楊明衡,周聞昊,嚴(yán)志忠綜述,高 濤審校

0 引 言

第二次世界大戰(zhàn)后,世界局勢(shì)進(jìn)入了相對(duì)較為穩(wěn)定的階段,但仍有局部戰(zhàn)爭(zhēng)在世界各地發(fā)生,伴隨著一些新型武器在其中出現(xiàn)。精確制導(dǎo)等技術(shù)的出現(xiàn)大大增加了戰(zhàn)爭(zhēng)中的傷亡情況,爆破碎片傷等肢體與表皮傷增多[1],且傷情復(fù)雜;燒傷與爆炸傷比例也明顯增多,受傷面積增大;各類導(dǎo)彈碎片侵入更深入,在傷口形成的負(fù)壓為細(xì)菌等提供了繁殖環(huán)境,增加感染風(fēng)險(xiǎn)[2]。 針對(duì)技術(shù)發(fā)展、戰(zhàn)爭(zhēng)形態(tài)的變化,應(yīng)對(duì)當(dāng)下創(chuàng)傷護(hù)理方面更高的要求,發(fā)展新型創(chuàng)口治療手段具有重要意義。文章概述了靜電紡絲與電化學(xué)療法的相關(guān)研究進(jìn)展,將兩者有機(jī)結(jié)合,闡述其作為創(chuàng)新性療法在軍事皮膚創(chuàng)口治療上的應(yīng)用。

1 當(dāng)下戰(zhàn)創(chuàng)傷治療常用敷料

1.1 戰(zhàn)傷治療中的傳統(tǒng)敷料戰(zhàn)傷敷料作為一種急救器材,在現(xiàn)代戰(zhàn)場(chǎng)面對(duì)各類皮膚創(chuàng)口有著豐富的應(yīng)用場(chǎng)景,主要功能為傷口止血、抑制感染、促進(jìn)組織再生等?，F(xiàn)代軍事行動(dòng)中常見的傳統(tǒng)敷料有:①棉紗棉墊等棉制敷料。②聚乙烯海綿。柔軟便攜、吸濕透氣,但止血效果一般,無法輔助傷口愈合。③具有多孔結(jié)構(gòu)的泡沫敷料。對(duì)組織創(chuàng)面滲液吸收能力強(qiáng),多孔結(jié)構(gòu)為氧氣與二氧化碳通過提供了孔道,避免創(chuàng)口厭氧菌的滋生。上述各類不同的傳統(tǒng)敷料在實(shí)際應(yīng)用中常通過相互組合以達(dá)到更好的急救效果,但仍然存在諸如感染率高,傷口封閉不嚴(yán)密,敷料機(jī)械強(qiáng)度不足無法充分保護(hù)傷口等問題[1]。

1.2新型靜電紡絲敷料在傷口愈合研究中,多種生物活性材料均被廣泛應(yīng)用,如納米銀有優(yōu)良的抑菌活性,殼聚糖在抑菌、止血、促進(jìn)組織再生和減少疤痕形成方面都有顯著作用,膠原蛋白在傷口愈合的各個(gè)階段也都可以發(fā)揮重要作用:止血、促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖等等。

近年來,靜電紡絲由于具有良好的可調(diào)物理生物性等特性而在組織再生中有著良好應(yīng)用。利用靜電紡絲技術(shù)制作的納米纖維傷口敷料具有納米纖維網(wǎng)的結(jié)構(gòu)形式,比表面積更大、孔隙率更高,能更好地模擬細(xì)胞外基質(zhì),支持細(xì)胞附著和增殖,從而能有效促進(jìn)傷口愈合。同時(shí)靜電紡絲納米纖維膜上存在多孔小間隙,吸附能力強(qiáng),可以促進(jìn)止血[3]。因此,與紗布、泡沫、水凝膠等其他敷料相比,靜電紡絲敷料具有一定的優(yōu)勢(shì)。

通過復(fù)合多種生物活性材料進(jìn)行靜電紡絲,制作較好性能的傷口敷料并探究新型靜電紡絲復(fù)合傷口敷料對(duì)抑菌、組織再生的作用。

2 靜電紡絲概述

2.1 靜電紡絲的定義靜電紡絲技術(shù)是指在強(qiáng)電場(chǎng)下將聚合物溶液進(jìn)行紡織、加工,生產(chǎn)出納米級(jí)直徑的細(xì)絲的過程,通過制備含一定比例殼聚糖、膠原蛋白、聚環(huán)氧乙烷等多種材料的聚合物溶液,制備較好性能的靜電紡絲納米纖維敷料。

2.2靜電紡絲的作用原理與特點(diǎn)靜電紡絲敷料的納米纖維網(wǎng)結(jié)構(gòu)使其能更好地模擬細(xì)胞外基質(zhì),能有效促進(jìn)傷口愈合。敷料上的多孔小隙可以促進(jìn)創(chuàng)面止血。靜電紡絲中的殼聚糖具有能夠吸附菌體、促進(jìn)血小板黏附與凝血反應(yīng)的游離氨基基團(tuán),可促進(jìn)傷口處形成較結(jié)實(shí)的血塊,有利于快速終止大出血,且具備一定的抗氧化能力,有一定的消炎作用,有利于傷口愈合和防治感染[4]。

透明質(zhì)酸是一種多存在于結(jié)締組織中的糖胺聚糖物質(zhì),其在促進(jìn)細(xì)胞增殖分化,從而加快傷口愈合等方面具有明顯作用。Perng等[7]研究結(jié)果表明,多種與傷口愈合過程中的細(xì)胞增殖與遷移有關(guān)的受體能與短鏈透明質(zhì)酸相互作用,促進(jìn)了毛細(xì)血管的再生與恢復(fù)。同時(shí)透明質(zhì)酸支架具有較強(qiáng)的止血作用,Stillaert等[6]臨床研究顯示,透明質(zhì)酸衍生物敷料可以有效凝血,促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。除此之外,透明質(zhì)酸還在傷口愈合階段參與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放,緩解傷口炎癥反應(yīng)。

纖維蛋白材料使用纖維蛋白原、凝血酶等血漿蛋白組分復(fù)合制得,可在創(chuàng)面形成纖維蛋白凝塊以達(dá)到止血和黏合創(chuàng)口的目的。由于纖維蛋白材料作為生物血液分離材料的特性,其生物相容性極佳,可完全被組織自然吸收,無需擔(dān)心其會(huì)對(duì)傷口造成二次損傷。但由于纖維蛋白原的特性使其僅能在戰(zhàn)地醫(yī)院等環(huán)境進(jìn)行使用,無法在戰(zhàn)場(chǎng)攜帶[7]。

海藻酸鹽是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古羅糖醛酸經(jīng)過1,4-鍵合形成的海藻酸與多價(jià)陽離子(多為鈣離子)在酸性環(huán)境下反應(yīng)生產(chǎn)的凝膠,主要成分為海藻酸鈉和海藻酸鈣[8]。在使用中,可溶性鈉鹽被接觸到血液后轉(zhuǎn)化為阻滯血液流動(dòng)的黏性物質(zhì);不溶性鈣鹽交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白等凝血反應(yīng),以實(shí)現(xiàn)凝血[9]。

3 靜電紡絲治療戰(zhàn)創(chuàng)傷的應(yīng)用

3.1 添加藥物、細(xì)胞因子等的敷料此類敷藥在紡絲液中添加了一些抗菌止血的藥物,或者是一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,以用于促進(jìn)傷口的愈合。吳倩倩等[10]采用靜電紡絲技術(shù),將鹽酸恩諾沙星負(fù)載到聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride, PVDF)材料上,制作成纖維膜敷料,測(cè)試后發(fā)現(xiàn)當(dāng)PVDF和鹽酸恩諾沙星的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為8%和15%時(shí),纖維膜的持續(xù)抗菌時(shí)間最長(zhǎng)、抗菌效果最好,能夠用作傷口輔料。石銳等[11]采用5 wt%～20wt%的有機(jī)硅季銨鹽(trimethoxysilylpropyl octadecyldimethyl ammonium chloride, QAS)改性的聚己內(nèi)酯/明膠復(fù)合材料,通過靜電紡絲技術(shù)制作出廣譜抑菌的納米纖維膜材料。其中15wt%和20wt%的QAS具有最佳的抑菌效果,而且不會(huì)引起細(xì)菌耐藥,可以用于創(chuàng)口護(hù)理。也有研究表明,白及等中醫(yī)藥組分有良好的止血效果,采用靜電紡絲技術(shù),將白及提取物與紡絲液混合制備成納米敷料有利于進(jìn)一步提高止血效果,可能成為我軍突破戰(zhàn)場(chǎng)止血難關(guān)的關(guān)鍵[12-13]。

3.2銀敷料銀離子作為一種廣譜抗菌劑,有較強(qiáng)的殺菌作用。以納米銀制作成的敷料能持續(xù)釋放銀離子,從而抑制傷口感染、促進(jìn)愈合[14]。徐海濤等[15]通過靜電紡絲技術(shù),制備海藻酸鈉/聚乙烯醇復(fù)合納米纖維敷料,并在紡絲液中加入銀復(fù)合物。測(cè)試后發(fā)現(xiàn)其有良好的力學(xué)性能、吸液能力強(qiáng)、抑菌率高、細(xì)胞毒性輕微,適合用于臨床推廣。

目前已經(jīng)有一些產(chǎn)品用于軍事領(lǐng)域。Silverlon是在尼龍纖維上通過合浸的方法,使銀顆粒吸附在纖維表面制得的一種金屬類敷料。它能有效遏制對(duì)抗生素有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和頑固細(xì)菌,抗菌譜廣,且低過敏性,能減小疼痛和瘢痕,價(jià)格便宜[16]。

3.3高分子敷料包括天然高分子材料和合成高分子材料。一些天然高分子材料,如殼聚糖、海藻酸鹽等本身具有止血、抗菌等功能,通過靜電紡絲技術(shù)制作成敷料后,可以更好地發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)[14]。張珠等[17]采用濕法紡絲和紗布織造工藝制備了新型海藻酸鹽紗布,其血液相容性更好,細(xì)胞毒性更低,有促進(jìn)傷口愈合的潛力。賈媛等[18]使用靜電紡絲技術(shù),制備具有良好的透氣和吸液性能,而且能完全降解的己二酸二酰肼交聯(lián)海藻酸鈉納米纖維膜,能有效遏制傷口發(fā)炎。

合成高分子材料往往與天然材料復(fù)合紡絲,一般用于改善天然高分子材料的相關(guān)性能[14]。韓超[19]將聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid, PLLA)與聚倍半硅氧烷(polysilsesquioxane, POSS)雜化,再借助靜電紡絲技術(shù)制作出PLLA/POSS 復(fù)合纖維膜,在此基礎(chǔ)上引入莫西沙星來抗菌,測(cè)試后發(fā)現(xiàn)其既可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng),也有良好的抑菌效果。

高分子敷料中,已經(jīng)投入使用的有HemCon止血敷料和mRDH敷料等。HemCon的主要成分是殼多糖,此種繃帶供軍隊(duì)?wèi)?zhàn)斗使用,甚至可以在極其惡劣的天氣和復(fù)雜的地形中使用。它可使傷口形成結(jié)實(shí)的有黏附性血塊,便于轉(zhuǎn)運(yùn)傷員。繃帶可制成一定大小,以容易撕去的塑料膜為被襯層,可于數(shù)分鐘內(nèi)止住大出血。直至目前為止,HemCon繃帶已發(fā)放了超過 13000條,在伊拉克和阿富汗等地被首先使用[16]。Bennett等[20]認(rèn)為,大量的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了殼聚糖材料繃帶的安全性。長(zhǎng)期以來,美軍特種部隊(duì)以及一些北約軍隊(duì)已廣泛使用殼聚糖止血敷料。此外,Degim等[21]開發(fā)出了一種包裹表皮生長(zhǎng)因子的脂質(zhì)體-殼聚糖凝膠,此凝膠可以促進(jìn)表皮和組織再生,從而縮短痊愈時(shí)間。Pulat等[22]以乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑,以聚丙烯酰胺和殼聚糖為原料,合成了一種新型CS-PAAm水凝膠敷料,其對(duì)載有的藥物具有緩釋作用,可以維持?jǐn)?shù)天的療效。

所有腎小球疾病的共同最終途徑是足細(xì)胞消失、腎小球硬化[15]。足細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，不能依賴于新細(xì)胞的補(bǔ)充，其凋亡是導(dǎo)致數(shù)量減少的主要因素[16-18]。足細(xì)胞的凋亡和缺失導(dǎo)致濾過屏障結(jié)構(gòu)的破壞，從而引起蛋白尿的發(fā)生。研究表明足細(xì)胞損傷和丟失是腎小球疾病包括局灶階段性腎小球硬化、糖尿病腎?。―N）、微小病變和膜性腎小球病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素[19]。保護(hù)足細(xì)胞，抑制其凋亡可能為治療慢性腎病提供新的方向。

mRDH敷料是一種由靜電紡絲技術(shù)開發(fā)的海藻酸鹽敷料,無毒無害、可以被生物降解并與生物體兼容,同時(shí)具有很好的透氧性和吸水性,止血能力強(qiáng)[23]。伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中美軍曾使用mRDH敷料,發(fā)現(xiàn)其止血效果明顯,但仍然存在一些缺點(diǎn),如止血持續(xù)時(shí)間短、價(jià)格昂貴等。

4 電化學(xué)療法概述

4.1 內(nèi)源性微電流的概念在生物體和許多生物學(xué)過程中,包括胚胎方法、組織生長(zhǎng)、傷口愈合都需要生物體的內(nèi)源電場(chǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié),一些神經(jīng)、肌肉和腺體組織也需要內(nèi)源電場(chǎng)對(duì)電信號(hào)進(jìn)行傳輸。體內(nèi)的內(nèi)源性電場(chǎng)可通過離子、大分子的運(yùn)輸、膜電壓調(diào)控生物學(xué)過程[24]。

4.2電化學(xué)療法作用原理傷口愈合的敷料研究一直備受關(guān)注,各種療法也在不斷創(chuàng)新。但自從內(nèi)源性微電流的發(fā)現(xiàn)啟發(fā)人們利用外源電場(chǎng)能量來模仿內(nèi)源電場(chǎng)傷口愈合機(jī)制促進(jìn)傷口愈合,電療走進(jìn)了傷口愈合研究中,吸引了廣泛關(guān)注。相關(guān)研究表明,對(duì)傷口進(jìn)行電刺激在抑制細(xì)菌感染、促進(jìn)組織再生和減緩疼痛上均有一定效果[25-26]。

使用外源電場(chǎng)能量來增強(qiáng)慢性傷口的愈合已經(jīng)使用了幾十年,它是基于內(nèi)源性創(chuàng)傷的存在,這些內(nèi)源性創(chuàng)傷被觀察到在皮膚損傷后引導(dǎo)細(xì)胞遷移[27]。通過模仿內(nèi)源電場(chǎng)的傷口愈合機(jī)制,電刺激能夠促進(jìn)皮膚生長(zhǎng)[28]。內(nèi)源性電場(chǎng)在哺乳動(dòng)物發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中的功能表征已經(jīng)產(chǎn)生了一些重要的見解[29]。如文獻(xiàn)所述:電刺激可以減少電極周圍的水腫、抑制組織壞死、刺激肉芽生長(zhǎng)、增加血流量、誘導(dǎo)表皮細(xì)胞遷移、吸收能定向刺激神經(jīng)突生長(zhǎng)的中性粒細(xì)胞、促進(jìn)上皮增殖、提高細(xì)胞自噬水平[30],并刺激受體部位接受某些生長(zhǎng)因子[28]。

5 靜電紡絲在現(xiàn)代軍事醫(yī)學(xué)中的發(fā)展前景

5.1 由被動(dòng)敷料向主動(dòng)敷料發(fā)展傳統(tǒng)的被動(dòng)敷料透氣性能較差,止血能力不足,雖有一定的吸濕和保護(hù)作用,但愈合過程中易黏連傷口,引起二次損傷。而主動(dòng)止血材料中含有促進(jìn)生理止血過程的材料。敷料中的活性成分主動(dòng)參與凝血過程,生理止血反應(yīng)被增強(qiáng)放大,在接觸到出血部位時(shí)便能產(chǎn)生強(qiáng)力有效的止血作用[13]。

作為傷口敷料靜紡纖維膜具備以下四種優(yōu)勢(shì)[27]:①靜紡纖維膜含有納米級(jí)纖維孔徑,能阻止環(huán)境微生物滲透和細(xì)胞組織向內(nèi)生長(zhǎng),同時(shí)有一定的止血能力;②靜紡纖維膜空隙率的高互連性能夠使傷口保持濕潤(rùn),保證了細(xì)胞的呼吸和氣體交換。③靜紡纖維膜的比表面積較大,能顯著提高止血速度,特別是采用纖維蛋白原為原料的超細(xì)纖維膜對(duì)傷口的止血性更加顯著;④靜紡纖維膜有良好的生物相容性。纖維母細(xì)胞可以很好地生長(zhǎng)于靜紡膜上,促進(jìn)傷口愈合。另外,有研究表明,靜電紡絲技術(shù)在神經(jīng)修復(fù)方面也取得了一定進(jìn)展[31-32]。

5.2電化學(xué)療法結(jié)合敷料治療傷口愈合由于電刺激和生物協(xié)同效應(yīng)的積極作用,將電刺激與醫(yī)用敷料相結(jié)合,一種新的皮膚傷口治療策略也開始初露鋒芒,一些電子敷料現(xiàn)在已被用于皮膚傷口。有研究通過使用納米發(fā)電機(jī)技術(shù),將機(jī)體的機(jī)械位移轉(zhuǎn)換為微電流刺激,從而促進(jìn)傷口愈合[25]。利用氧化還原反應(yīng)原理,有研究人員設(shè)計(jì)了一種新型微電流敷料(microcurrent dressing, MCD)[26]。MCD產(chǎn)生穩(wěn)定持久的電刺激,通過減少炎癥持續(xù)時(shí)間和增加生長(zhǎng)因子表達(dá)顯著促進(jìn)傷口愈合。因此,MCD可作為一種有前途的皮膚創(chuàng)面愈合生物材料裝置。

6 展 望

因?yàn)楝F(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)中戰(zhàn)傷的復(fù)雜性、嚴(yán)重性和作戰(zhàn)環(huán)境的惡劣性,盡管敷料研究有了突破性進(jìn)展,但目前的敷料還遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)代戰(zhàn)傷救治的需要。今后發(fā)展的戰(zhàn)場(chǎng)敷料應(yīng)該具有以下特點(diǎn):較強(qiáng)的止血能力;較強(qiáng)的吸水性和透過氧氣的能力;無毒無害,溫和無刺激;能夠緩解疼痛,防止感染,促進(jìn)痊愈;價(jià)格低廉,便于使用;能夠適用于全天候作戰(zhàn)環(huán)境等[2]。

隨著現(xiàn)代軍事技術(shù)的發(fā)展和現(xiàn)代武器的應(yīng)用,人們對(duì)治療戰(zhàn)創(chuàng)傷的要求也越來越高。特別是在國(guó)際形勢(shì)動(dòng)蕩、世界出現(xiàn)百年未有之大變局的今天,如何進(jìn)一步發(fā)展我國(guó)的戰(zhàn)傷敷料,如何使敷料與現(xiàn)代戰(zhàn)傷急救相適應(yīng),如何創(chuàng)新性地把平時(shí)創(chuàng)傷救治的敷料應(yīng)用于戰(zhàn)場(chǎng),都是亟待解決的問題。提高我軍戰(zhàn)傷急救能力,需要廣大軍隊(duì)醫(yī)護(hù)人員的共同努力,降低傷殘率,減少后遺畸形,為挽救更多戰(zhàn)士的生命,仍需大家共同努力。