韓嬡萍，高原，劉長虹

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化病學(xué)，山東 濟(jì)南 250013

營養(yǎng)不良常見于肝硬化患者，與肝硬化患者并發(fā)癥的發(fā)生、生存預(yù)后密切相關(guān)。肝硬化患者因經(jīng)口補(bǔ)充不足、營養(yǎng)消耗增加導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏。同時(shí)，肝硬化患者因肝臟合成代謝能力失調(diào)，導(dǎo)致膽汁酸、游離脂肪酸等水平失常，而這些指標(biāo)本身也可直接或間接調(diào)節(jié)患者營養(yǎng)代謝。營養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估方式多種多樣，包括體質(zhì)量、營養(yǎng)不良營養(yǎng)篩查量表等。其中營養(yǎng)不良營養(yǎng)篩查量表評(píng)估方式主觀性較強(qiáng)，而其他評(píng)估方式則會(huì)受到腹腔積液、水腫等因素影響。身體成分分析通過影像學(xué)指標(biāo)來評(píng)價(jià)其營養(yǎng)狀況，具有客觀性強(qiáng)、可重復(fù)性高、受腹水等因素影響小等優(yōu)點(diǎn)，能客觀準(zhǔn)確地評(píng)估患者營養(yǎng)狀態(tài)，評(píng)價(jià)預(yù)后。

1 肝硬化患者相關(guān)生化指標(biāo)與營養(yǎng)代謝

1.1 膽汁酸

膽汁酸可作為信號(hào)分子通過法尼醇受體（farnesoid X receptor, FXR）調(diào)控體內(nèi)糖脂和能量代謝[1]。膽汁酸可以通過激活FXR 抑制膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 降低其合成脂質(zhì)的能力[2]，激活的FXR 可以降低循環(huán)總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇濃度，并通過增加肝臟清道夫受體B 類1 型表達(dá)來促進(jìn)糞便膽固醇排泄[3]。在進(jìn)行肝活檢的患者中，總膽汁酸與總膽固醇的比值在纖維化和肝硬化患者中顯著升高，并與其分期明顯相關(guān)[4]。

肝硬化患者常合并腸道菌群紊亂，腸道菌群可調(diào)節(jié)膽汁酸在腸道中的代謝，膽汁酸池大小與成分的改變是肝硬化代謝紊亂、腸道菌群失調(diào)的結(jié)果，同時(shí)它也促進(jìn)了肝病的進(jìn)展[5]。外源性膽汁酸的補(bǔ)充可以通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)來減少體質(zhì)量和脂肪量[6]。膽汁酸也可通過G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）的表達(dá)來誘導(dǎo)肌肉減少癥，主要表現(xiàn)為：肌肉力量和功能的降低、纖維類型的轉(zhuǎn)變以及纖維直徑和肌節(jié)蛋白水平的降低[7]。Abrigo J 等[8]學(xué)者也通過試驗(yàn)證實(shí)膽汁酸可通過TGR5 途徑誘導(dǎo)骨骼肌萎縮。

1.2 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）

肝硬化患者游離脂肪酸增多，體內(nèi)游離脂肪酸的增多可以造成氧化應(yīng)激?；钚匝醯漠a(chǎn)生是氧化應(yīng)激的主要原因，它激活肝星狀細(xì)胞破壞肝臟的正常結(jié)構(gòu)并對(duì)肝功能產(chǎn)生負(fù)面影響，刺激肝細(xì)胞壞死和凋亡。氧化應(yīng)激水平隨著肝硬化疾病的進(jìn)展而增加[9]。SOD 是重要的抗氧化酶，在氧自由基的防御中發(fā)揮重要作用。肝硬化患者SOD 等抗氧化酶的活性降低，其抑制肝臟脂質(zhì)積累、抑制脂肪合成酶的作用減弱，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性、血中三酰甘油等水平升高。Perriotte-Olson C 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，用SOD 處理的高脂喂養(yǎng)小鼠較對(duì)照組高脂喂養(yǎng)小鼠血漿中三酰甘油水平明顯降低，肝臟脂肪變性程度減輕，脂肪合成酶表達(dá)減少。

1.3 視黃醇結(jié)合蛋白（retinol binding protein, RBP）

維生素A（vitamin A, VA）可以調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝。VA 及其代謝產(chǎn)物通過過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪積累[11]。VA 的代謝產(chǎn)物維甲酸可通過激活PPARβ/δ 和視黃酸受體促進(jìn)脂肪分解、增加葡萄糖攝取和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[12]；維甲酸X 受體的激活會(huì)導(dǎo)致脂肪生成和胰島素敏感性的增強(qiáng)[13]。

RBP 是VA 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要由肝臟和脂肪分泌[14]。Chaves GV 等[15]學(xué)者的研究證實(shí)，肝硬化降低了肝臟合成RBP 的能力。血清中RBP4 水平與肝損傷程度相關(guān)[16]。肝硬化時(shí)肝臟合成能力低下，產(chǎn)生RBP4 減少，最終導(dǎo)致外周組織VA 缺乏，此時(shí)VA及RBP4 對(duì)于脂肪生成的作用減退，脂肪分解增強(qiáng)，肝硬化患者營養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化。

RBP4 的升高往往伴隨肥胖的發(fā)生。維甲酸誘導(dǎo)蛋白6（stimulated by retinoic acid 6, STRA6）是VA轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)胞因子信號(hào)受體的二聚體跨膜蛋白，RBP4 與STRA6 結(jié)合可激活JAK2-STAT3 信號(hào)通路[16]，這一作用會(huì)促進(jìn)肥胖的發(fā)生[17]。

1.4 同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia, HHcy）小鼠模型脂肪三酰甘油水解酶表達(dá)水平增高、激素敏感性三酰甘油脂肪酶活性提高，脂肪分解、游離脂肪酸釋放增加[18]。Bhanji RA 等[19]研究者指出，肝硬化患者HHcy 患病率高，這與疾病嚴(yán)重程度、嚴(yán)重肝病患者存活率降低及腹水產(chǎn)生有關(guān)。

Hcy 可破壞二硫鍵改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這加劇了蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和蛋白質(zhì)聚集，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]。細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引發(fā)溶脂反應(yīng)[21]。缺氧是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要來源，在轉(zhuǎn)錄水平上Hcy 通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原蛋白-1α（endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 alpha, Ero1α）啟動(dòng)子結(jié)合上調(diào)Ero1α 表達(dá)；Hcy 還可以通過增加谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率和降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶水平來異構(gòu)激活Ero1α。Ero1α 活性的增加會(huì)產(chǎn)生過量過氧化氫，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)脂肪分解[22]。

HHcy 也與骨骼肌質(zhì)量減少存在一定關(guān)系，但其相關(guān)機(jī)制仍不明[23]。Majumder A 等[24]認(rèn)為HHcy介導(dǎo)的氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以通過JNK/c-Jun軸調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子通過叉頭轉(zhuǎn)錄因子通路激活泛素蛋白酶體系統(tǒng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少、降解增加，最終導(dǎo)致肌肉喪失和功能受損。

1.5 鐵蛋白

慢性肝臟疾病中經(jīng)常觀察到鐵負(fù)荷，鐵過載時(shí)常伴有鐵蛋白的升高。有研究表明血清鐵蛋白水平與肝臟脂肪積累呈正相關(guān)[25]。鐵過載可以通過芬頓反應(yīng)促進(jìn)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)活性氧生成，導(dǎo)致氧化損傷和細(xì)胞死亡，最終可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[26]。同時(shí)鐵過載可能會(huì)促進(jìn)脂肪組織中的胰島素抵抗，這反過來又可能引發(fā)三酰甘油的脂解[27]。鐵還可以通過叉頭轉(zhuǎn)錄因子1 負(fù)調(diào)控脂聯(lián)素[28]，脂聯(lián)素是一種胰島素增敏劑，可以改善胰島素抵抗，當(dāng)鐵過載時(shí)脂聯(lián)素促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生，最終可導(dǎo)致脂肪分解。

1.6 C 反應(yīng)蛋白/白蛋白比率（C-reactive protein/albumin ratio, CAR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）

全身性炎癥經(jīng)常發(fā)生在晚期肝硬化患者中，并與預(yù)后顯著相關(guān)[29]。促炎細(xì)胞因子在脂肪組織中升高，刺激各種炎癥信號(hào)通路加速胰島素抵抗，最終抑制了脂肪細(xì)胞作為能量庫的關(guān)鍵功能，導(dǎo)致脂解增加，推動(dòng)肝臟、肌肉和心臟等其他器官的異位脂肪積累[30]。

臨床工作中常采用CRP、中性粒細(xì)胞等反映身體炎癥水平。研究發(fā)現(xiàn)CAR、NLR 具有更好的準(zhǔn)確性及靈敏性，能更好反映機(jī)體免疫狀態(tài)，是判斷肝硬化感染預(yù)后的有效標(biāo)志物[31]。研究顯示超敏CRP 與最大脂解率呈正相關(guān)[32]，肝硬化患者中內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪面積比率值升高與NLR 升高顯著相關(guān)[33]。

1.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺由谷氨酸和氨合成，其主要在骨骼肌、肝臟、肺和脂肪組織中合成。肝硬化患者由于消耗增加、營養(yǎng)攝入不足等原因，往往伴有肌肉、脂肪組織消耗，合成谷氨酰胺的能力下降。此外由于肝臟慢性損傷，門靜脈周圍肝細(xì)胞將氨轉(zhuǎn)化為尿素、肝周圍肝細(xì)胞將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺的能力下降，最終引起血氨水平升高、谷氨酰胺水平降低。谷氨酰胺作為脂肪酸、蛋白質(zhì)等合成的碳源，當(dāng)谷氨酰胺合成受阻、分解增加時(shí)，對(duì)脂肪細(xì)胞功能產(chǎn)生一定影響。Okuro K 等[34]人的研究表明谷氨酰胺是脂肪細(xì)胞分化所必需的，當(dāng)谷氨酰胺缺乏時(shí)，脂肪細(xì)胞中ATGL 表達(dá)增加，誘導(dǎo)脂肪分解。

2 身體成分評(píng)估可預(yù)測肝硬化營養(yǎng)及預(yù)后

近年來，人們越來越認(rèn)識(shí)到身體成分評(píng)估對(duì)于肝硬化的重要性。肝硬化患者由于代謝異常，往往伴有肌肉、脂肪組織改變。了解肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)其脂肪、肌肉等組織改變的評(píng)估至關(guān)重要。營養(yǎng)不良評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)多種多樣，由于肝硬化特殊性，例如：外周水腫、腹腔積液等，增加了營養(yǎng)不良篩查難度，體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）等指標(biāo)難以準(zhǔn)確反映全部肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)。隨著影像學(xué)發(fā)展，通過CT 等影像學(xué)評(píng)估患者各身體組成成分改變可較精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)對(duì)患者營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估。

身體成分組成包括脂肪、肌肉、骨骼等。肌肉減少癥是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，近年來的研究顯示骨骼肌指數(shù)等與肌肉相關(guān)指標(biāo)，如骨骼肌橫截面面積、骨骼肌平均密度等，均可較好地預(yù)測肝硬患者營養(yǎng)及預(yù)后，并被納入導(dǎo)致肝硬化不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一[35]。除骨骼肌指數(shù)、平均密度等指標(biāo)的改變外，肝硬化營養(yǎng)不良患者還可表現(xiàn)為其他身體成分特征的變化，如SAT 也是預(yù)測肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和預(yù)后良好指標(biāo)，其在肝硬化營養(yǎng)狀況評(píng)估中的作用還未引起廣泛關(guān)注。通過斷層掃描影像可實(shí)現(xiàn)SAT 量化，以評(píng)估身體營養(yǎng)和代謝狀態(tài)。

Elia M 等[36]人研究表明，女性高皮下脂肪面積指數(shù)（subcutaneous adipose tissue index, SATI）患者較低SATI 患者生存率明顯升高，且與SAT 含量低的患者相比，SAT 含量高的女性患者的中位生存時(shí)間更長；低SATI 患者患敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于高SATI 患者。SATI 與病死率呈U 形相關(guān)，過低SATI 和高STAI 均可以增加病死率，SAT 的過度缺乏和積累都會(huì)對(duì)肝硬化患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[37]。SAT 的主要功能之一是能量儲(chǔ)存，其容量降低可能反映了肝硬化引發(fā)的嚴(yán)重能量消耗，導(dǎo)致臨床結(jié)果惡化。

高SAT 密度患者的累計(jì)病死率更高、中位生存時(shí)間更短[36]。較高SAT 密度可能代表脂肪組織纖維化[38]，較低的SAT 密度提示脂肪細(xì)胞內(nèi)具有較大體積脂滴。高SAT 密度不僅表示皮下脂肪量減少，還表明脂肪組織重塑、脂肪細(xì)胞功能受損、儲(chǔ)脂能力下降，反映了肝硬化引發(fā)的嚴(yán)重能量耗竭，導(dǎo)致不利的臨床結(jié)果。

瘦素水平與體質(zhì)量和機(jī)體營養(yǎng)狀況成正比，血清瘦素濃度直接取決于肥胖基因轉(zhuǎn)錄，與脂肪細(xì)胞大小和脂質(zhì)含量呈正相關(guān)[39]。血清瘦素水平是評(píng)價(jià)失代償肝硬化營養(yǎng)不良和脂肪耗竭的指標(biāo)[40]，而SAT 是瘦素的主要生產(chǎn)部位，這進(jìn)一步表明SAT 對(duì)于肝硬化營養(yǎng)狀況評(píng)估的重要性。

3 總結(jié)與展望

肝硬化患者常合并營養(yǎng)不良，其營養(yǎng)狀況對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)起到舉足輕重的作用，許多生化指標(biāo)的變化都與營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，可從一定程度上輔助判斷肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)。目前的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸、同型半胱氨酸、視黃醇結(jié)合蛋白以及與氧化應(yīng)激及炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的血清水平都與營養(yǎng)代謝顯著相關(guān)，且其變化的程度也一定程度上與疾病嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。除此之外，評(píng)估SAT 面積及其密度、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)等身體成分可以客觀評(píng)價(jià)患者營養(yǎng)狀態(tài)。這些指標(biāo)有助于臨床工作者簡潔方便地評(píng)估患者健康狀態(tài)及生存預(yù)后，指導(dǎo)治療，從而防止這些因素的發(fā)展，減少患者的病死率、改善肝硬化患者的預(yù)后。