朱嘉峰 劉杰 孫鈺

[摘要]?腸道菌群具有免疫調(diào)節(jié)、參與糖類及蛋白質(zhì)代謝、抵御感染等作用，在結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)藥作為現(xiàn)階段抗腫瘤治療的補充手段，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群抑制CRC進展。本文基于腸道菌群探討中醫(yī)藥治療左右半結(jié)腸癌的研究現(xiàn)狀，旨在為中醫(yī)藥防治左右半結(jié)腸癌提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?中醫(yī)藥；左右半結(jié)腸癌；腸道菌群；活性成分

[中圖分類號]?R273????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.025

隨著人口老齡化的逐步加劇及人們膳食結(jié)構(gòu)的不斷變化，結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）的發(fā)病率逐年升高，位居惡性腫瘤第3位[1]。手術(shù)治療、放療、化療、免疫治療等是CRC的主要治療方法，但目前各種治療方法均存在一定的不足。中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)具有獨特優(yōu)勢，腸道菌群在CRC的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[2]。本文基于腸道菌群探討中醫(yī)藥治療左右半結(jié)腸癌的研究現(xiàn)狀，旨在為中醫(yī)藥防治左右半結(jié)腸癌提供依據(jù)。

1??腸道菌群與CRC的發(fā)生發(fā)展

按照腸道菌群對宿主發(fā)揮的作用，可將其分為益生菌、條件致病菌和致病菌3類。益生菌作為腸道優(yōu)勢菌群，對宿主的代謝、免疫等起積極作用，在抑制CRC侵襲方面發(fā)揮顯著作用[3]。條件致病菌和致病菌豐度的增加會促進致癌代謝物的產(chǎn)生，引發(fā)癌變或腫瘤進展。較為理想的腸道菌群狀態(tài)是益生菌占優(yōu)勢地位。

1.1??腸道菌群通過炎癥反應(yīng)影響CRC

炎癥因子可調(diào)節(jié)細胞功能，其通過作用于腸道上皮細胞影響CRC的發(fā)生發(fā)展。白細胞介素（interleukin，IL）-6通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路促進CRC進展[4]。具核梭桿菌產(chǎn)物與髓樣細胞Toll樣受體結(jié)合可促進IL-6等炎癥因子的釋放，激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，促進血管內(nèi)皮生長因子的表達，加速血管新生，促進腫瘤細胞的增殖與侵襲[5]。相反，IL-10可通過抑制黏膜中促炎性細胞因子的生成，改善腸上皮屏障功能[6]。雙歧桿菌屬、副擬桿菌屬等益生菌能增加結(jié)腸組織中IL-10的水平，抑制NF-κB等信號通路，減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤細胞的增殖[7]。

1.2??腸道菌群通過代謝調(diào)節(jié)影響CRC

腸道菌群可為宿主代謝提供重要代謝物。如膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸丁酸鹽等不僅可為腸道上皮細胞提供能量來源，亦可通過激活G蛋白耦聯(lián)受體、抑制組蛋白去乙酰化酶活性，調(diào)控相關(guān)基因的表達和信號通路的傳導(dǎo)，從而抑制CRC細胞增殖[8-9]。脂類代謝初級膽汁酸可在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸和石膽酸。研究表明，次級膽汁酸脫氧膽酸和石膽酸可促進細胞增殖，導(dǎo)致脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）片段化和氧化損傷，促進細胞周期蛋白的表達，降解抑癌基因p53蛋白酶體[10]。

1.3??腸道菌群通過免疫調(diào)節(jié)影響CRC

腸道菌群可與免疫調(diào)節(jié)細胞相互作用，影響腸黏膜上皮的動態(tài)屏障功能，菌群失調(diào)會誘導(dǎo)結(jié)腸組織發(fā)生異常免疫反應(yīng)，減弱腸上皮屏障功能，形成有利于CRC發(fā)生發(fā)展的免疫微環(huán)境。無菌小鼠實驗研究證實，腸道菌群的缺乏會導(dǎo)致小鼠血清免疫球蛋白G水平降低，輔助性T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory?T?cell，Tr細胞）之間的平衡被打破，外周誘導(dǎo)的Tr細胞數(shù)量顯著減少[11]。CD4+FoxP3+Tr細胞在腸黏膜上的數(shù)量顯著高于其他器官，腸道菌群可影響CD4+FoxP3+Tr細胞的生成，并對宿主的免疫穩(wěn)態(tài)起重要作用[12]。脆弱擬桿菌可產(chǎn)生多糖A，并被Tr細胞的Toll樣受體2識別，誘導(dǎo)Tr細胞活化，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。相反，具核梭桿菌可抑制CD4+Tr細胞活性，誘導(dǎo)CRC中的T細胞凋亡[14]。同時，具核梭桿菌通過其表面的成纖維細胞激活蛋白2與T細胞免疫受體結(jié)合，抑制T細胞和自然殺傷細胞的功能，并與癌胚抗原相關(guān)細胞附著分子結(jié)合，抑制自然殺傷細胞的細胞毒性，保護CRC細胞免受免疫細胞的攻擊[15]。

2??左右半結(jié)腸癌腸道菌群差異

不同原發(fā)部位CRC患者的臨床表現(xiàn)和基因表達存在差異。左半結(jié)腸癌患者多表現(xiàn)為排便習(xí)慣發(fā)生改變、便血及腸梗阻等，常見p53等基因突變；右半結(jié)腸癌患者多表現(xiàn)為貧血等全身消耗性癥狀，常見DNA不匹配修復(fù)相關(guān)基因突變[16]。因此，部分研究將左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌視為不同的腫瘤。從解剖學(xué)血液供應(yīng)角度分析，左半結(jié)腸和右半結(jié)腸分界點位于橫結(jié)腸近脾曲左側(cè)1/3處，但臨床常將脾曲作為其分界點的劃分標志[17]。

腸道菌群主要包括四大類常見菌門，即厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門。研究表明，右半結(jié)腸至左半結(jié)腸腸道菌群豐度呈逐漸增加趨勢[18]。Zhong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌和脆弱擬桿菌分別表達于結(jié)腸的左側(cè)和右側(cè)。右側(cè)結(jié)腸樣本中的菌群分布具有較小的侵入性和危害性；而產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和具核梭桿菌等在左側(cè)結(jié)腸中高度富集，這可能與血管內(nèi)皮生長因子表達有關(guān)，易促進CRC進展。Kim等[20]研究表明，右半結(jié)腸癌患者的生物膜更豐富，消化鏈球菌屬、普氏菌屬、月形單胞菌屬、梭桿菌屬的表達富集，右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后較差可能與梭桿菌屬富集相關(guān)；相反，左半結(jié)腸癌患者中埃希氏桿菌屬、志賀氏菌屬、纖毛菌屬的表達富集。

3??中醫(yī)藥與腸道菌群

中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”。胃主受納，脾主消磨，飲食水谷入胃，在脾中轉(zhuǎn)化成精微物質(zhì)是正氣生成過程。同時，胃主降濁，脾主升清，胃逆則使?jié)釟馍咸?，倉廩不納，脾陷則使清氣下郁，水谷難消。脾胃功能失常導(dǎo)致氣機停滯而使正氣無法正常疏布于全身，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度理解，飲食水谷在胃腸道中消化吸收的過程依賴于腸道菌群的調(diào)節(jié)。在中醫(yī)藥治療中，藥物多以口服方式進入胃腸道，可通過“扶正”益生菌、“祛邪”致病菌，影響人體正氣。一方面，口服中藥必定直接與腸道內(nèi)菌群接觸，直接影響相關(guān)菌群的豐度與活性；另一方面，腸道菌群可通過水解、氧化等反應(yīng)改變中藥有效成分結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)化或增強中藥的抗腫瘤活性。

3.1??中藥提取物及其活性成分

中藥提取物與CRC腸道菌群的相關(guān)研究主要集中在多糖類、苷類、生物堿類、黃酮類等[21]。

3.1.1??多糖類??大棗提取物大棗多糖可提高氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸鈉（dextran?sulfate?sodium，DSS）誘導(dǎo)小鼠腸道菌群的多樣性，增加雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌等益生菌豐度。此外，大棗多糖在益生菌作用下生成的代謝物可顯著抑制IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子的表達，有利于結(jié)直腸黏膜的修復(fù)，強化腸道屏障功能，減少CRC的發(fā)生[22]。甘草提取物甘草多糖可增加腸道菌群中毛螺菌屬和瘤胃球菌屬豐度，通過影響腸道菌群抑制荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤的生長[23]。

3.1.2??苷類??人參提取物人參皂苷Rb3、Rd能通過恢復(fù)腸黏膜結(jié)構(gòu)、上調(diào)雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬等益生菌豐度、降低螺桿菌屬等致病菌豐度，發(fā)揮抗腫瘤作用[24]。三七提取物三七總皂苷可恢復(fù)腸道菌群的豐富性和多樣性，提高艾克曼氏菌屬豐度，從而拮抗CRC進展[25]。

3.1.3??生物堿類??在不影響腸道菌群生物多樣性的情況下，黃連提取物小檗堿可有效抑制AOM/DSS誘導(dǎo)CRC小鼠中致病菌和條件致病菌豐度，降低NF-κB信號通路相關(guān)基因的表達，保護腸道上皮細胞，從而抑制CRC進展[26]。另一項關(guān)于小檗堿的研究表明，其可干擾具核梭桿菌生存的腸道環(huán)境，減少具核梭桿菌定植導(dǎo)致的某些黏膜免疫因子的分泌，抑制絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路的激活，減緩CRC進展[27]。

3.1.4??黃酮類??從甘草中提取的黃酮類化合物異甘草素可降低大腸埃希菌和腸球菌等致病菌豐度，增加益生菌豐度，抑制腫瘤細胞的增殖等[28]。

3.2??單味中藥

除某種主要活性成分外，單味中藥還兼有其他活性化合物。黃芩最主要的活性化學(xué)成分是黃酮類化合物，其還兼有黃芩素、漢黃芩素等成分。體外研究證實，黃芩可降低變形菌門等的豐度，減少機體內(nèi)毒素的生成，顯著增加瘤胃球菌、丁酸弧菌等有益菌的豐度，進而起到減少促炎性細胞因子生成、保護腸上皮細胞的作用，從而抑制潰瘍性結(jié)腸炎癌變[29]。絞股藍含有皂苷、黃酮類、多糖類等多種生物成分，其可顯著增加益生菌比例，促進短鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸的生成，在APCmin/+小鼠中發(fā)揮抑癌作用[30]。

3.3??中藥藥對

中藥藥對可提高CRC的臨床治療效果。如黃連和烏梅配伍，既能苦下燥濕，又能酸斂柔肝，協(xié)同增強療效。史悅?cè)A等[31]研究發(fā)現(xiàn)，作為消癌解毒方的關(guān)鍵藥對，黃連與烏梅可顯著降低結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)率和癌變率。僵蠶和烏梅配伍，辛咸與酸收配伍，濁除精散，具有助脾散精之功效。張月華[32]以僵蠶與烏梅水煎醇沉提取物治療CRC小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組相較對照組小鼠，其理研菌科、坦納菌、乳桿菌等有益菌的豐度升高，脫硫弧菌的豐度下降，推測僵蠶與烏梅藥對通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.4??中藥復(fù)方

中藥復(fù)方體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治、整體觀念優(yōu)勢。中藥復(fù)方藥效的發(fā)揮不僅是單藥藥效的疊加或拮抗，而是多種有效成分之間的“相須”“相殺”。張璐等[33]對經(jīng)方薏苡敗醬附子散、大黃牡丹湯、三物黃芩湯的腸道菌群調(diào)節(jié)作用進行探究，結(jié)果顯示三方均可降低擬桿菌屬等致病菌的豐度，增加乳酸桿菌屬等益生菌的豐度，延緩APCmin/+小鼠CRC進展，其中薏苡敗醬附子散的效果最好。Xia等[34]研究發(fā)現(xiàn)，槐花散可有效降低APCmin/+小鼠腸道內(nèi)脫硫弧菌屬、螺桿菌屬等致病菌的豐度，偏化M1與M2型巨噬細胞表型，緩解結(jié)腸炎癥，促進抗腫瘤作用。張笑迪[35]在研究四逆湯抗腫瘤作用的同時，觀察AOM/DSS誘導(dǎo)CRC小鼠腸道菌群的變化，結(jié)果表明四逆湯可以增加雙歧桿菌、乳酸桿菌、艾克曼氏菌等有益菌的豐度、降低硫酸鹽還原菌及脆弱擬桿菌等致病菌的豐度，通過腸道菌群調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜屏障、增強腸道免疫調(diào)節(jié)，發(fā)揮拮抗CRC的作用。

4??小結(jié)與展望

腸道菌群可通過炎癥反應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等雙向調(diào)控CRC。中藥具有扶正祛邪、益氣健脾、補益人體正氣、調(diào)和陰陽盛衰之功效。中藥多以濃度依賴性方式影響腸道菌群代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，調(diào)控炎癥因子，拮抗CRC的發(fā)生發(fā)展。因腸道菌群對中藥的敏感性較強，且左側(cè)結(jié)腸腸道菌群相對豐度較右側(cè)結(jié)腸更高，中藥調(diào)節(jié)左半結(jié)腸癌的優(yōu)勢優(yōu)于右側(cè)。左半結(jié)腸癌患者的腸道菌群更具侵襲性。針對左側(cè)結(jié)腸癌患者，中藥復(fù)方辨證施治更應(yīng)重視祛邪類中藥的應(yīng)用。但同一味中藥中的不同提取成分對菌群的影響存在差異性，目前較為欠缺相關(guān)對比數(shù)據(jù)。同時，大部分試驗數(shù)據(jù)僅基于體外試驗，其在不同試驗對象中發(fā)揮的作用存在差異性，發(fā)揮作用的最佳劑量等也有待進一步研究證實。一味中藥所包含的有效成分有限，中藥復(fù)方及與其他中藥活性成分的相關(guān)研究有限。因此，基于腸道菌群探究中醫(yī)藥防治左右半結(jié)腸癌，未來在中藥提取物及其活性成分、單藥中藥、中藥藥對、中藥復(fù)方等不同方面仍需進一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–16）

（修回日期：2023–11–16）