胥 楊 詹緯生 趙菊花

1南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科,四川南充,637000;2川北醫(yī)學(xué)院,四川南充,637000

銀屑病是一種慢性、免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病,對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響,全球患病率約為2%～3%,銀屑病患者超過1.25億[1,2］。其中斑塊狀銀屑病是最常見的類型,約占90%[3］。對于傳統(tǒng)治療療效不佳或不耐受的中重度銀屑病患者,生物制劑通常能明顯改善病情,但仍存在有些患者沒有反應(yīng)或僅部分反應(yīng),或者隨著治療時(shí)間的推移而失去有效性,必須通過靜脈或注射給藥等諸多局限性[4,5］。氘可來昔替尼是全球首個(gè)口服選擇性酪氨酸激酶 2(tyrosine kinase 2,TYK2)抑制劑,于2022年9月9日獲 FDA批準(zhǔn)用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者,劑量為6 mg口服,每日1次[6］。2022年9月26日獲日本批準(zhǔn)用于治療對常規(guī)療法反應(yīng)不足的斑塊狀銀屑病、全身膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病患者[7］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道氘可來昔替尼治療斑塊狀銀屑病療效顯著,但尚缺乏關(guān)于氘可來昔替尼治療斑塊狀銀屑病全面的系統(tǒng)評價(jià),本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價(jià)氘可來昔替尼治療斑塊狀銀屑病的療效和安全性,以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫及臨床試驗(yàn)網(wǎng)站clinicaltrials.gov。檢索時(shí)間為建庫至 2023年7月。中文檢索詞為：“銀屑病”、“斑塊狀銀屑病”、“deucravacitinib”、“氘可來昔替尼”;英文檢索詞為：“psoriasis”、“plaque psoriasis”、“deucravacitinib”、“BS-986165”。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索策略,以PubMed為例,檢索式如下：[(Psoriases) OR (Pustulosis of Palms and Soles) OR(Pustulosis Palmaris et Plantaris)] OR (Palmoplantaris Pustulosis) OR (Pustular Psoriasis of Palms and Soles) OR [Psoriasis (MeSH Terms)] AND [(Deucravacitinib) OR (BS-986165)]。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：中重度斑塊狀銀屑病患者病程≥6個(gè)月,銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分≥12,銀屑病累及體表面積(BSA)≥10%,靜態(tài)醫(yī)師整體評估(sPGA)評分≥3,并且是系統(tǒng)治療或光療的候選對象,年齡≥18歲,不限種族和性別。(2)研究類型：均為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組口服氘可來昔替尼6 mg,1天1次(qd)或3 mg,1天2次(bid);對照組口服安慰劑或其他陽性對照藥物。(4)結(jié)局指標(biāo)：①主要療效指標(biāo)：第12周或第16周時(shí),PASI評分較基線下降≥75%的患者例數(shù)(PASI 75),sPGA評分為0或1(清除或幾乎清除)的患者例數(shù)(sPGA 0/1)。②次要療效指標(biāo)：PASI評分較基線下降≥90%的患者例數(shù)(PASI 90),PASI評分較基線下降≥100%的患者例數(shù)(PASI 100),皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分為0或1的患者例數(shù)(DLQI 0/1)。③安全性指標(biāo)：總的不良事件發(fā)生率,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率,因不良事件中途退出率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為非斑塊狀銀屑病(膿皰型、關(guān)節(jié)病型、紅皮病型),近期有感染病史,近期使用過生物制劑或其他系統(tǒng)藥物治療。(2)文獻(xiàn)類型為非RCT試驗(yàn)、綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員對根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的文獻(xiàn),并獨(dú)立提取數(shù)據(jù),提取內(nèi)容包括：納入研究、發(fā)表年份、試驗(yàn)周期、年齡、樣本量、干預(yù)措施、銀屑病累及體表面積(BSA%)、基線的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)等。如遇分歧,則通過與第三方研究人員共同協(xié)商解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane 5.0.1提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚進(jìn)行評價(jià),主要包括：①隨機(jī)序列生成;②分配隱藏;③是否使用盲法;④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對納入數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)P>0.1,I2≤50%時(shí),提示納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其 95%置信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究共初檢出文獻(xiàn)256篇,26項(xiàng)臨床研究,根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終篩選出3篇文獻(xiàn)[8-10］和1項(xiàng)臨床研究[11］,共包括4項(xiàng)RCTs,共計(jì)1996例患者。詳細(xì)篩選過程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 納入的4項(xiàng)RCT研究[8-11］總體質(zhì)量較高,1項(xiàng)研究[11］結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整,4項(xiàng)研究[8-11］未說明隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效指標(biāo) 4項(xiàng)研究[8-11］報(bào)道氘可來昔替尼試驗(yàn)組與安慰劑組比較治療16周或12周后,主要療效指標(biāo)PASI 75、sPGA 0/1及次要療效指標(biāo)PASI 90、PASI 100、DLQI 0/1。Meta分析結(jié)果顯示： 試驗(yàn)組達(dá)到PASI 75,sPGA 0/1的患者比例明顯高于安慰劑組[RR=5.75,95%CI(4.44,7.44),P<0.00001],[RR=6.83,95%CI(5.08,9.18),P<0.00001],其余次要療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表2。

表2 氘可來昔替尼試驗(yàn)組與安慰劑組療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2項(xiàng)研究[8,9］報(bào)道氘可來昔替尼試驗(yàn)組與阿普米司特組比較治療16周及24周后,主要療效指標(biāo)PASI 75、sPGA 0/1及次要療效指標(biāo)PASI 90、PASI 100、DLQI 0/1。Meta分析結(jié)果顯示：治療16周后,試驗(yàn)組達(dá)到PASI 75,sPGA 0/1的患者比例明顯高于阿普米司特組[RR=1.47,95%CI(1.19,1.83),P<0.001],[RR=1.54,95%CI(1.33,1.79),P<0.00001],其余次要療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表3;治療24周后,試驗(yàn)組達(dá)到PASI 75,sPGA 0/1的患者比例仍明顯高于阿普米司特組[RR=1.66,95%CI(1.45,1.90),P<0.00001],[RR=1.77,95%CI(1.51,2.08),P<0.00001],其余次要療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表4。

表3 氘可來昔替尼試驗(yàn)組與阿普米司特組第16周療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

表4 氘可來昔替尼試驗(yàn)組與阿普米司特組第24周療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.2 安全指標(biāo) 3項(xiàng)研究[8-10］報(bào)道治療12或16周內(nèi)總的不良事件發(fā)生情況,Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組總的不良事件發(fā)生率明顯高于安慰劑組[RR=1.13,95%CI(1.02,1.26),P<0.05],試驗(yàn)組與安慰劑組對比常見不良事件如鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉及惡心發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。4項(xiàng)研究[8-11］報(bào)道治療12或16周內(nèi)嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況,如胃腸炎、胃腸道出血、心肌梗死、室性心動(dòng)過速、心力衰竭、敗血癥等。Strober等[8］報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)1例老年女性患者死亡,患者有肥胖、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、中風(fēng)、心臟起搏器植入的病史,并在死亡前1天多次心臟驟停導(dǎo)致住院,這起死亡事件被認(rèn)為與氘可來昔替尼無關(guān)。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.65,95%CI(0.34,1.24),P=0.19],見表5。

表5 氘可來昔替尼試驗(yàn)組與安慰劑組患者不良事件發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2項(xiàng)研究[8,9］報(bào)道治療16周內(nèi)氘可來昔替尼與阿普米司特不良事件發(fā)生情況,Meta分析結(jié)果顯示氘可來昔替尼組總的不良事件,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與阿普米司特組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.97,95%CI(0.87,1.07),P=0.52],[RR=1.51,95%CI(0.55,4.12),P=0.42],見表6。

表6 氘可來昔替尼試驗(yàn)組與阿普米司特組患者不良事件發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3.3 不良事件與停藥 4項(xiàng)研究[8-11］均報(bào)道因不良事件致患者停藥的情況,Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者因不良事件停藥發(fā)生率與安慰劑組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.72,95%CI(0.40,1.31),P=0.28],見圖3。

圖3 因不良事件停藥Meta分析結(jié)果森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 由于本次研究納入的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少,僅有4項(xiàng),尚不滿足用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

銀屑病的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,至今尚未完全明確,主要與遺傳、環(huán)境和免疫應(yīng)答異常等因素的相互作用有關(guān)[12］。其中IL-23/IL-17軸在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用,IL-23促進(jìn)輔助性T細(xì)胞(Th17)的分化和增殖,Th17細(xì)胞在激活時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF-α[13-15］。以IL-17A為主的細(xì)胞因子促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖,并釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽,通過正反饋?zhàn)饔眠M(jìn)一步增強(qiáng)銀屑病炎癥反應(yīng)[13,16］。JAK-STAT信號通路通過傳導(dǎo)IL-12、IL-21、IL-23、干擾素(IFN-γ)等多種細(xì)胞因子,參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程[17,18］。Janus激酶(JAK)是細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族,由四種蛋白質(zhì)組成：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2),細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后受體構(gòu)象發(fā)生改變,促使細(xì)胞內(nèi)JAK自身磷酸化,從而催化受體酪氨酸殘基及STAT磷酸化,磷酸化的STAT二聚體進(jìn)入到細(xì)胞核,調(diào)控靶基因的表達(dá)[19］。

氘可來昔替尼是一種新型的口服小分子抑制劑,通過與JH2假激酶結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)結(jié)合并將其調(diào)控結(jié)構(gòu)域與催化結(jié)構(gòu)域鎖定在抑制狀態(tài),使TYK2失活。相較于與三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的其他JAK抑制劑,氘可來昔替尼對TYK2的選擇性遠(yuǎn)高于其他JAK抑制劑[20,21］。TYK2的抑制下調(diào)了IL-23/TH17通路、IL-12信號通路、I型干擾素(IFNα、IFNβ)通路和角質(zhì)形成細(xì)胞的激活。氘可來昔替尼對TYK2的選擇性遠(yuǎn)高于JAK1、JAK2、JAK3,因此安全性更高[5,22］。

本研究顯示治療16周后氘可來昔替尼試驗(yàn)組PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1及DLQI 0/1等療效指標(biāo)均顯著高于安慰劑組(P<0.05)。治療16周及24周后氘可來昔替尼試驗(yàn)組PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1及DLQI 0/1等療效指標(biāo)均顯著高于阿普米司特組(P<0.05),但僅納入2項(xiàng)RCT研究進(jìn)行Meta分析,仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步比較氘可來昔替尼與阿普米司特的療效差異。Strober[8］及Armstrong[9］等后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)對接受氘可來昔替尼的銀屑病患者的療效可以持續(xù)到52周,且不良反應(yīng)發(fā)生率在52周內(nèi)未見增加。1項(xiàng)最新的研究[23］通過對氘可來昔替尼與阿達(dá)木單抗治療斑塊狀銀屑病長期擴(kuò)展試驗(yàn)的間接比較兩種藥物的長期療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿達(dá)木單抗相比,接受氘可來昔替尼治療的中重度斑塊狀銀屑病患者在2年內(nèi)有更高的長期應(yīng)答率,且氘可來昔替尼組的應(yīng)答率保持穩(wěn)定,而阿達(dá)木單抗組的應(yīng)答率在第2年下降。

安全性分析顯示氘可來昔替尼試驗(yàn)組治療12或16周內(nèi)總的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組(P<0.05),但其發(fā)生率較低,且多為輕度至中度,常見不良事件如鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉及惡心發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組與安慰劑組比較嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),試驗(yàn)組與阿普米司特組比較,總的不良事件及嚴(yán)重不良事件均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示氘可來昔替尼治療斑塊狀銀屑病具有良好的安全性。此外,試驗(yàn)組與安慰劑組中患者因發(fā)生不良事件而退出治療的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),提示患者對于氘可來昔替尼的耐受性良好。

本研究所納入的4項(xiàng)臨床研究質(zhì)量總體較高,均為多中心的2或3期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),但仍存在以下局限性：(1)隨訪周期較短,心血管事件,惡性腫瘤等遠(yuǎn)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不明確;(2)目前納入與陽性藥物對照的研究較少,僅有2項(xiàng)與阿普米司特的對照研究。

綜上所述,氘可來昔替尼治療斑塊狀銀屑病的療效優(yōu)于安慰劑和阿普米司特,且安全性良好,不良反應(yīng)可耐受。當(dāng)患者對于傳統(tǒng)藥物療效不佳時(shí),氘可來昔替尼可能會(huì)成為治療中重度斑塊狀銀屑病的新選擇。但還需要更長時(shí)間、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估氘可來昔替尼的長期療效及安全性。