張雅琪 彭程程 萬(wàn)鴻 王萍

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類型之一[1]。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)志物在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。血清可溶性MHC-I類鏈相關(guān)蛋白A(soluble MHC Class I Chain-Related Protein A, sMICA)是一種MICA分子的可溶性形式[2],它能夠發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。增殖細(xì)胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA)是一個(gè)細(xì)胞周期蛋白[3],主要在細(xì)胞增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用。G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)分選蛋白1(G Protein-Coupled Receptor Kinase-Interacting Protein 1, GASP-1)是G蛋白偶聯(lián)受體激酶相互作用蛋白的一種亞型[4],它參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。組織金屬蛋白酶抑制劑1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1, TIMP-1)是一種組織金屬蛋白酶抑制劑[5],它能夠影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。但sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等生物標(biāo)志物在NSCLC的表達(dá)及相關(guān)性分析的研究中比較罕見(jiàn)。基于此,將我院2020年7月至2022年8月診治的86例NSCLC患者納入本研究,旨在探究sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC患者的表達(dá)及相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年7月至2022年8月診治的86例NSCLC患者作為研究對(duì)象,并設(shè)立為觀察組,同期選取43例健康體檢者設(shè)立為對(duì)照組。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(20-0701)。NSCLC納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為非小細(xì)胞肺癌[6]。②年齡>18歲。③認(rèn)知功能正常。④入組前未接受化療或放療及手術(shù)治療。健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn)：①身體健康。②認(rèn)知功能正常。③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心功能不全。②存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。③患有精神障礙類疾病。

二、方法

納入的全部對(duì)象均在空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血5mL,3000r/min,離心15min,離心半徑10cm,將血清分離,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標(biāo)變化情況,試劑盒購(gòu)自公司為鄭州永揚(yáng)檢測(cè)服務(wù)有限公司。

三、觀察指標(biāo)

比較觀察組與對(duì)照組的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標(biāo)變化情況;比較腺癌組與鱗癌組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標(biāo)變化情況;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指標(biāo)聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌的效能。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基線資料比較

兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組基線資料比較

二、觀察組與對(duì)照組的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

觀察組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

三、不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

腺癌組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于鱗癌組(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比較

四、二元Logistic回歸分析

以組別為因變量(1=觀察組,0=對(duì)照組),以“sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1”為協(xié)變量,納入二元Logistic回歸模型中分析,結(jié)果顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1高表達(dá)會(huì)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生產(chǎn)生影響(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 四項(xiàng)聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌模型的構(gòu)建

五、診斷效能分析

ROC曲線分析顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項(xiàng)聯(lián)合診斷NSCLC的AUC值分別為(0.750、0.654、0.819、0.788、0.843,P均<0.05),敏感度分別為57.00%、46.50%、67.40%、90.70%、79.10%;特異度分別為93.00%、93.00%、88.40%、58.10%、86.00%(見(jiàn)表5和圖1)。

圖1 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項(xiàng)聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌的ROC曲線分析

表5 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項(xiàng)聯(lián)合診斷非小細(xì)胞肺癌的效能分析

討 論

NSCLC的發(fā)病機(jī)制是多因素綜合作用的結(jié)果[7-8],包括基因突變、環(huán)境因素和遺傳傾向等。血清指標(biāo)在NSCLC的診斷中具有重要意義。它們可以用作篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群、輔助腫瘤診斷和監(jiān)測(cè)療效的工具。通過(guò)檢測(cè)血液中特定分子或蛋白質(zhì)的水平,可以提供關(guān)于腫瘤存在、進(jìn)展程度和預(yù)后的信息。

sMICA在NSCLC中存在異常表達(dá)[9]。高水平的sMICA與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。PCNA是一個(gè)與細(xì)胞增殖過(guò)程密切相關(guān)的蛋白質(zhì)[10]。在NSCLC中,PCNA的高表達(dá)與腫瘤發(fā)展和預(yù)后不良相關(guān)[11]。GASP-1參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。其過(guò)度表達(dá)與NSCLC的高級(jí)別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。TIMP-1是一種調(diào)節(jié)金屬蛋白酶活性的蛋白質(zhì)。在NSCLC中,TIMP-1的高表達(dá)與腫瘤的高級(jí)別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)。本研究顯示,觀察組的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于對(duì)照組。產(chǎn)生此結(jié)論的原因?yàn)?NSCLC中某些基因的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等蛋白質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生。這些基因可以通過(guò)突變、拷貝數(shù)變異或表觀遺傳調(diào)控的改變而被激活。同時(shí),腫瘤細(xì)胞周圍的微環(huán)境含有多種細(xì)胞類型和信號(hào)分子,這些可以促進(jìn)sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的產(chǎn)生。例如,腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可以刺激腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)這些蛋白的合成[12]。另外,NSCLC中的轉(zhuǎn)錄后修飾異常也可能導(dǎo)致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的高水平表達(dá)。例如,RNA剪接異常可能導(dǎo)致特定蛋白的產(chǎn)生增加。sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC的發(fā)展過(guò)程中可能起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。它們的高表達(dá)可能與腫瘤的危險(xiǎn)程度、轉(zhuǎn)移傾向以及預(yù)后不良相關(guān)。需要注意的是,這些蛋白的高水平表達(dá)不僅與NSCLC相關(guān),也可能在其他類型的癌癥中存在異常表達(dá)。因此,它們通常作為輔助診斷指標(biāo)來(lái)使用。

本研究結(jié)果證實(shí),sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌患者與鱗癌患者中的表達(dá)意義可能存在一些差異。主要原因?yàn)?腺癌通常起源于肺腺泡細(xì)胞[13],而鱗癌通常起源于氣道上皮細(xì)胞[14]。這兩種類型的肺癌具有不同的細(xì)胞來(lái)源和分子特征,因此它們可能對(duì)sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表達(dá)有不同的響應(yīng)。腺癌和鱗癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移機(jī)制可能存在差異。這些差異可能導(dǎo)致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌和鱗癌中的表達(dá)水平不同。例如,特定的信號(hào)通路的激活或抑制可能在不同類型的肺癌中引起這些蛋白的異常表達(dá)。

腺癌和鱗癌在臨床特征上也存在差異。例如,腺癌常見(jiàn)于非吸煙者或輕度吸煙者,而鱗癌通常與重度吸煙者相關(guān)[15]。這些不同的臨床特征可能影響sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表達(dá)水平。因此腺癌患者的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。

本研究使用二元Logistic回歸模型分析了sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1對(duì)NSCLC發(fā)生的影響,并且結(jié)果顯示,這些蛋白的高表達(dá)與NSCLC的發(fā)生存在顯著相關(guān)性(P<0.05)。主要原因?yàn)閟MICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的功能：這些蛋白在細(xì)胞增殖、侵襲和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。高表達(dá)可能表示這些蛋白參與了異常的細(xì)胞增殖和侵襲過(guò)程,導(dǎo)致NSCLC的發(fā)生。

本研究使用ROC曲線分析了sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項(xiàng)聯(lián)合診斷NSCLC的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四項(xiàng)聯(lián)合診斷NSCLC在敏感度和特異度方面相對(duì)較高,說(shuō)明它在排除假陽(yáng)性和假陰性的能力上更強(qiáng)。原因?yàn)槊總€(gè)生物標(biāo)志物可能在特定情況下具有一定的局限性,但通過(guò)將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)使用,可以綜合考慮各個(gè)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì),提高整體的診斷能力。同時(shí),sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1可能在腫瘤發(fā)展過(guò)程中扮演不同的角色。它們可能參與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸等不同的生物學(xué)過(guò)程。因此,通過(guò)聯(lián)合使用這些指標(biāo),可以更全面地了解腫瘤的病理生理特征,提高對(duì)NSCLC的診斷能力。另外,單獨(dú)使用某個(gè)生物標(biāo)志物可能會(huì)導(dǎo)致較高的假陽(yáng)性率,而聯(lián)合使用多個(gè)指標(biāo)可以增加特異度,降低假陽(yáng)性率。這是因?yàn)槊總€(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控,如炎癥、損傷或其他疾病的存在,通過(guò)聯(lián)合使用這些指標(biāo),可以減少其他因素對(duì)診斷結(jié)果的干擾。

綜上所述,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在NSCLC患者中呈高表達(dá)趨勢(shì),其表達(dá)水平會(huì)隨病理分型而升高。四項(xiàng)聯(lián)合診斷可進(jìn)一步提高NSCLC的診斷效能,本研究選取的病例數(shù)有限,期望今后開(kāi)展更為深入的研究。