李意云 蔣樟健 楊杰華 郭敏 楊超華

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的異質(zhì)性疾病,主要表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀[1]。17%至83%的COPD患者存在營養(yǎng)不良狀態(tài),嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-4]。營養(yǎng)不良會加重患者的呼吸困難,增加急性加重風(fēng)險和死亡率[5, 6]。因此,尋找COPD患者營養(yǎng)不良風(fēng)險預(yù)測因子具有一定積極意義。在營養(yǎng)不良影響因素及發(fā)生風(fēng)險評估中,通常采用Logistic回歸、Kaplan-Meier法(K-M)及Cox比例風(fēng)險回歸模型[7],這些模型將確診營養(yǎng)不良前死亡記為刪失事件,可能會導(dǎo)致低估或高估營養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險[8-9]。而競爭風(fēng)險模型則把研究終點區(qū)分為興趣事件和競爭事件,可以更精確預(yù)測結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險[10]。本研究旨在應(yīng)用競爭風(fēng)險模型探索影響COPD患者營養(yǎng)不良因素,進(jìn)而為COPD的診療及臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2021年1月至2022年12月于梧州市紅十字會醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診斷為COPD患者的病歷資料,共納入271名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞肺疾病診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)[11],經(jīng)胸部CT和肺功能檢查確診為COPD。(2)患者意識清醒,無溝通障礙。(3)有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受腸外營養(yǎng)支持者。(2)合并肝腎功能異常者。(3)合并如惡性腫瘤,活動性結(jié)核,甲狀腺功能亢進(jìn)等影響營養(yǎng)狀況的疾病者。本研究已取得梧州市紅十字會醫(yī)院倫理委員會審核與批準(zhǔn)(LL2023-96)。

二、主要變量

參考國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床專家意見,共納入20個變量,包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史、是否使用呼吸機、一年內(nèi)急性加重次數(shù)、慢阻肺評估測試問卷(CAT)評分;生化指標(biāo)包括總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、血鈉、血氯、血鉀、白細(xì)胞計數(shù)、總淋巴細(xì)胞計數(shù),除白蛋白為隨訪期間檢測結(jié)果,其余指標(biāo)均為入院時檢測結(jié)果。

三、結(jié)局事件

根據(jù)患者的生存狀態(tài)和營養(yǎng)不良狀況,本研究將結(jié)局分為3種：(1)興趣事件為COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良(以血清白蛋白值<35g/L為標(biāo)準(zhǔn)[11])。(2)競爭事件定義為阻止興趣事件發(fā)生的事件,即患者發(fā)生營養(yǎng)不良之前死亡。(3)在隨訪結(jié)束后未發(fā)生營養(yǎng)不良的患者記為刪失。生存時間定義為診斷COPD到發(fā)生營養(yǎng)不良、末次隨訪或研究截止日期所經(jīng)歷的時間,對于競爭事件,隨訪時間定義為診斷COPD到死亡經(jīng)歷的時間。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般特征

共納入271例COPD患者資料,中位隨訪時間為334(1～361)天,其中5例在隨訪期間死亡,87例發(fā)生營養(yǎng)不良,179例刪失(見表1)。年齡、是否使用呼吸機、一年內(nèi)急性加重次數(shù)、CAT評分、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、血氯、血鉀和白細(xì)胞計數(shù)在3組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 患者一般特征及結(jié)局分布[M(P25, P75)/n(%)]

二、競爭風(fēng)險和Cox回歸單因素分析

由于以白蛋白進(jìn)行分組,因此不再對該變量進(jìn)行單因素分析。單因素分析結(jié)果(見表2),在競爭風(fēng)險和Cox單因素分析中,具有顯著差異的變量相同,包括總蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血氯和血鉀,提示這9個變量與COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良相關(guān)。

表2 競爭風(fēng)險和Cox回歸單因素分析

三、競爭風(fēng)險和Cox回歸多因素分析

在競爭風(fēng)險模型中,興趣事件為營養(yǎng)不良(n=87),而在未觀察到營養(yǎng)不良之前死亡被定義為競爭事件(n=5),在隨訪結(jié)束后未發(fā)生營養(yǎng)不良的患者被作為刪失處理(n=179)。為排除各指標(biāo)之間的影響,經(jīng)共線性診斷(表3)血紅蛋白和血鉀存在多重共線性(VIF>10,變量容忍度<0.1),故將二者排除,最終將上述7個差異變量分別納入競爭風(fēng)險和Cox回歸多因素模型中。結(jié)果(如表4)所示。2個模型均顯示總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的預(yù)測因素。

表3 共線性診斷

表4 競爭風(fēng)險和Cox回歸多因素分析

四、營養(yǎng)不良累積發(fā)生率

分別采用K-M法和競爭風(fēng)險模型計算本研究興趣事件營養(yǎng)不良CIF。如(圖1A)所示,K-M法得到的CIF為33.92%,高于競爭風(fēng)險模型得到的CIF為32.10%,表明未考慮競爭事件會高估COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率。為了進(jìn)一步明確不同因素對營養(yǎng)不良累積發(fā)生率的影響,以上述分析中篩選獲得的獨立預(yù)測因素分別構(gòu)建競爭風(fēng)險模型,獲得興趣事件和競爭事件的累積發(fā)生率(見圖1B-D)。圖例中的1和2分別表示營養(yǎng)不良累積發(fā)生率和累積競爭風(fēng)險事件發(fā)生率。從營養(yǎng)不良累積發(fā)生率來看,總蛋白<63.7g/L、前白蛋白17.40.05)。以上表明,在控制了競爭風(fēng)險事件后,不同變量水平下COPD患者營養(yǎng)不良累積發(fā)生率具有顯著差異。

圖1 營養(yǎng)不良累積發(fā)生率

五、列線圖個體化預(yù)測及驗證

根據(jù)多因素分析結(jié)果,以總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值作為預(yù)測因素構(gòu)建列線圖(見圖2)。通過將患者的各項臨床特征映射到上方標(biāo)尺上,可以得到相應(yīng)的分值,將各個分值相加計算出總分,最后將總分映射到下方標(biāo)尺上,即可獲得該患者在中位隨訪時間內(nèi)發(fā)生營養(yǎng)不良的概率。其中,白蛋白/球蛋白比值對COPD患者營養(yǎng)不良的影響最大,其次為前白蛋白和總蛋白(圖2)。ROC曲線顯示(圖3),白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白和總蛋白的AUC分別為72.9%(65.0%～80.9%)、74.4%(66.5%～82.3%)、66.2%(58.3%～74.1%),以這三個變量構(gòu)建的競爭風(fēng)險模型AUC為85.3%(78.5%～92.0%),表明該模型的區(qū)分度較高。

圖2 慢性阻塞性肺疾病發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險列線圖

圖3 ROC曲線分析

討 論

營養(yǎng)不良嚴(yán)重影響COPD患者的肺功能,同時也是COPD患者死亡的獨立危險因素,因此預(yù)防和控制營養(yǎng)不良對改善病情、降低患者死亡率有重要意義。本研究根據(jù)白蛋白水平對COPD患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)行評估,營養(yǎng)不良發(fā)生率為32.10%,利用競爭風(fēng)險模型分析了COPD患者營養(yǎng)不良的影響因素,兼顧了營養(yǎng)不良發(fā)生前死亡的競爭事件,增加了分析結(jié)果的可靠程度。總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是患者營養(yǎng)不良的預(yù)測因素,利用列線圖量化了各因素對結(jié)局事件的影響,且具有較好的預(yù)測性能,提高了營養(yǎng)不良發(fā)生率的評估準(zhǔn)確性,可以為臨床決策和預(yù)后營養(yǎng)管理提供借鑒和指導(dǎo)。

總蛋白、前白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)和血氯與COPD患者營養(yǎng)不良有關(guān),多因素分析結(jié)果顯示總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的獨立預(yù)測因素?？偟鞍资浅扇藸I養(yǎng)不良的生物標(biāo)志物之一[13]。研究表明,患者營養(yǎng)狀況和COPD存在惡性循環(huán)的現(xiàn)象,表現(xiàn)為COPD疾病進(jìn)展進(jìn)一步破壞了患者的營養(yǎng)平衡,使患者體內(nèi)總蛋白水平下降,延緩病灶修復(fù),此外,總蛋白水平<60g/L時可引起肺功能、免疫功能受損[13, 14]。本研究發(fā)現(xiàn)總蛋白<63.7g/L時,COPD患者營養(yǎng)不良風(fēng)險較高,與馮營利等[15]結(jié)果一致。前白蛋白代謝速度快,對營養(yǎng)狀態(tài)的變化也較敏感,尤其是對于疾病過程中營養(yǎng)不良的患者來說,其在預(yù)后預(yù)測有很好的參考價值。前白蛋白的正常值為20～40mg/dL,其數(shù)值為10～20mg/dL時表示輕度營養(yǎng)不良,低于10mg/dL即表示嚴(yán)重營養(yǎng)不良[16]。因此可通過前白蛋白濃度來確定病人的營養(yǎng)狀況和需要的營養(yǎng)支持。低前白蛋白水平則意味著患者的營養(yǎng)狀況不佳,會影響到患者的生活質(zhì)量和治療效果。還有一些研究表明前白蛋白水平下降與COPD患者的肺功能退化、身體質(zhì)量下降、肌肉丟失等有關(guān)系[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)前白蛋白低于17.4mg/dL時,COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險較高,提示處于該截斷值時應(yīng)及時采取營養(yǎng)支持,進(jìn)而改善患者營養(yǎng)狀況,降低預(yù)后不良事件發(fā)生率。本研究根據(jù)該指標(biāo)的中位數(shù)進(jìn)行劃分,白蛋白/球蛋白比值低于1.5時,營養(yǎng)不良發(fā)生率增加,提示應(yīng)采用個體化的飲食調(diào)整和營養(yǎng)補給來實現(xiàn)適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療。較低的白蛋白/球蛋白比值與COPD患者的體力活動能力受限相關(guān),白蛋白/球蛋白比值低于1.5表明患者可能出現(xiàn)肌肉萎縮,造成活動能力下降[20]。上述結(jié)果提示,在COPD患者中需要加強營養(yǎng)干預(yù),可監(jiān)測白蛋白/球蛋白比值來調(diào)整干預(yù)措施,以確保正常的肌肉質(zhì)量。

在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計分析中,Logistic回歸分析被廣泛應(yīng)用于影響因素研究,然而其只關(guān)注結(jié)局事件是否發(fā)生,并未考慮到出現(xiàn)該結(jié)局在時間上的變化,即無論結(jié)局事件發(fā)生在隨訪早期或晚期,均采用統(tǒng)一的處理方式[21]。K-M法和Cox比例風(fēng)險回歸則在Logisitc回歸的基礎(chǔ)上納入了時間因素,但二者均排除了發(fā)生興趣事件之前死亡的患者,而競爭風(fēng)險模型考慮了發(fā)生興趣事件前死亡的患者[22],能夠更準(zhǔn)確地評估興趣事件累積發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險。本研究采用K-M法和競爭風(fēng)險分析了COPD患者營養(yǎng)不良的累積發(fā)生率,結(jié)果顯示K-M法會高估營養(yǎng)不良發(fā)生率,這與K-M法未考慮競爭事件有關(guān),與既往相關(guān)的競爭風(fēng)險研究結(jié)論一致[23]。俞洪[7]回顧97例COPD患者的臨床資料,通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),COPD患者營養(yǎng)不良危險因素包括一年內(nèi)急性加重的次數(shù)、是否使用呼吸機、合并疾病種類,由于該模型未考慮時間變化,因此結(jié)果與本研究存在差異。本研究發(fā)現(xiàn),在Cox回歸分析和競爭風(fēng)險分析中,單因素和多因素的差異變量均一致,總蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的獨立預(yù)測因素。Logistic回歸計算了特定指標(biāo)的瞬時風(fēng)險,忽略了個體疾病發(fā)生時間可能受到其他因素的影響,而K-M法和Cox比例無法準(zhǔn)確評估競爭風(fēng)險存在的情況下興趣事件的影響因素和發(fā)生風(fēng)險。因此從統(tǒng)計方法的角度來看,有必要考慮患者發(fā)生營養(yǎng)不良的時間,將患者發(fā)生營養(yǎng)不良之前死亡作為競爭風(fēng)險,以探究在時間因素和競爭事件干擾下COPD患者營養(yǎng)不良的影響因素和發(fā)生風(fēng)險。

本研究存在一定局限性：首先,這是一項回顧性研究,缺少某些信息,如治療方案、 用藥劑量及用藥周期等,可能存在結(jié)果偏倚;其次,納入的病例是單中心的COPD患者,且樣本量較小;最后,因本研究是首次嘗試使用競爭風(fēng)險模型對COPD患者進(jìn)行營養(yǎng)不良風(fēng)險的評估,今后仍需開展多中心、大樣本量研究來驗證該模型,以獲得適用于廣泛人群的預(yù)測指標(biāo)和模型。

綜上,總蛋白<63.7g/L、前白蛋白<17.4mg/dL和白蛋白/球蛋白比值<1.5是COPD患者發(fā)生營養(yǎng)不良的預(yù)測因素。當(dāng)死亡作為競爭事件出現(xiàn)時,競爭風(fēng)險模型比與K-M法和Cox回歸模型更適用于評估COPD患者營養(yǎng)不良的累積發(fā)生率。本研究首次通過建立競爭風(fēng)險模型探索COPD患者營養(yǎng)不良的影響因素和發(fā)生風(fēng)險,這些結(jié)果可以更客觀地評估營養(yǎng)不良的風(fēng)險并為臨床決策提供參考價值。