受性下降,出現(xiàn)白細(xì)胞減少等化療毒性反應(yīng)[32]。研究指出,衰弱涉及多種細(xì)胞和分子機(jī)制,機(jī)體先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間調(diào)節(jié)失衡,促炎因子增加,抗炎因子減少,使得機(jī)體呈現(xiàn)出更易感染和易受炎癥條件影響的狀態(tài)[32],因此衰弱的老年腫瘤病人對(duì)化療耐受性更差,白細(xì)胞降低更加明顯?；熕幬镆种乒撬柙煅?消化道反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致造血原料缺乏而影響骨髓造血,從而導(dǎo)致化療病人血紅蛋白下降[33],血紅蛋白下降導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞缺氧,會(huì)引起肌少癥、活動(dòng)能力下降等問(wèn)題,加速病人衰弱進(jìn)展[34]。衰弱引起的白細(xì)胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子等炎癥因子的升高直接影響機(jī)體的造血功能,最終導(dǎo)致血紅蛋白合成障礙,加重老年腫瘤化療病人的毒副反應(yīng)[35]。除了生理機(jī)制外,衰弱和化療毒性在心理機(jī)制上也存在一定的聯(lián)系。有研究指出,衰弱和抑郁互為因果,具有顯著相關(guān)[28]。王陽(yáng)等[29]認(rèn)為心理社會(huì)因素與胃腸道反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān),多數(shù)癌癥病人因存在焦慮、抑郁、悲觀及恐懼等負(fù)面情緒,導(dǎo)致胃酸分泌量減少,食欲缺乏,降低血小板攝取游離5-羥色胺(5-HT)量,引發(fā)胃腸道不良反應(yīng),導(dǎo)致化療副作用加重。但目前尚無(wú)研究證明不良情緒在衰弱和化療毒性之間的中介作用,今后可進(jìn)一步研究。

4 臨床醫(yī)療照護(hù)的實(shí)踐意義

4.1 對(duì)化療毒性和衰弱的預(yù)防具有重要意義

在老年癌癥病人治療中,衰弱和化療不良反應(yīng)發(fā)生率都較高[30-31,36]。衰弱可以預(yù)測(cè)和加重化療毒性[37],將衰弱評(píng)估納為放化療方案的評(píng)估指標(biāo),使用FFI、CGA、VES-13等對(duì)化療具有良好預(yù)測(cè)能力的衰弱評(píng)價(jià)工具,對(duì)化療前的病人進(jìn)行常規(guī)評(píng)估,針對(duì)不同的衰弱水平實(shí)施分級(jí)照護(hù)。Larocca等[38]通過(guò)研究認(rèn)為對(duì)無(wú)衰弱的老年骨髓瘤病人采用藥物聯(lián)合治療或骨髓移植;對(duì)衰弱前期病人減少劑量,采用三藥減量或兩藥方案;對(duì)衰弱病人以保證生活質(zhì)量為目標(biāo),采用兩藥方案或姑息性治療。Ferrero等[23]通過(guò)對(duì)老年婦科腫瘤病人的研究也認(rèn)為,對(duì)于衰弱的老年癌癥病人可以適當(dāng)減少起始劑量,提高治療耐受性,預(yù)防或減輕病人的化療毒性。同時(shí),化療毒性也會(huì)增加老年病人衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意監(jiān)測(cè)病人在化療過(guò)程中的不良反應(yīng),并重點(diǎn)關(guān)注多次化療的病人,早期識(shí)別干預(yù)衰弱高危人群,預(yù)防或逆轉(zhuǎn)衰弱發(fā)展。

4.2 對(duì)化療毒性的干預(yù)具有重要意義

對(duì)衰弱或化療毒性有效的干預(yù),可以預(yù)防或減輕另一種癥狀的出現(xiàn)。目前老年腫瘤病人衰弱的干預(yù)主要采取營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、個(gè)性化綜合護(hù)理等非藥物手段[7]。因此,可基于衰弱與化療毒性的相關(guān)性,通過(guò)衰弱的干預(yù)預(yù)防或減輕化療毒性。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是預(yù)防或減輕化療毒性有效的措施,Britton等[39]研究表明營(yíng)養(yǎng)支持在減輕化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用。因此,要盡早對(duì)放化療病人進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查,及時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。目前臨床常用的營(yíng)養(yǎng)不良篩查工具有營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(MUST)[40]、病人主觀整體評(píng)估(PG-SGA)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(NRS-2002),尚未開(kāi)發(fā)出可視為“金標(biāo)準(zhǔn)”的評(píng)估方法,美國(guó)學(xué)者推薦將PG-SGA作為癌癥病人營(yíng)養(yǎng)篩查的標(biāo)準(zhǔn)[41]。Chung等[42]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以緩解衰弱,并且通過(guò)影響神經(jīng)生理學(xué)和社會(huì)心理水平上的介體、調(diào)節(jié)因子和生物標(biāo)志物等減輕化療導(dǎo)致的手腳麻木、刺痛、無(wú)力等神經(jīng)毒性。因此,基于衰弱和化療毒性的相關(guān)性,我們可以對(duì)老年化療病人進(jìn)行多方面干預(yù),從而減輕化療毒性,提高病人生活質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,老年癌癥病人衰弱和化療毒性高度相關(guān),衰弱、化療毒性的評(píng)估和預(yù)防對(duì)病人具有重要意義。我們可基于兩者的雙向相關(guān)性,依據(jù)衰弱水平對(duì)老年癌癥病人實(shí)施分層醫(yī)療照護(hù)方案、多維度干預(yù),逆轉(zhuǎn)或減緩衰弱發(fā)展,減輕病人化療毒性。目前,該類研究國(guó)外以小樣本研究為主,多局限于前3個(gè)治療周期的隨訪,而我國(guó)關(guān)于化療毒性和衰弱的研究較少,且不夠深入。因此,未來(lái)研究可以著重以下方面:1)延長(zhǎng)隨訪周期,開(kāi)展多中心大樣本研究,進(jìn)一步探討兩者雙向因果關(guān)系。2)基于衰弱評(píng)估建立化療的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,有效預(yù)測(cè)老年癌癥病人治療毒性。3)深入探究二者的作用機(jī)制,建立兩者間科學(xué)、細(xì)化的機(jī)制鏈接,尋找更具有針對(duì)性的護(hù)理策略,為今后化療毒性的防治提供新思路。