国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

m6A mRNA修飾在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

2024-01-28 06:47:51陳映泉綜述勇審校
關(guān)鍵詞:甲基化酶甲基化心肌細(xì)胞

陳映泉綜述,鐘 勇審校

0 引 言

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和人口老齡化的發(fā)展,包括心血管疾病(cardiovascular disease,CVDs)在內(nèi)的多種衰老相關(guān)疾病的患病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)修飾是一種在真核生物mRNA內(nèi)部序列中富集的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控修飾,參與調(diào)控包括自噬、炎癥、氧化應(yīng)激、DNA損傷、細(xì)胞衰老的多個(gè)生物學(xué)過程,與CVDs的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。本文就m6A mRNA修飾在心血管衰老、CVD發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控作用及其作為CVD生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的重要價(jià)值作一綜述。

1 m6A修飾相關(guān)蛋白

m6A修飾主要由甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶、結(jié)合蛋白共同調(diào)節(jié),可調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性、剪接、核輸出、翻譯和降解。甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化m6A修飾,其核心部分由甲基轉(zhuǎn)移樣蛋白3(methyltransferase-like 3,METTL3)、METTL14、Wilms腫瘤蛋白1相關(guān)蛋白(wilms tumor 1-associated protein, WTAP)組成,此外,還包含METTL5、METTL16、ZC3H13、ZCCHC4、VIRMA/ KIAA1429、RBM15、RBM15B、CBLL1/ HAKAI等成分。METTL3可作為催化亞基與僅起結(jié)構(gòu)作用的 METTL14形成共定位于核區(qū)的異源二聚體,在體內(nèi)外催化m6A mRNA修飾。WTAP、METTL16、RBM15/RBM15B等雖缺乏催化活性,但可將METTL3-METTL14二聚體招募到核斑點(diǎn),并將其靶向具有m6A修飾位點(diǎn)的RNA,提高甲基化效率和精確度。

m6A去甲基化酶包括脂肪肥胖相關(guān)蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)和AlkB同源物5(AlkB Homolog 5,ALKBH5),它們的發(fā)現(xiàn)證明了m6A RNA修飾是動(dòng)態(tài)可逆的。m6A結(jié)合蛋白包括YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白(YTHDC1/2和 YTHDF1/2/3)和HNRNP家族成員(HNRNPC、HNRNPG和 HNRNPA2B1),此外,還包括胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor-2 mRNA-binding proteins 1/2/3,IGF2BP1/2/3)、FMRP、eIF3、PRRC2A、RBMX、ELAVL1/HuR等,可選擇性識(shí)別發(fā)生m6A修飾的堿基,并激活下游信號(hào)通路,通過調(diào)控mRNA表達(dá),決定m6A修飾的最終生物學(xué)功能[1]。

這些m6A效應(yīng)蛋白在不同的生物系統(tǒng)中具有多方面的調(diào)節(jié)功能。METTL3、METTL14、FTO、ALKBH5、YTHDF1、YTHDC1和YTHDC2已被證實(shí)與心力衰竭、心肌肥厚、心臟再生、缺血后血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓等有關(guān)。在上述變化過程中,m6A水平往往呈上升趨勢(shì)。然而,在某些情況下也可觀察到下降的趨勢(shì)[3]。

2 m6A修飾與心血管衰老

衰老是生物隨著時(shí)間的推移自發(fā)的必然過程,各種應(yīng)激刺激可以加速這一過程,m6A甲基化修飾與之密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),早衰細(xì)胞的m6A和METTL3水平偏低,過表達(dá)METTL3可通過增加MIS12 mRNA的表達(dá)挽救衰老表型,IGF2BP2可能通過穩(wěn)定MIS12 mRNA延緩細(xì)胞衰老[4]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)METTL3/14水平在經(jīng)歷復(fù)制性衰老的細(xì)胞中逐漸下降,過表達(dá)METTL14可減輕復(fù)制性衰老和過早衰老[5]。低流體剪切應(yīng)力(fluid shear stress,FSS) 直接作用于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞,是許多CVDs的關(guān)鍵病理因素。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在低FSS作用下,可觀察到RBM15和eIF3A的表達(dá)上調(diào),m6A差異性表達(dá),這比mRNA表達(dá)更早、更敏感。進(jìn)一步的分析證實(shí),低FSS可能通過改變mTOR、PI3K-AKT、胰島素和ERRB信號(hào)通路的m6A修飾,以及通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子HIF1a、NFAT5和NFE2L2的甲基化來調(diào)節(jié)衰老過程[6]。

3 m6A修飾與CVDs

3.1 m6A對(duì)CVDs危險(xiǎn)因素的影響

3.1.1 高血壓FTO在調(diào)節(jié)能量平衡和新陳代謝的下丘腦中高度表達(dá),因此,FTO變異與高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性可能與交感血管舒縮張力的調(diào)節(jié)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞FTO過表達(dá)可通過減少PGD2的合成,促進(jìn)動(dòng)脈肌源性收縮,阻礙血管平滑肌的松弛,從而增加血管阻力,促進(jìn)高血壓的發(fā)展[7]。

3.1.2糖尿病糖尿病是CVD的高危因素。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),在2型糖尿病患者的m6A呈下降趨勢(shì),FTO過表達(dá)通過誘導(dǎo)FOXO1、G6PC和DGAT2的mRNA表達(dá)參與糖代謝,從而影響小鼠肝臟糖異生;FTO低表達(dá)可增加內(nèi)皮細(xì)胞和骨骼肌的AKT的磷酸化,減輕高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良[7]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)METTL3低表達(dá)可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性,METTL14低表達(dá)可降低β細(xì)胞胰島素的分泌[8]。目前針對(duì)m6A修飾在Ⅰ型糖尿病中的作用的研究較少,最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ型糖尿病患者m6A調(diào)控因子中METTL3和IGF2BP2的表達(dá)明顯下調(diào),YTHDC1和HNRNPA2B1的表達(dá)明顯上調(diào),具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討[9]。

3.1.3血脂異常與肥胖FTO可通過m6A-YTHDF2依賴機(jī)制調(diào)控CCNA2和CDK2的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控有絲分裂克隆擴(kuò)張,影響前脂肪細(xì)胞和脂肪形成的細(xì)胞周期進(jìn)程[10]。FTO-YTHDF2軸也被證明可促進(jìn)自噬小體的形成和自噬,從而促進(jìn)脂肪生成[11]。METTL3通過m6A-YTHDF2依賴機(jī)制調(diào)控CCND1的表達(dá),與FTO在脂肪形成中起相反的作用[12]。有研究證實(shí),在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖型心肌病小鼠中,間斷性禁食可通過降低METTL3表達(dá)、增加FTO表達(dá),降低m6A甲基化水平,從而減輕心臟脂質(zhì)沉積和細(xì)胞凋亡[13]。

3.2m6A在CVDs中的作用

3.2.1 動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)As的發(fā)生與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥相關(guān)。FTO以m6A依賴和YTHDF3介導(dǎo)的方式調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)基因(eNOS和KLF2)的表達(dá),從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[14]。敲除METTL14基因則可使Myd88和IL-6的表達(dá)減少,促進(jìn)M2極化,抑制泡沫細(xì)胞形成[15]。此外,有研究表明,METTL3可通過m6A依賴的方式,在YTHDF1、YTHDF2參與下上調(diào)NLRP1 mRNA并下調(diào)KLF4 mRNA,激活p65/NF-κB通路,從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的粘附和As的啟動(dòng)[16]。然而,也有研究發(fā)現(xiàn)METTL3可通過加速降解振蕩誘導(dǎo)的EGFR mRNA表達(dá),緩解內(nèi)皮功能障礙,延緩As的進(jìn)展[17]。

血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化也受m6A修飾調(diào)控,與As的發(fā)生密切相關(guān)。FTO過表達(dá)可通過促進(jìn)KLF5的表達(dá),上調(diào)糖原合成酶激酶3的下游表達(dá),促進(jìn)了VSMCs的遷移,并促進(jìn)了VSMCs從收縮表型向增殖表型的轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瘤的發(fā)展。相反,WTAP以m6A依賴的方式上調(diào)p16的表達(dá),從而抑制了VSMCs的增殖和遷移[18]。

3.2.2腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)AAA以血管壁重塑和進(jìn)行性擴(kuò)張為特征,有研究發(fā)現(xiàn)AAA中m6A水平顯著提高,且高m6A水平會(huì)增加AAA破裂的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),FTO與動(dòng)脈瘤性平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤有很強(qiáng)的相關(guān)性,表明FTO可能在AAA的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[14]。此外,RBM15、WTAP、ALKBH5和IGFBP3均在破裂性腹主動(dòng)脈瘤中高度表達(dá),并與免疫細(xì)胞浸潤強(qiáng)相關(guān)。RBM15可通過招募WTAP-METTL3-METTLE14 RNA甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物提高m6A水平,敲低RBM15可降低m6A依賴性的CASP3的表達(dá),抑制人腹主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡[19]。

3.2.3肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)PAH以肺血管不可逆的重塑為特征。缺氧條件下,大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)中的METTL3和YTHDF2水平顯著升高,YTHDF2可識(shí)別METTL3介導(dǎo)的m6A修飾的PTEN mRNA,促進(jìn)PTEN降解,進(jìn)而激活PI3K/Akt信號(hào)通路,導(dǎo)致PASMCs過度增殖[20]。此外,肺泡巨噬細(xì)胞中YTHDF2可促進(jìn)Hmox1 mRNA的降解,敲除YTHDF2可減輕體內(nèi)外巨噬細(xì)胞的交替激活和PASMCs增殖[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)的PAH小鼠PASMCs中SETD2和METTL14水平升高,特異性敲除SETD2可降低METTL14表達(dá),延緩PAH進(jìn)展[22]。

3.2.4心肌肥厚與肥厚型心肌病有研究表明,肥厚信號(hào)刺激的心肌細(xì)胞中m6A甲基化水平明顯增加,METTL3過表達(dá)可通過絲裂原活化蛋白(MAP3K6,MAP4K5,MAPK14)誘導(dǎo)代償性心肌肥厚,維持心血管功能的穩(wěn)定[23]。然而,另外一項(xiàng)研究觀察到從擴(kuò)張心肌病樣本中分離的mRNA中m6A甲基化增加,表明敲除METTL3可促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥厚和重構(gòu),METTL3過表達(dá)減弱病理性心肌肥厚[24]。此外,肥厚心肌中YTHDF2的表達(dá)增加,從而通過m6A依賴性的MYH7 mRNA降解抑制心肌肥厚[25]。

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種的遺傳相關(guān)性心臟病,以不對(duì)稱心肌肥大為特征。臨床表型的異質(zhì)性表明基因突變并不能說明HCM的全部情況。一項(xiàng)研究表明,YTHDC1和IGFBP3在HCM中高表達(dá),YTHDC1可能影響了肥厚性心肌的有絲分裂和能量代謝,IGFBP3可能參與了心肌組織的免疫微環(huán)境和重構(gòu)[26]。

3.2.5缺血性心臟病自噬異常與缺血性心臟病密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),METTL3過表達(dá)可通過抑制缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷心肌細(xì)胞的自噬通量,促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,METTL3敲除小鼠的心肌梗塞減少,心功能改善;FTO、ALKBH5過表達(dá)則可出現(xiàn)相反的結(jié)果。此外,TFEB是溶酶體自噬的重要調(diào)節(jié)劑,可通過調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性抑制METTL3表達(dá)并誘導(dǎo)ALKBH5表達(dá),而METTL3表達(dá)反過來也可降低TFEB表達(dá),建立了一個(gè)負(fù)反饋回路[27-28]。

大多數(shù)研究報(bào)道甲基化酶在心肌缺血時(shí)具有破壞性作用,去甲基化酶具有保護(hù)作用。例如,過表達(dá)METTL3具有促進(jìn)心肌纖維化的作用,過表達(dá)WTAP促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,從而加重心肌I/R損傷[29];敲除METTL14基因抑制了PHLPP2 mRNA修飾并激活A(yù)kt-S473,通過PHLPP2調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長和凋亡,減輕小鼠心臟急性I/R損傷[30];FTO過表達(dá)可增加YAP1 mRNA的穩(wěn)定性來減輕心肌細(xì)胞的凋亡和炎癥,ALKBH5過表達(dá)可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖,從而改善改善心臟功能[14]。然而,也有研究表明METTL14過表達(dá)可通過激活Wnt1/β-catenin信號(hào)通路,從而改善心功能,表明甲基化酶也可能具有保護(hù)作用[31]。

此外,有研究發(fā)現(xiàn),ALKBH5可通過 ErbB4 mRNA 去甲基化調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活化以適應(yīng)缺氧,在心肌梗塞早期對(duì)缺氧做出反應(yīng)并促進(jìn)疤痕修復(fù)。因此,ALKBH5/ErbB4是減少心臟破裂發(fā)生的可能治療靶點(diǎn)[32]。

3.2.6心力衰竭心肌細(xì)胞的喪失和收縮能力的缺乏是導(dǎo)致心力衰竭的主要致病機(jī)制。有研究表明,FTO過表達(dá)可通過調(diào)節(jié)Mhrt的m6A修飾來抑制缺氧-復(fù)氧處理的心肌細(xì)胞的凋亡,從而改善心力衰竭。此外,FTO過表達(dá)可將Ca2+處理轉(zhuǎn)錄本Serca2a去甲基化并增強(qiáng)Serca2a mRNA的穩(wěn)定性,從而改善心肌細(xì)胞的收縮功能,防止心力衰竭的進(jìn)展。在一個(gè)橫向主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn),心力衰竭時(shí)FTO低表達(dá)會(huì)增加Pgam2 m6A mRNA甲基化并促進(jìn)其降解,進(jìn)一步損害心肌組織的糖酵解過程和心臟收縮功能。另外可以觀察到,與正常小鼠相比,FTO敲除小鼠術(shù)后射血分?jǐn)?shù)明顯降低,心室擴(kuò)張明顯增加,從左心室肥厚到心力衰竭的時(shí)間顯著縮短[33-34]。以上研究證實(shí)FTO可以延緩心力衰竭的進(jìn)展,并為心力衰竭的診斷和治療策略的發(fā)展提供新的途徑。

3.2.7心律失常到目前為止,探討m6A修飾與心律失常的關(guān)系的研究相對(duì)較少。一項(xiàng)研究表明FTO的整體敲除可導(dǎo)致心功能在交感神經(jīng)方向的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡,并可能導(dǎo)致心肌重構(gòu)[14]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),房顫患者心肌組織中RBM15B、IGFBP2、IGFBP3和ALKBH5的表達(dá)水平顯著升高,而HNRNPC和HNRNPA2B1的表達(dá)水平顯著降低,不同的m6A修飾模式可能通過影響免疫相關(guān)基因NCF2和HCST的表達(dá)參與房顫免疫微環(huán)境的的調(diào)節(jié)[35]。

3.2.8心臟瓣膜病主動(dòng)脈瓣鈣化是最常見的心臟瓣膜病之一。有研究發(fā)現(xiàn),METTL3可通過m6A-YTHDF2依賴機(jī)制抑制TWIST1表達(dá),從而促進(jìn)人主動(dòng)脈瓣間質(zhì)細(xì)胞成骨分化,從而加重瓣膜鈣化并導(dǎo)致瓣膜心臟病的發(fā)展[36]。

3.3m6A在CVDs中的潛在應(yīng)用

3.3.1 m6A作為潛在的生物標(biāo)志物m6A修飾與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。m6A對(duì)外界刺激的反應(yīng)快速且及時(shí),這使其具有作為診斷或預(yù)測(cè)CVD的生物標(biāo)志物的潛力。此外,m6A修飾的檢測(cè)技術(shù)也在不斷創(chuàng)新,這使其具有投入臨床使用的可行性。心血管病的病理特征可能在一定程度上反映在外周血表轉(zhuǎn)錄組中,有研究表明心肌梗死后血液中FTO及m6A含量與心力衰竭的發(fā)展有關(guān),通過血液檢測(cè)其含量可作為判斷心肌梗死預(yù)后的指標(biāo)[37]。

3.3.2m6A作為CVDs的治療靶點(diǎn)m6A 相關(guān)蛋白在特定位點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制的研究為其精準(zhǔn)靶向治療提供了可能。例如,山楂酸可通過調(diào)節(jié)METTL3介導(dǎo)的m6A修飾抗心肌肥厚[38];三七總皂苷可通過促進(jìn)WTAP及其下游靶蛋白p16 的表達(dá)來抑制VSMCs的增殖和遷移,為評(píng)估血管成形術(shù)后內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)提供了一種潛在的生物標(biāo)志物,以及一種新的治療靶點(diǎn)[39]。融合蛋白dm6ACRISPR通過連接催化不同活性的酶到ALKBH5,調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性或翻譯,特異性地將具有m6A標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄本去甲基化,可能用于CVD的基因抑制和細(xì)胞功能調(diào)控[40]。此外,通過白藜蘆醇、姜黃素、間歇禁食和糞便微生物區(qū)系移植改善m6A水平也被證實(shí)可以有效地減少包括CVDs在內(nèi)的代謝相關(guān)疾病的進(jìn)展[3]。

4 結(jié)語與展望

綜上所述,m6A mRNA修飾在心血管衰老及穩(wěn)定心血管功能中起重要的調(diào)控作用并可作為CVDs的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。目前m6A在CVDs中的作用機(jī)制的闡述大多集中在METTL3、METTL14、FTO和ALKBH5,其他調(diào)控因子及各調(diào)控因子間的相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。m6A修飾在心律失常、Ⅰ型糖尿病中的作用機(jī)制的研究也相對(duì)較少。其次,雖然在包括缺血性心臟病和心力衰竭在內(nèi)的大多數(shù)CVDs中m6A呈現(xiàn)升高趨勢(shì),去甲基化酶過表達(dá)可產(chǎn)生保護(hù)性作用,但仍存在一些相悖的結(jié)論,甲基化酶及去甲基化酶相關(guān)激活劑及抑制劑的臨床適應(yīng)癥也有待論證。此外,m6A修飾不僅可調(diào)控mRNA表達(dá)還能調(diào)控ncRNA的表達(dá),從而影響生物學(xué)功能,其靶點(diǎn)缺乏單一性,可能產(chǎn)生的副作用需要被充分考慮,這限制了m6A效應(yīng)劑的臨床應(yīng)用。最后,m6A經(jīng)濟(jì)方便的檢測(cè)技術(shù)有待進(jìn)一步研發(fā)。因此,距離將m6A mRNA修飾常規(guī)應(yīng)用于臨床診療中還有很長的路要走。

猜你喜歡
甲基化酶甲基化心肌細(xì)胞
左歸降糖舒心方對(duì)糖尿病心肌病MKR鼠心肌細(xì)胞損傷和凋亡的影響
活血解毒方對(duì)缺氧/復(fù)氧所致心肌細(xì)胞凋亡的影響
過表達(dá)H3K9me3去甲基化酶對(duì)豬克隆胚胎體外發(fā)育效率的影響(內(nèi)文第 96 ~ 101 頁)圖版
心肌細(xì)胞慢性缺氧適應(yīng)性反應(yīng)的研究進(jìn)展
組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
槲皮素通過抑制蛋白酶體活性減輕心肌細(xì)胞肥大
鼻咽癌組織中SYK基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化分析
胃癌DNA甲基化研究進(jìn)展
被子植物DNA去甲基化酶基因的進(jìn)化分析
遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:26
基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化
遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:58:49
蓝田县| 赤峰市| 桑植县| 凤台县| 南华县| 芮城县| 车致| 封开县| 鸡西市| 开江县| 双鸭山市| 宝兴县| 酒泉市| 南阳市| 石嘴山市| 金溪县| 获嘉县| 措勤县| 磐石市| 雷波县| 图木舒克市| 阿拉善左旗| 古蔺县| 雅江县| 郁南县| 盱眙县| 阳曲县| 原平市| 揭东县| 锡林郭勒盟| 永靖县| 滕州市| 沛县| 白河县| 南汇区| 那曲县| 嘉定区| 兴安盟| 金湖县| 勃利县| 肇庆市|