蔣卓育 王宇嘉 張 悅 江燕云 王亮春

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科,廣東廣州,510120

1973年,大阪大學的研究人員首次報道了T細胞能分泌一種可溶性細胞因子促進B細胞產生抗體,并命名為IL-6[1］。其后越來越多的研究證明,IL-6是一種多功能細胞因子。當IL-6作用于肝細胞時,誘導其產生以C-反應蛋白(CRP)為代表的多種急性期炎癥相關蛋白[2］;作用于血管內皮細胞時,誘導其表達血管內皮細胞生長因子(VEGF)[3］,以促進血管內皮細胞生成;作用于成骨細胞時,誘導其表達NF-κB受體活化因子配體(RANKL)[4］,以維持骨穩(wěn)態(tài)。在免疫反應中,IL-6主要調控單核細胞向巨噬細胞分化[5］以及CD4+T細胞亞群的分化[6］,誘導B細胞產生抗體[7］等。

IL-6受體(IL-6R)以跨膜形式(mIL-6R)和可溶性形式(sIL-6R)存在[8］,IL-6R缺乏信號傳導能力,需要結合糖蛋白(gp130)從而啟動胞內信號傳導。其信號通路有三條：經典途徑是IL-6結合細胞表面的mIL-6R和gp130,啟動胞內信號傳導[9］;反式信號傳導途徑發(fā)生在不表達mIL-6R,但表達gp130的細胞中,IL-6與循環(huán)中的sIL-6R結合成IL-6-sIL-6R復合物,再激活細胞表面的gp130蛋白,擴大了作用細胞范圍[10］;反式“呈遞”途徑僅發(fā)生在樹突狀(DC)細胞和T細胞之間,IL-6與DC細胞內的IL-6R結合,該復合物被轉運到細胞膜上再呈遞給T細胞表面的gp130,促進致病性Th17細胞的產生[11］。這三種不同的途徑都激活兩條下游通路：JAK-STAT3通路和MAPK激酶通路,從而調節(jié)IL-6相關基因的表達。

靶向IL-6/IL-6R軸的生物制劑包括抗IL-6抗體、抗IL-6R抗體和sgp130Fc蛋白。這些生物制劑目前被批準應用于Castleman病、類風濕關節(jié)炎(RA)、幼年特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)、細胞因子釋放綜合征(CRS)等。FDA批準上市的生物制劑包括IL-6R抑制劑托珠單抗(Tocilizumab, TCZ)、薩瑞魯單抗(Sarilumab, 商品名：Kevzara)、薩特利珠單抗(Satralizumab, 商品名：Enspryng)和IL-6抑制劑司妥昔單抗(Siltuximab, 商品名：Sylvant)。其他尚未投入臨床使用的生物制劑還有西魯庫單抗(Sirukumab)和克拉扎基單抗(Clazakizumab)等。由于TCZ在全球上市最早,因此應用最廣泛,研究也最深入。本文主要就TCZ在免疫炎癥性皮膚疾病的臨床應用進行綜述,希望IL-6/IL-6R抑制劑能為該類皮膚疾病的治療提供新的診療策略和思路。

1 系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種慢性結締組織病。2018年Kahanan等進行的II期臨床實驗中證實,TCZ用于治療成人SSc患者可以顯著降低疾病mRSS評分(也稱為改良Rodnan皮膚評分,用于定量評估皮膚纖維化的范圍和程度)[12,13］。在后續(xù)的III期臨床試驗中,研究者也觀察到TCZ可以改善臨床皮膚硬化癥狀并保護肺功能,相對于安慰劑組,用力肺活量(FVC)下降10%以上的患者減少了17%[14,15］。TCZ在青少年SSc中的應用也有報道,Adrovic等回顧性研究發(fā)現(xiàn)9例青少年SSc患者,在應用TCZ后其mRSS評分、肺功能和疾病嚴重程度等均獲得明顯改善,且無明顯不良反應[16］。這說明TCZ治療青少年SSc患者的療效可能較成人更好,但其樣本量較少,應謹慎參考。Panopoulos等進行了一項前瞻性臨床研究,發(fā)現(xiàn)21例難治性SSc伴關節(jié)炎的患者在接受TCZ治療1年后,80%的患者滑膜炎緩解,65%的患者mRSS評分顯著降低,60%的患者達到低疾病活動度,且治療效果與病程長短無關[17］。此前也有2例病例報道,發(fā)現(xiàn)TCZ顯著改善了SSc伴類風濕關節(jié)炎(RA)患者的關節(jié)炎癥狀及mRSS評分[18］。間質性肺病是SSc患者常見的并發(fā)癥,也是SSc患者晚期死亡的重要原因。TCZ有助于保護肺功能,降低患者死亡率[14,15］。總體而言,對于難治性SSc或SSc/RA重疊綜合征的患者,TCZ是一種潛在的替代藥物,能有效改善關節(jié)和皮膚狀況;并且療效與病程長短無關。

2 成人still病

成人Still病(adult-onset Still’s disease, AOSD)是一種病因不明的全身性炎癥性疾病,其一線治療是糖皮質激素和免疫抑制劑[19］。研究證實,IL-6在AOSD活動期明顯升高,是難治性AOSD的合適治療靶點[20］。

2011年,Puéchal 等首次報道了TCZ治療14例難治性AOSD患者,證實了其有效性[21］。Kr等回顧性評價了16例接受TCZ 4～8 mg/(kg·q4w)的難治性AOSD患者,在治療3～6個月后,類固醇激素使用率由100%降至31.3%,甲氨蝶呤使用率由93.8%下降到68.8%,甚至有3例患者,僅TCZ就足以控制病情[22］。Wang等分析TCZ治療28例難治性AOSD的療效[23］,其結果與一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗一致[24］,均證實TCZ可以迅速顯著改善臨床癥狀和實驗室指標,并有助于減少和停用糖皮質激素。Ma等[25］薈萃分析了包括147例患者在內的10項原始研究,接受TCZ治療后,患者的臨床癥狀和實驗室結果均得到有效改善,關節(jié)型患者的應答率更高。其中有9項研究,觀察到的平均部分緩解率、平均完全緩解率分別為85.38%和77.91%,在4項納入難治性AOSD的研究中,患者的平均緩解率達87.92%。?olak等報道：在14例慢性關節(jié)型AOSD患者中,12例TCZ治療有效;而在13例全身表型患者中僅3例TCZ治療有效[26］。總之,TCZ不僅可以有效控制AOSD疾病進展,而且能夠有效減少糖皮質激素的用量,對關節(jié)型療效更佳。

3 白塞病

白塞病(Bechet’s disease, BD)是一種慢性復發(fā)性炎性疾病[27］。目前治療該病最常用的生物制劑是TNF-α抑制劑[28］,但是有部分患者療效不佳或對藥物不耐受。

Atienza-Mateo等納入11例難治性BD相關葡萄膜炎患者,給予TCZ單藥8 mg/(kg·q4w)或聯(lián)合免疫抑制劑治療,發(fā)現(xiàn)所有患者眼部參數(shù)得到快速、持續(xù)改善,其中8例獲得完全緩解[29］。Liu等用TCZ治療11例難治性器質性神經病變的BD患者,中位隨訪13個月,所有患者均達到臨床和影像學改善[30］。Zhong等用TCZ治療10例難治性動脈受累的BD患者,隨訪26周,發(fā)現(xiàn)BD疾病相關的實驗室指標明顯好轉[31］;Ding等用TCZ治療7例難治性血管損害的BD患者,也同樣證實了TCZ的有效性、耐受性良好[32］。Akiyama等報道了47例不同臨床表型的難治性BD患者,發(fā)現(xiàn)TCZ對難治性眼部、神經和血管病變的有很好的療效,但是對皮膚黏膜、胃腸道和關節(jié)受累療效不佳[33］。

以上研究病例數(shù)少,雖提示TCZ可作為難治性BD的替代治療,并且能減少部分患者糖皮質激素的用量,但仍然需要進一步的長期研究。

4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織疾病,而IL-6可能會促進狼瘡性腎炎的進展[34］。目前SLE一線治療方案為糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑。IL-6抑制劑用于SLE治療仍在探索中。Illei等在一項I期劑量遞增TCZ臨床研究中發(fā)現(xiàn), 16例中度活動性SLE患者在接受TCZ治療16周后(7次注射),關節(jié)炎活動性明顯降低;其中9例接受中高劑量治療的患者(4或8 mg/kg),有5例患者抗dsDNA抗體滴度下降約50%[35］,提示TCZ可以延緩SLE進展。狼瘡脂膜炎是一種累及皮膚和皮下組織的特殊類型的紅斑狼瘡。Elolemy等使用TCZ治療1例狼瘡脂膜炎患者,發(fā)現(xiàn)患者腫脹迅速緩解,炎癥消退,用藥期間沒有復發(fā)[36］。Wallace等在一項多中心隨機雙盲對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn),西魯庫單抗對活動性狼瘡性腎炎的患者療效不佳,并且大劑量使用時安全性較差[37］。

5 銀屑病性關節(jié)炎

銀屑病性關節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)是一種銀屑病相關的慢性炎癥性關節(jié)病,臨床上以抗風濕藥、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素以及部分生物治療為主。其中生物制劑主流應用為靶向IL-17、IL-12/IL-23、TNF-α以及JAK酶的抑制劑[38］,而IL-6抑制劑相關應用證據(jù)不多。Kutsuna等報道了1例皮膚損害控制良好的患者,在原甲氨蝶呤治療的基礎上加用TCZ(162 mg每2周1次),其附著點炎消退,疾病活動度下降[39］。Mease等在一項2b期臨床研究中發(fā)現(xiàn),使用克拉扎基單抗治療成人活動性PsA,能有效減少指關節(jié)炎的數(shù)量、改善關節(jié)癥狀和附著點炎癥,但皮損改善不佳[40］。綜上所述,提示TCZ可能可以用于改善PsA患者的關節(jié)炎癥。

6 特應性皮炎

特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種慢性炎癥性皮膚病,局部外用糖皮質激素是目前廣泛認可的一線抗炎治療[41］。度普利尤單抗治療AD,僅有大約三分之一的患者皮疹能完全清除[42］。因此,有必要進一步探索治療AD的新藥物,包括靶向AD炎癥途徑的其他生物制劑。Navarini等使用TCZ(8 mg/kg·q4w)治療3例難治性AD患者,3個月后患者濕疹面積及嚴重程度指數(shù)評分(EASI評分)均明顯改善超過50%,但是有兩例出現(xiàn)細菌感染[43］。目前相關的報道有限,因此未來還需要更多臨床數(shù)據(jù)來探討該類藥物用于AD治療的有效性、安全性。

7 安全性

長期使用TCZ最主要的不良反應是增加細菌感染的風險,包括蜂窩織炎等嚴重皮膚感染[44］,并且TCZ治療組發(fā)生嚴重細菌感染、憩室炎的風險高于TNF-α抑制劑組[45］。病毒感染也有報道,如帶狀皰疹等[46］。使用TCZ還可以導致中性粒細胞下降[47］,但是中性粒細胞下降似乎與重癥感染無關,因為Moots等研究顯示,無論中性粒細胞計數(shù)正常還是下降,患者在30天內嚴重感染的發(fā)生率相似[48］。腫瘤方面,最常報道的皮膚惡性腫瘤是非黑素瘤性皮膚癌(NMSC),在TCZ使用人群中發(fā)生率為0.4/100人·年[49］。TCZ也可以引起總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯升高[50］。其他個案報道包括腸穿孔、肉芽腫、色素沉著、化膿性汗腺炎、壞死性筋膜炎等[51-55］。注射TCZ 24小時內最常見的不良反應是頭痛和局部皮膚反應,如輕中度的紅斑、瘙癢、疼痛和血腫,大多數(shù)無需治療即可自愈[56］。少數(shù)患者出現(xiàn)膿皰、脫屑、剝脫性皮炎,或在第二至四次輸注時出現(xiàn)超敏反應[57］。

根據(jù)TCZ的不良反應,在使用該藥物時應當注意：嚴重感染或活動性感染者禁用TCZ;治療前應進行乙肝和丙肝的血清學檢測,活動性肝病或肝功能損害者不建議使用TCZ;治療前中性粒細胞計數(shù)低于0.5×109/L或血小板計數(shù)低于100×109/L者不建議使用TCZ。胃腸道穿孔風險較高或有憩室炎者慎用TCZ。建議治療開始后1～2個月以及此后的每3個月監(jiān)測血常規(guī)、肝功能和血脂[58］。

8 小結

綜上所述,IL-6/ IL-6R抑制劑用于治療部分免疫炎癥性、自身免疫性的難治性皮膚病,在部分患者獲得滿意療效。但目前多集中在一些病例報道或回顧性研究,亟待前瞻性臨床研究,以獲得更多證據(jù)。