王志勇 李悅文 張瑩松 宋婷婷 付菱 李仕娟 朱曉麗 莊莉

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(immune checkpoint inhibitor associated pneumonia ,CIP)是由免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引起的一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)中臨床、影像和病理表現(xiàn)各異的肺損傷,是引起 ICIs相關(guān)死亡的重要原因之一。肺癌患者所有級(jí)別CIP發(fā)生率是其它腫瘤的1.658倍,3-4級(jí)CIP發(fā)生率是其它腫瘤的2.299倍,其中3-4級(jí)CIP是患者治療中斷或死亡的主要原因[1]。有研究表明,淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count ,ALC)和其他檢測(cè)指標(biāo)(嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute eosinophil count ,AEC)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio ,LMR)與irAEs的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[2-6]。但目前鮮有研究報(bào)道這些指標(biāo)與重度CIP之間的關(guān)系和CIP患者預(yù)后之間的關(guān)系,因此,本研究旨在探討ALC及其他指標(biāo)與肺癌患者重度CIP發(fā)生的關(guān)系及CIP患者預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

選取 2019年1月1日至2022年6月1日昆明醫(yī)科大學(xué)第二、三附屬醫(yī)院收治入院并符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的64例CIP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)至少使用過(guò)一劑ICIs治療的 ⅢB～Ⅳ期的肺癌患者。(2)CIP患者符合國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。將CIP定義為ICIs治療過(guò)程中突發(fā)咳嗽、呼吸困難或喘息的臨床癥狀和胸部影像學(xué)檢查新發(fā)的不可解釋的間質(zhì)或者炎性改變,并排除了其他病因。對(duì)于考慮診斷CIP的患者,進(jìn)行痰培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢查(常規(guī)血液檢查、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、動(dòng)脈血?dú)夥治?、D-二聚體和心房腦鈉肽等),排除其他肺部疾病(例如肺部感染和腫瘤進(jìn)展)。對(duì)于既往進(jìn)行過(guò)放療的患者,通過(guò)影像學(xué)評(píng)估排除放射性肺炎可能。CIP治愈定義為臨床癥狀和胸部影像學(xué)改變消失,CIP改善定義為臨床癥狀和胸部影像學(xué)改變較CIP發(fā)生時(shí)明顯好轉(zhuǎn),CIP進(jìn)展定義為患者經(jīng)類固醇治療或其它藥物治療后,沒(méi)有好轉(zhuǎn)且臨床癥狀和胸部影像學(xué)改變較CIP發(fā)生時(shí)加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整。(2)合并兩種及以上原發(fā)腫瘤的患者。(3)存在明確活動(dòng)性感染的患者。(4)存在明確寄生蟲(chóng)感染的患者。本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意(KYLX2022205)。

二、病例分組和隨訪

根據(jù)患者CIP的嚴(yán)重程度分為輕度CIP組和重度CIP組;CIP的嚴(yán)重程度根據(jù)不良事件的共同毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE版本4.03)進(jìn)行分級(jí),輕度 CIP 被定義為 1-2 級(jí)肺炎,重度 CIP 定義為 3-5 級(jí)肺炎。末次隨訪日期為 2023年 3 月 4 日。 總生存期定義為自患者首次確診CIP日期至患者死亡或隨訪截止日期之間的時(shí)間間隔。

三、研究指標(biāo)

收集患者性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分(ECOG )、吸煙情況、預(yù)先存在的肺部基礎(chǔ)疾病、組織學(xué)類型、放射治療管理、病理分期、治療數(shù)據(jù)和驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)。在兩組患者CIP發(fā)生時(shí),收集外周血數(shù)據(jù)。外周血數(shù)據(jù)包括ALC、 NLR、LMR、AEC。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基礎(chǔ)資料對(duì)比

比較兩組患者的年齡、性別、吸煙狀態(tài)、肺部基礎(chǔ)疾病、組織學(xué)類型、ECOG評(píng)分、治療線數(shù)、分期、有無(wú)放療、基因突變、不同ICI藥物、ALC、NLR、LMR之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者臨床基礎(chǔ)資料中AEC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料對(duì)比

二、患者的臨床特征及CIP發(fā)生時(shí)間

本研究中共入組了989名使用ICI治療的晚期肺癌患者,CIP的發(fā)病率為6.47%,重度CIP的發(fā)病率為2.43%,肺癌患者第一劑ICIs治療與CIP發(fā)生之間的中位發(fā)病時(shí)間為2.04(4.23,6.96)個(gè)月,CIP發(fā)生中位ICIs治療周期為4.00 (2.00,5.75)個(gè)周期(表2)。

表2 CIP患者臨床特征

三、重度CIP單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

隨訪期間,在所有發(fā)生CIP的患者中,重度CIP的發(fā)生率為37.5%。以CIP發(fā)生時(shí)數(shù)據(jù)中位數(shù)進(jìn)行賦值,CIP發(fā)生時(shí),單因素Logistic回歸分析中ALC、LMR、NLR、AEC與重度CIP發(fā)生相關(guān)(P<0.10),多因素Logistic回歸分析中ALC是重度CIP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3,4)。

表3 變量賦值

表4 重度CIP患者 Logistic回歸分析

四、外周血化驗(yàn)指標(biāo)與CIP患者的預(yù)后之間關(guān)系

CIP患者的總體中位OS為12.7個(gè)月(95%CI：10.7～14.68),一年生存率為41.18%。CIP發(fā)生時(shí),ALC>0.91×109/L中位OS為31.37個(gè)月(95%CI：7.462～55.278),ALC≤0.91×109/L中位OS為7.10個(gè)月(95%CI：0.001～14.673),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rankχ2=8.505,P=0.004)。CIP發(fā)生時(shí),患者其它外周血指標(biāo)與CIP患者OS之間關(guān)系,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(圖1)。

圖1 不同亞組患者生存曲線

五、CIP患者預(yù)后單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

CIP發(fā)生時(shí),單因素Cox回歸分析中CIP等級(jí)、ALC、治療線數(shù)與CIP預(yù)后相關(guān)(P<0.10)。多因素Cox回歸分析中CIP等級(jí)是CIP患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5,6)。

表5 變量賦值

表6 CIP患者預(yù)后Cox回歸分析

討 論

ICIs的臨床應(yīng)用極大地改善了肺癌患者的預(yù)后。隨著ICIs用藥方案的多樣化和適應(yīng)證的不斷增加,未來(lái)CIP的發(fā)生率也可能會(huì)進(jìn)一步上升。目前CIP作為一種機(jī)制不明確的、缺乏特異診斷的 irAE,很大程度的影響了肺癌患者的ICIs治療獲益,其中重度CIP更是患者ICIs治療中斷或死亡的主要原因。因此,探索重度CIP的發(fā)生危險(xiǎn)因素及CIP患者預(yù)后影響因素變得尤為重要。

我們發(fā)現(xiàn)CIP發(fā)生時(shí),低水平ALC是重度CIP的發(fā)生的相關(guān)因素,低水平ALC患者總體預(yù)后不佳。既往有回顧性研究表明,ALC與嚴(yán)重irAEs的發(fā)生相關(guān),低水平ALC患者的ICIs治療效果更差,與本研究結(jié)果一致[10,11]。ICIs治療可以恢復(fù)并增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性,這些重新激活T細(xì)胞可能參與了CIP的發(fā)生[12]。T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要成分,外周血T細(xì)胞變化與淋巴細(xì)胞變化關(guān)系密切[13]。有研究表明,CIP患者肺組織活檢中存在著高度增殖的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加,CIP患者的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中,以CD4+T 細(xì)胞為主淋巴細(xì)胞增多[14,15];對(duì)比其它類型的間質(zhì)性肺病的組織活檢和BALF并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象[16]。這些研究表明,ICIs治療后過(guò)度激活的T細(xì)胞在CIP患者的肺組織中大量浸潤(rùn),過(guò)度激活的免疫反應(yīng)可能引起正常肺組織的損害,從而導(dǎo)致了CIP的發(fā)生。CIP發(fā)生時(shí),外周血低水平ALC,可能是由于血液中大量ALC被轉(zhuǎn)運(yùn)并浸潤(rùn)在肺炎病灶,從而導(dǎo)致循環(huán)池中ALC降低,特別是在重癥患者中,表現(xiàn)為外周血低水平ALC[17]。ALC一定程度上反應(yīng)了機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能水平,免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用,高水平的ALC與腫瘤進(jìn)展呈負(fù)相關(guān),且ALC水平越高的患者預(yù)后越好[18]。

本研究結(jié)果顯示,重度CIP是CIP患者預(yù)后不佳的相關(guān)因素,這與其它回顧性研究結(jié)果一致,其它研究中CIP被認(rèn)為是ICIs治療所導(dǎo)致的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,相對(duì)于其它irAEs來(lái)說(shuō),預(yù)后不佳,死亡率較高,重度CIP的患者相對(duì)輕度CIP的患者預(yù)后更差[19]。重度CIP患者呼吸系統(tǒng)癥狀重,嚴(yán)重影響了患者呼吸功能,而CIP呼吸系統(tǒng)癥狀進(jìn)展迅速,易導(dǎo)致患者呼吸衰竭,此外,臨床工作中CIP又是一種排他性診斷,全身類固醇激素治療不及時(shí),延誤了重度CIP患者的最佳治療時(shí)機(jī),最后多種因素的疊加,導(dǎo)致了重度CIP患者預(yù)后不佳。

綜上所述,CIP發(fā)生時(shí),低水平ALC是重度CIP的獨(dú)立相關(guān)因素,低水平ALC的患者OS較高水平ALC的患者明顯較差,重度CIP是CIP患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究仍存在局限性,本研究雖然是多中心回顧性研究,但入組患者例數(shù)仍較少,未來(lái)需要進(jìn)行大樣本、多中心性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。