李思漫，王誼，任孟月

（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

外用給藥是指藥物可以一定的受控速率通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用，是皮膚病最常見(jiàn)的治療方式之一。與傳統(tǒng)口服或注射給藥相比，外用給藥有諸多優(yōu)點(diǎn)，如避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，減少血藥濃度水平的波動(dòng)，使用方便安全、能減少給藥頻率和靜脈注射帶來(lái)的疼痛，易于隨時(shí)終止治療和保證藥物的持續(xù)釋放等。目前，中藥復(fù)方因其標(biāo)本兼治、耐藥性和復(fù)發(fā)率低、安全經(jīng)濟(jì)、能減少和恢復(fù)皮膚創(chuàng)傷面的優(yōu)勢(shì)，被廣泛用于治療各種皮膚病，未來(lái)很可能會(huì)成為皮膚用藥的首要選擇。本文將對(duì)現(xiàn)有中藥復(fù)方外用劑型及其在皮膚病中的應(yīng)用進(jìn)行歸納與綜述，為中藥復(fù)方外用制劑的研發(fā)提供一定的參考。

1 中藥復(fù)方外治皮膚病的出現(xiàn)與發(fā)展

1.1 皮膚病外治的出現(xiàn)

中藥復(fù)方外用治療皮膚病的應(yīng)用在我國(guó)有著悠久歷史。早在公元前14世紀(jì)左右，甲骨文中就出現(xiàn)了有關(guān)皮膚病的記載：“疾自”、“疾止”、“疥”、“疕”等。公元前11世紀(jì)左右，《周禮》中記載人們開(kāi)始學(xué)會(huì)應(yīng)用膽砂、雄黃、礬石等提煉砷、汞治療皮膚病，這也是當(dāng)時(shí)周代治療皮膚病的主要形式。而到了戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，《五十二病方》中記述的當(dāng)時(shí)用于治療皮膚病的外用制劑已有40多種，采用的主要?jiǎng)┬蜑樯⒏鄤?、水劑、醋劑、水銀劑等[1]。近現(xiàn)代在中藥復(fù)方與已有劑型的基礎(chǔ)上又衍生出不少具有特色的外用劑型，如洗劑、搽劑、酊劑、凝膠劑、涂膜劑、貼劑、噴霧劑等，在臨床應(yīng)用中都表現(xiàn)出較好的療效，見(jiàn)表1。

1.2 新型外用劑型的發(fā)展

經(jīng)表皮吸收是外用給藥最主要的吸收途徑之一，藥物要透過(guò)表皮皮膚吸收需要克服角質(zhì)層的屏障作用。而角質(zhì)層含有多個(gè)磷脂雙分子層，排列緊密，在一定程度上影響藥物的滲透。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，部分有效成分在傳統(tǒng)外用劑型中溶解度低、滲透力差。因此，為了彌補(bǔ)傳統(tǒng)劑型的不足、克服皮膚固有的屏障、提高藥物療效，中藥復(fù)方外用給藥新劑型應(yīng)運(yùn)而生，如微乳、納米乳、脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體、微針等。部分新劑型因有著粒徑小，易與細(xì)胞融合，生物相容性好，可增加藥物溶解度、促進(jìn)藥物滲透和延緩藥物釋放的作用，吸引了不少學(xué)者的研究探索[2]。

王景雁等[3]制備復(fù)方甘草微乳凝膠劑治療慢性濕疹，發(fā)現(xiàn)其釋藥穩(wěn)定，可顯著降低小鼠耳腫脹率、改善炎癥狀況。王施元等[4]對(duì)升清解毒微乳凝膠的研究亦表明，中藥復(fù)方微乳凝膠的體外滲透速率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)中藥復(fù)方洗劑。范洪橋等[5]對(duì)礬冰納米乳與康復(fù)新液治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的愈合能力與臨床療效進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)礬冰納米乳可在原劑型礬冰液基礎(chǔ)上增加藥物透皮吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，比對(duì)照組更能有效減輕患者皮膚水腫、疼痛等癥狀，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間。慢性濕疹多發(fā)生于真皮淺層及表皮層，具有易復(fù)發(fā)性，而具有緩釋性和靶向性的藥物對(duì)其會(huì)顯現(xiàn)出更明顯的療效。陳光宇等[6]以自制濕疹納米乳膏治療慢性濕疹，發(fā)現(xiàn)其相比于濕疹乳膏，可靶向聚集在真皮層，且滯留時(shí)間更長(zhǎng)、藥效更持久。丹參與甘草口服制劑對(duì)痤瘡具有一定的療效，但生物利用度低。曹鳳媚等[7]以兩者主要有效成分丹參酮ⅡA、丹參酚酸B 和甘草次酸制備成生物相容性良好的微乳凝膠，聯(lián)合滾輪微針給藥治療痤瘡，可明顯抑制炎癥和皮脂腺分泌，顯現(xiàn)出良好的促滲透和緩釋作用。時(shí)軍等[8]以丹參、牡丹皮中丹參素、丹參酮ⅡA、丹皮酚制備雙丹脂質(zhì)體凝膠治療兔耳瘢痕增生，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)兔瘢痕異質(zhì)化表皮藥物的滲透和增強(qiáng)藥物在真皮中的滯留，顯著降低瘢痕內(nèi)炎性細(xì)胞數(shù)和成纖維細(xì)胞密度，降低白細(xì)胞介素（IL-1β）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）的表達(dá)，從而抑制瘢痕增生。

2 中藥復(fù)方外用治療皮膚病的應(yīng)用

近現(xiàn)代以來(lái)，由于皮膚病的復(fù)雜多樣性，人們根據(jù)皮膚病的病因、病機(jī)和臨床表現(xiàn)等，對(duì)其分類做出了諸多探討。目前，國(guó)內(nèi)并存著中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等多種分類方法。由于中西醫(yī)結(jié)合對(duì)皮膚病進(jìn)行分類能更好地將西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合，故本文采取了李斌、陳達(dá)燦編寫(xiě)的《中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)》中對(duì)皮膚病的分類，分別對(duì)近年來(lái)研究比較熱門的病毒性皮膚病、細(xì)菌性皮膚病、真菌性皮膚病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病中采用中藥復(fù)方外用治療的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，見(jiàn)表2。

2.1 病毒性皮膚病

病毒性皮膚病主要可分為皰疹型、發(fā)疹型及新生物型（人乳頭瘤病毒感染造成的各種疣）3 種，且病毒性皮膚病在常見(jiàn)皮膚病中占比最大。

傅靜等[9]以開(kāi)喉劍噴霧劑聯(lián)合穴位推拿治療小兒皰疹性咽峽炎，發(fā)現(xiàn)治療后能明顯降低患兒血液C 反應(yīng)蛋白值（CRP）和提高白細(xì)胞值（WBC）水平，患兒退燒、進(jìn)食、皰疹消退所需時(shí)間都明顯減少，且中藥噴霧劑使用方便、刺激性小，更易于被患兒及其家屬接受。丁茜等[10]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，以中藥解毒搽劑聯(lián)合紅外光照射治療帶狀皰疹，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制帶狀皰疹病毒，加快皮膚痊愈以及降低后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率，治療總有效率可達(dá)93.33%。Zhao 等[11]在傳統(tǒng)中藥復(fù)方紫金錠的基礎(chǔ)上加入白醋制成紫金錠白醋膏，對(duì)頑固性足底疣患者進(jìn)行局部治療，發(fā)現(xiàn)其治療耐受性好、無(wú)明顯副作用，且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。

2.2 細(xì)菌性皮膚病

細(xì)菌性皮膚病是指細(xì)菌或細(xì)菌毒素感染人體皮膚后而引發(fā)的皮膚病。目前，治療細(xì)菌性皮膚病最常用的抗生素所需時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，并伴有肝腎損害、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

劉權(quán)威[15]以0.5%碘伏消毒并外涂中藥洗劑，發(fā)現(xiàn)其可加快膿皰瘡消退和避免自體接種感染，總有效率均在94%以上，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。丹毒是一種急性感染性疾病，而下肢丹毒在臨床上尤為常見(jiàn)，魏紋瑤[16]通過(guò)外敷金黃膏聯(lián)合內(nèi)服五神湯，可減少下肢丹毒患者血常規(guī)中WBC 計(jì)數(shù)、改善CRP 水平，同時(shí)相比對(duì)照組，中藥組在提高臨床癥狀緩解能力、縮短治療時(shí)間的同時(shí)，還能降低抗生素使用引發(fā)的不良反應(yīng)次數(shù)。李晨晨[17]將自制的賽金膏外敷于患處治療下肢丹毒，使藥物能迅速直達(dá)病灶區(qū)，并內(nèi)服五神湯，標(biāo)本同治，能有效改善患者局部癥狀，降低患者WBC、CRP指標(biāo)和復(fù)發(fā)率，總有效率達(dá)93.3%。

2.3 真菌性皮膚病

在感染性皮膚病中，真菌性皮膚病發(fā)病率最高，傳播最廣，如常見(jiàn)的頭癬、體股癬、手足癬、甲真菌病等。由于真菌本身的抗藥性和人們對(duì)抗真菌藥物的濫用，導(dǎo)致出現(xiàn)了不少耐藥真菌。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有很多中藥復(fù)方能起到抗真菌的作用，而且耐藥性低、治療效果明顯。

賀愛(ài)娟等[21]以香蓮2 號(hào)乳膏局部治療足癬，發(fā)現(xiàn)其能有效改善患者皮膚癥狀，痊愈率為90.91%，遠(yuǎn)高于西藥對(duì)照組的63.64%，治療組的真菌清除率也明顯高于對(duì)照組。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)香蓮2 號(hào)不會(huì)對(duì)患者血液系統(tǒng)、肝腎等代謝臟器造成較大影響，這也進(jìn)一步表明中藥治療的安全有效性。周繼剛等[22]以海棠丁香凝膠外涂治療手足癬，結(jié)果證明其能很好地改善皮損病變部位，療效顯著、復(fù)發(fā)率低，且給藥安全、方便。

2.4 變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

變態(tài)反應(yīng)性皮膚病又稱過(guò)敏性皮膚病，常見(jiàn)的有特應(yīng)性皮炎（AD）、過(guò)敏性接觸性皮炎（ACD）和蕁麻疹（CSU）。該類疾病病情極易反復(fù)，故找到能提供長(zhǎng)期有效治療、副作用小、在疾病的不同病程中具有良好耐受性的藥物極為重要。

藏藥經(jīng)方二十五味兒茶凝膠劑外用治療AD，可通過(guò)多途徑控制機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，降低血清中的IL-4水平和促進(jìn)IFN-γ分泌，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡狀態(tài)，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，修復(fù)皮膚角質(zhì)層[26]。傳統(tǒng)藏藥青鵬軟膏（QP），多年來(lái)一直用于治療ACD，可以顯著減弱Th1/Th2細(xì)胞因子和瘙癢相關(guān)介質(zhì)的病理改變，并抑制MAPK 的磷酸化，從而緩解ACD相關(guān)炎癥和慢性瘙癢[27]。Aierken等[28]在大鼠背部給藥中藥復(fù)方Mamiran 軟膏（MMC）后，發(fā)現(xiàn)MMC 可顯著降低皮膚病變中IL-5、IL-4Rα水平，抑制NFκB、JNK1 和STAT6 通路的激活，從而緩解濕疹嚴(yán)重程度和減輕組織學(xué)變化。Zhang 等[29]以黃連、黃柏、當(dāng)歸、熟地、郁金5 味藥的芝麻油提取物制備成軟膏，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)減弱Th1/Th2 細(xì)胞因子和瘙癢相關(guān)介質(zhì)的病理改變以及抑制MAPK的磷酸化和NF‐κB活化來(lái)顯著改善AD的過(guò)敏反應(yīng)，如減輕瘙癢、抑制小鼠的耳腫脹度和表皮、真皮厚度的增加。劉丹等[30]研究發(fā)現(xiàn)，虎榆軟膏用于治療ACD，能調(diào)節(jié)Th1/Th2 免疫反應(yīng)以及減少炎癥因子表達(dá)，從而減輕皮膚水腫、紅斑等狀況。甘石青黛膏有清熱燥濕、斂瘡止癢之效，馮常青[31]通過(guò)制備甘石青黛膏與丁酸氫化可的松軟膏進(jìn)行治療急性濕疹的藥效比較，發(fā)現(xiàn)中藥組的總有效率均超過(guò)89%，明顯高于西藥組，且中藥治療組皮膚紅斑、丘皰疹、水皰、糜爛、瘙癢狀態(tài)等相比治療前均有明顯改善。這表明甘石青黛膏可用于治療急性濕疹患者，且表現(xiàn)出較好的療效。

2.5 紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病

常見(jiàn)的紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病有銀屑病、玫瑰糠疹、多形紅斑及扁平苔蘚等。由于該類皮膚病病因不明、難以痊愈且容易復(fù)發(fā)，給患者生活帶來(lái)極大困擾。中藥復(fù)方用于治療紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病已有數(shù)千年歷史，無(wú)論是單獨(dú)治療還是聯(lián)合治療，都在臨床實(shí)踐中顯現(xiàn)出良好的療效，可延長(zhǎng)該類皮膚病的復(fù)發(fā)時(shí)間和減少并發(fā)癥的發(fā)生。

Qiu 等[34]采用涼血解毒潤(rùn)脂（LJR）軟膏治療輕度和中度銀屑病，發(fā)現(xiàn)LJR 軟膏能顯著改善皮膚病理變化、抑制相關(guān)免疫因子、改善靶病變部位，從而減少銀屑病面積和降低嚴(yán)重程度指數(shù)，修復(fù)皮膚屏障功能。鄢小君[35]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服阿維A膠囊聯(lián)合外用中藥冰黃軟膏治療牛皮癬比單一采用阿維A 膠囊治療的療效顯著，其中，聯(lián)合外用軟膏治療總有效率達(dá)90%，患者恢復(fù)速度也較快，這表明西藥聯(lián)合中藥復(fù)方外用治療牛皮癬在臨床上將有巨大的應(yīng)用價(jià)值。董秀慧[36]采用中藥敷膏聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療銀屑病，可顯著降低IL-17、TNF-α水平和PASI 指數(shù)，減少皮損面積，治療效果明顯優(yōu)于僅NB-UVB 治療組，總有效率達(dá)96.67%，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。喬宏等[37]以濕潤(rùn)燒傷膏聯(lián)合曲池穴注射維生素B1治療玫瑰糠疹，經(jīng)過(guò)6～12 d 的治療，患者基本痊愈，且所有患者隨訪6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

從上述應(yīng)用中可以發(fā)現(xiàn)，治療皮膚病的中藥復(fù)方多以解表藥（桂枝、防風(fēng)、白芷、蟬蛻、薄荷等）、清熱藥（黃芩、黃柏、黃連、苦參、紫花地丁、金銀花、赤芍等）、瀉下藥（大黃、芒硝、番瀉葉等）、祛風(fēng)濕藥（雷公藤、海桐皮等）、利水滲濕藥（車前子、地膚子、虎杖等）、活血化瘀藥（乳香、沒(méi)藥、丹參、莪術(shù)等）和補(bǔ)虛藥（當(dāng)歸、熟地、沙棘等）配伍而成，起到清熱燥濕止癢、瀉火解毒消腫、行氣散瘀止血、益氣養(yǎng)血等作用。且經(jīng)研究證明，上述中藥對(duì)皮膚基本都具有鎮(zhèn)痛消炎、抗菌抗病毒和促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷面愈合的作用，這無(wú)疑為中藥復(fù)方外用治療皮膚病提供了一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。大部分研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方外用治療皮膚病的可能作用機(jī)制主要是修復(fù)皮膚屏障、降低炎癥因子水平、調(diào)節(jié)相關(guān)通路蛋白表達(dá)和免疫平衡，主要體現(xiàn)在藥物可通過(guò)抑制MAPK、NF-κB、JAK2/STAT2、JNK1和STAT6等通路的激活，來(lái)影響血清中的IL-4、IL-9、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β、TNF-α和IFN‐γ等炎癥因子水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)，以及減少巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及其相應(yīng)趨化因子的表達(dá)，從而有效緩解皮膚炎癥狀況。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，外用劑型是繼口服、注射給藥后的第三大給藥系統(tǒng)，2022 年全球市場(chǎng)規(guī)模總值已達(dá)到594億美元，預(yù)計(jì)從2023年到2030年將以11.9%的平均年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，這也預(yù)示著中藥復(fù)方外用領(lǐng)域擁有廣泛的發(fā)展前景[40]。我們可以加強(qiáng)對(duì)有效治療皮膚病的單味中藥及中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究，同時(shí)發(fā)掘和探索更多治療皮膚病療效可靠的經(jīng)典名方。除此之外，目前市場(chǎng)上更多的中藥外用藥還是偏向于傳統(tǒng)劑型，這就需要我們善于應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)進(jìn)行劑型改良，使其轉(zhuǎn)化為藥物滲透力好、更加適合皮膚用藥的新劑型。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和越來(lái)越多學(xué)者加入研究，中藥復(fù)方外用在皮膚病中的應(yīng)用將更加廣闊。