韓麗珠,尹琪楠,邊原,呂子彥,黃雪飛,雷洋,陳岷

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072)

高血壓在癌癥患者中比一般人群更常見,從抗癌治療開始并持續(xù)終身,可能導(dǎo)致癌癥治療中斷,并且增加患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。癌癥治療相關(guān)高血壓的管理主要依靠醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn),目前尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其特定藥物或治療目標(biāo)[2]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)的科學(xué)聲明對(duì)抗癌治療相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制和臨床管理進(jìn)行綜述,筆者在本文將對(duì)這些內(nèi)容進(jìn)行解讀,旨在為我國(guó)抗癌治療相關(guān)高血壓管理提供借鑒。

1 流行病學(xué)

癌癥和CVD是全球發(fā)病和死亡的主要原因,其中高血壓是CVD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。全球高血壓患者數(shù)量持續(xù)上升,2019年成人高血壓患者已達(dá)13億例。在已知高血壓患者中,近50%的患者血壓控制不理想。癌癥發(fā)病率同樣呈上升趨勢(shì),據(jù)全球癌癥觀察站估計(jì),從2020年的1 930萬例新發(fā)癌癥病例,到2040年將增加至2 800萬例以上。高血壓與癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),尤其是高血壓患者更容易患腎細(xì)胞癌。癌癥患者和癌癥幸存者的高血壓患病率高于普通人群,高血壓也是這些人群中最常見的共病,患病率高達(dá)38%。癌癥合并高血壓的高發(fā)以及癌癥患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,很可能是因?yàn)榇嬖诠餐奈ｋU(xiǎn)因素和病理生理機(jī)制,包括吸煙、糖尿病、慢性腎病、缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖、氧化應(yīng)激和炎癥。此外,許多抗癌藥物通過多種機(jī)制導(dǎo)致血壓升高。

2 引起高血壓的抗癌藥物及其潛在機(jī)制

多種抗癌藥物可導(dǎo)致高血壓,潛在機(jī)制見圖1。

CD47:分化簇47;PI3K:磷酸肌醇3-激酶;VEGF:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;VEGFR:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體。

2.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路抑制劑(vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors,VSPIs) VSPIs 通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)或拮抗酪氨酸激酶受體發(fā)揮抗腫瘤作用。代表藥物有貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、達(dá)沙替尼、瑞戈非尼、卡贊替尼、侖伐替尼、普納替尼、阿昔替尼、替沃扎尼、凡德他尼、雷莫西尤單抗。主要用于腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤。VSPIs的不良心血管影響中,高血壓最常見,可導(dǎo)致患者血壓持續(xù)急劇升高。VSPIs導(dǎo)致高血壓的發(fā)病率為20%～90%,并隨VSPIs效力和劑量而變化。一項(xiàng)納入29 000例癌癥患者的薈萃分析結(jié)果顯示,VEGF酪氨酸激酶抑制劑組患者患高血壓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高3.8倍[3]。VSPIs相關(guān)高血壓停藥可逆,因此被認(rèn)為是治療效果的預(yù)測(cè)因子。

2.2布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制劑 BTK抑制劑代表藥物有伊布替尼、阿卡替尼,主要用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病、套細(xì)胞淋巴癌。伊布替尼有不同程度的促高血壓作用。一項(xiàng)納入562例伊布替尼治療項(xiàng)目研究顯示,71%基線血壓正常患者新發(fā)高血壓,83%高血壓患者高血壓進(jìn)一步惡化[4];薈萃分析顯示,伊布替尼組患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍[5]。BTK抑制劑相關(guān)高血壓的機(jī)制尚不清楚,但熱休克蛋白70信號(hào)通路的減少和磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依賴性一氧化氮(nitric oxide,NO)生成的抑制可能具有重要作用。

2.3蛋白酶體抑制劑 蛋白酶體抑制劑如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米,主要用于多發(fā)性骨髓瘤。均可導(dǎo)致心血管不良事件,尤其是卡非佐米。在ENDEAVOR試驗(yàn)(卡非佐米和地塞米松與硼替佐米和地塞米松治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤)中,卡非佐米組高血壓發(fā)生率為32%,硼替佐米組為10%[6]。一項(xiàng)70例卡非佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者研究中,33%患者出現(xiàn)不良心血管事件,其中91%患者高血壓無法控制[7]。停藥后高血壓可逆轉(zhuǎn)。蛋白酶體抑制劑通過增加活性氧的產(chǎn)生和抑制抗氧化途徑介導(dǎo)氧化應(yīng)激。通過與蛋白酶體的20S蛋白水解核心結(jié)合,抑制其催化活性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)聚集蛋白的累積,從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性。這也導(dǎo)致心血管不良影響,包括內(nèi)皮功能障礙和NO生物利用降低。

2.4鉑類化合物 鉑類化合物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)主要用于間皮瘤、睪丸癌、膀胱癌、婦科癌、結(jié)腸癌和肺癌。相關(guān)高血壓常為遲發(fā)反應(yīng),可能發(fā)生于癌癥治療多年后。一項(xiàng)中位隨訪11年的睪丸癌幸存者研究中,順鉑治療患者高血壓發(fā)生率為53%,是對(duì)照組的2.3倍[8]。即使在藥物暴露13年后,循環(huán)中也能檢測(cè)到順鉑,這可能是慢性內(nèi)皮損傷和功能障礙的原因。循環(huán)中鉑濃度的增加與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。順鉑在腎臟中積累可達(dá)到血清濃度的5倍,近端腎小管是順鉑誘導(dǎo)腎損傷的主要部位。順鉑腎毒性呈劑量依賴性,機(jī)制包括細(xì)胞線粒體損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和NO生物利用度降低。

2.5烷化劑 烷化劑如白消安、異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺,主要用于血液病和實(shí)體器官惡性腫瘤,是與高血壓相關(guān)的經(jīng)典化療藥物,常存在聯(lián)用糖皮質(zhì)激素的混淆因素。白消安可導(dǎo)致高達(dá)36%的成年和58%的兒童出現(xiàn)高血壓[9],異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致癌癥兒童高血壓患病率為15%[10]。接受環(huán)磷酰胺治療的乳腺癌患者VEGF濃度降低與內(nèi)皮功能障礙相關(guān),可以部分解釋環(huán)磷酰胺相關(guān)高血壓。此外,直接的血管毒性和腎毒性可能促進(jìn)血壓升高。

2.6鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司和環(huán)孢素,主要用于干細(xì)胞移植后,導(dǎo)致患者高血壓進(jìn)展或血壓控制不佳。在骨髓移植患者中,環(huán)孢素成為主要治療藥物后,高血壓診斷率增加30%～60%[11]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可引起廣泛的血管收縮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮素-1生成和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加,還抑制NO合成和NO介導(dǎo)的血管舒張。

2.7B型纖維肉瘤(fibrosarcoma B-type,BRAF)/絲裂原活化激酶激酶(mitogen-activated kinase kinase,MEK)抑制劑 BRAF/MEK抑制劑代表藥物有維莫非尼、達(dá)拉非尼、康奈非尼、曲美替尼、比美替尼、卡比替尼。常聯(lián)合用于BRAF突變的黑色素瘤和結(jié)腸直腸癌。高血壓是BRAF/MEK抑制劑最常見的心血管不良事件。薈萃分析顯示,接受BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療患者罹患高血壓率為19.5%,僅接受BRAF抑制劑單藥治療的患者為14%[12]。BRAF/MEK抑制劑相關(guān)高血壓可能是由于NO生物利用度降低,抑制BRAF和MEK,上調(diào)黑色素瘤細(xì)胞中分化簇47(cluster of differentiation 47,CD47)的表達(dá),CD 47通過血栓反應(yīng)蛋白-1抑制NO/cGMP信號(hào)通路,導(dǎo)致NO生物利用度降低,引起血管收縮和血壓升高。

2.8雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑 哺乳動(dòng)物mTOR抑制劑代表藥物有依維莫司和西羅莫司,主要用于腎細(xì)胞癌、乳腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,PNET)。依維莫司用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者,高血壓發(fā)生率為10%[13]。對(duì)腫瘤細(xì)胞的體外研究表明,mTOR抑制導(dǎo)致VEGF分泌減少。因此,mTOR的抑制可能具有類似于VSPIs的促高血壓作用。依維莫司與VSPI侖伐替尼聯(lián)用高血壓發(fā)生率為41%,重度高血壓發(fā)生率14%[13]。

2.9轉(zhuǎn)染重排(rearranged during transfection,RET)激酶抑制劑 RET激酶抑制劑塞普替尼用于甲狀腺癌,43%患者發(fā)生高血壓,21%患者血壓>160/100 mmHg[14]。在ARROW試驗(yàn)(高選擇性RET激酶抑制劑普拉替尼治療甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌和其他晚期實(shí)體腫瘤患者的1/2期研究)中,21%接受普拉替尼治療的患者發(fā)生高血壓[15]。RET激酶抑制劑促高血壓作用的機(jī)制尚不清楚。

2.10聚ADP-核糖聚合酶抑制劑 聚ADP-核糖聚合酶抑制劑中僅尼拉帕利與促高血壓作用相關(guān)。在NOVA(尼拉帕利對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療)試驗(yàn)中,19%接受尼拉帕利治療患者發(fā)生高血壓,安慰劑組為5%[16]。在NORA試驗(yàn)(尼拉帕利與安慰劑用于鉑敏感卵巢癌患者的維持治療研究)中,尼拉帕利治療組11%出現(xiàn)高血壓,而安慰劑組僅1%[17]。當(dāng)尼拉帕利聯(lián)合VSPI貝伐珠單抗治療卵巢癌時(shí),56%患者發(fā)生高血壓[17-18]。尼拉帕利誘發(fā)高血壓的機(jī)制尚不清楚。

2.11內(nèi)分泌治療(抗雄激素/芳香化酶抑制劑) 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑直接抑制雄激素的生成和信號(hào)傳導(dǎo),與不良心血管影響相關(guān),包括血脂水平升高、胰島素敏感性降低和肥胖。雄激素合成抑制劑阿比特龍、亮丙瑞林和雄激素受體拮抗劑恩扎盧胺都與高血壓有關(guān)。阿比特龍通過抑制細(xì)胞色素P450酶抑制睪酮的生成,從而導(dǎo)致鹽皮質(zhì)前體累積,具有促高血壓作用。恩扎盧胺誘發(fā)高血壓的機(jī)制尚不清楚。一項(xiàng)納入8 660例前列腺癌患者的薈萃分析評(píng)估阿比特龍和恩扎盧胺的心血管毒性,高血壓和重度高血壓發(fā)生率與安慰藥組分別為15%和4%,阿比特龍組分別為26%和7%,明顯更高;與安慰藥(分別4%和2%)比較,恩扎盧胺(分別為11%和5%)的結(jié)果相似[19]。

芳香化酶抑制劑包括非甾體類(阿那曲唑和來曲唑)和甾體類(依西美坦),與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議,一些研究發(fā)現(xiàn)其高血壓風(fēng)險(xiǎn)及心血管相關(guān)死亡增加。給予阿那曲唑、來曲唑、依西美坦后高血壓發(fā)生率分別為13%,8%和10%。

2.12用于癌癥管理的輔助治療 癌癥的輔助治療藥物也可能導(dǎo)致不良的血壓影響。皮質(zhì)類固醇可以單獨(dú)或在其他促高血壓治療中引起血壓顯著升高。外源性促紅細(xì)胞生成素和非甾體抗炎藥經(jīng)常導(dǎo)致血壓升高。

3 癌癥治療相關(guān)高血壓的診斷與管理

高血壓是癌癥患者治療期間和治療后心臟毒性和心血管事件的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。因此,確定診斷和治療的閾值尤為重要。首先需要準(zhǔn)確測(cè)量血壓,測(cè)量前注意控制癌癥患者疼痛和焦慮。條件允許的情況下初次血壓升高時(shí)進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。若需長(zhǎng)期頻繁測(cè)量血壓,如開始VSPIs治療或調(diào)整劑量期間,使用經(jīng)校驗(yàn)的設(shè)備進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)。啟動(dòng)促高血壓抗癌治療前必須進(jìn)行基線測(cè)量。

當(dāng)前我國(guó)和主要的國(guó)際高血壓臨床實(shí)踐指南對(duì)于高血壓的定義為收縮壓(systolic blood pressur,SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg[2-5],其中2018年 歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)建議BP正常高值[SBP 130～139 mmHg和(或)DBP 85～89 mmHg]合并ASCVD風(fēng)險(xiǎn)>10%或確診CVD、慢性腎衰竭或糖尿病,考慮進(jìn)行藥物治療[4]。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)/AHA 將高血壓定義為SBP≥130 mmHg和(或)DBP≥80 mmHg[6]。癌癥患者的高血壓是一種特殊情況,血壓高可能是暫時(shí)的,也可能是由于治療引起的,但發(fā)病更突然,可能導(dǎo)致終末器官損傷和其他并發(fā)癥。難以控制的高血壓也可能導(dǎo)致癌癥治療無法進(jìn)行。因此,國(guó)際心臟腫瘤學(xué)會(huì)(International Cardio-Oncology Society,IC-OS)建議癌癥治療相關(guān)高血壓診斷閾值為血壓>130/80 mmHg;血壓>130/80 mmHg合并心血管疾病、蛋白尿腎病或糖尿病以及血壓≥140/90 mmHg應(yīng)啟動(dòng)降壓治療;血壓>180/110 mmHg建議暫?；蛲七t與高血壓相關(guān)的癌癥治療,直到BP<160/100 mmHg。緊急高血壓反應(yīng)定義為與急性高血壓介導(dǎo)的器官損傷相關(guān)的極度血壓升高,包括高血壓腦病、可逆性后部腦病綜合征、視乳頭水腫、卒中、心肌梗死、急性失代償性心衰、主動(dòng)脈夾層和急性腎損傷,其處理同血壓>180/110 mmHg,在權(quán)衡利弊恢復(fù)癌癥治療前,除控制血壓外還需控制高血壓并發(fā)癥。過度高血壓反應(yīng)的患者,如SBP升高>20 mmHg和(或)平均動(dòng)脈血壓升高>15 mmHg,需要特別注意,可能血壓急劇升高并出現(xiàn)臨床后果[7]。

AOBP:門診自動(dòng)血壓測(cè)量;ABPM:動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè);ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB:血管緊張素受體拮抗劑;ASCVD:粥樣硬化性心血管疾病;BP:血壓。

4 總結(jié)與展望

癌癥治療相關(guān)高血壓,尤其是由VSPIs和蛋白酶體抑制劑引起的高血壓停藥后可逆。癌癥治療之前、期間和之后血壓控制都非常重要,鼓勵(lì)進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)。未來癌癥合并高血壓的研究方向包括關(guān)于高血壓和癌癥常見危險(xiǎn)因素,抗癌治療期間和之后血壓監(jiān)測(cè)的最佳策略,以及癌癥治療相關(guān)高血壓的診斷和管理。需要探討癌癥治療相關(guān)高血壓的分子機(jī)制,以便在優(yōu)化癌癥治療的同時(shí)減少心血管毒性。