張菡育 曹滇譽(yù) 王 強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科 上海 200032）

肺癌是常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占80%～85%。腺癌是非小細(xì)胞肺癌中最常見的組織學(xué)類型［1-2］，侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差。在一項(xiàng)2 659 例肺腺癌病例分析中僅有42 例發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移，皮膚轉(zhuǎn)移率為1.6%，常見轉(zhuǎn)移部位依次為頭頸部、軀干、四肢和腹部等，皮膚轉(zhuǎn)移的主要模式是實(shí)性，其次是腺泡和乳頭狀［3］，考慮由血行擴(kuò)散造成［4］。皮膚出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶預(yù)示著惡性腫瘤的侵襲性較強(qiáng)和預(yù)后不良［5］，同時易被漏診和誤診。本文報(bào)告1 例低分化肺腺癌患者，通過胸腔引流管引起背部皮膚大量轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，無明顯疼痛，較為罕見，現(xiàn)報(bào)告如下。

病例資料男性，61 歲，背部皮疹2 周余。2022年8 月首次在左側(cè)腋下引流管口處發(fā)現(xiàn)大小不等、高出皮面、質(zhì)韌的腫塊，無壓痛，無瘙癢，逐漸蔓延至左側(cè)腋后部、背部，腫塊增多，泛發(fā)至整個背部，但以左側(cè)為主。詢問病史：2022 年6 月，患者無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、胸部隱痛，痰液少、呈白色，在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科確診為“左肺惡性腫瘤，低分化腺癌，cT1cN3M1c ⅥB 期（胸膜、骨）”，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）21 外顯子點(diǎn)突變L858r，酪氨酸激酶胰島素受體基因Ros1（-），間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（-），體力狀況評分（physical status score，PS）為0 分”。無腫瘤家族史，無血吸蟲病和青霉素過敏史。體檢示：一般情況欠佳，體溫37.5 ℃，雙側(cè)腋窩、鎖骨處可捫及數(shù)十個直徑為1～2 cm 的腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無壓痛，活動度尚可，在部分區(qū)域可融合，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。肝肋下3 指，脾不腫大。皮膚科檢查示：在左側(cè)腋后部、肩胛下部、后腰背部分布有數(shù)十粒紫紅色隆起性光亮結(jié)節(jié)（綠豆至小胡桃大?。?，質(zhì)硬、堅(jiān)實(shí)，表面光滑，有浸潤感，無破潰，無壓痛；肩胛部、腋后部淡紅色斑片（圖1）。

圖1 患者就診時的皮損Fig 1 Skin lesions of patient at the visit

實(shí)驗(yàn)室資料 血常規(guī)：紅細(xì)胞為6.78×1012/L，血小板為358×109/L，白細(xì)胞為10.41×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為81.9%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.5×109/L，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）為221.1 mg/L，D-二聚體為1.24 mg/L。肝功能：總膽紅素為32.3 μmol/L，直接膽紅素為15.9 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶為90 U/L。心臟標(biāo)志物：腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）為415 pg/mL。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為49.9 ng/mL，CA-125為62 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）為28.3 ng/mL，細(xì)胞角蛋白19 片段為10.3 ng/mL。微生物報(bào)告（肺部支原體、衣原體、真菌試驗(yàn)）、自身抗體、結(jié)核斑點(diǎn)（tubercloses-spot，T-spot）實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)（treponema pallidum particle agglutination test，TPPA）（+）；甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（toludine red unheated serum test，TRUST）（+），滴度1∶2；HIV（-）。胸水紅色，混濁，蛋白定性（+），比重為1.024，紅細(xì)胞為179 900/mm3，白細(xì)胞為1 038/mm3，多核細(xì)胞為40%，單核細(xì)胞為57%，嗜酸性粒細(xì)胞為3%（滲出性），CEA＞1 000 ng/mL。

胸部CT 平掃+增強(qiáng)示：左側(cè)胸膜增厚伴大量包裹性胸腔積液，胸膜間皮瘤可能，左側(cè)第7 肋受累或轉(zhuǎn)移，左肺大部分不張，左肺MT 伴胸膜轉(zhuǎn)移待排，兩肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)，左鎖骨區(qū)、左腋窩、左肺門、縱隔稍腫大淋巴結(jié)；心包少量積液；右肺少許慢性炎癥陳舊灶，右肺輕度支擴(kuò)及肺氣腫，右側(cè)胸腔少許積液，伴右下肺少許不張。

骨掃描示：左側(cè)第7 肋腋段腫瘤侵犯或轉(zhuǎn)移。

PET/CT 示：（1）考慮左肺上葉來源MT 伴左側(cè)胸膜廣泛轉(zhuǎn)移，并侵犯左側(cè)第7 腋肋，多處（胸內(nèi)、左側(cè)腋窩、雙側(cè)鎖骨區(qū)和腹膜后）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腹壁轉(zhuǎn)移可能，左肺癌性淋巴管炎及兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性微小結(jié)節(jié)不除外。（2）右肺上葉支氣管輕度擴(kuò)張，右肺慢性炎癥、陳舊灶，心包積液，左側(cè)胸腔積液引流術(shù)后改變。（3）十二指腸降部憩室，左側(cè)股直肌良性病變，盆腔少量積液。

先后4 次胸水脫落細(xì)胞檢查均在胸水細(xì)胞塊涂片里可見惡性腫瘤細(xì)胞，提示腺癌可能（圖2）。

圖2 胸水細(xì)胞塊涂片結(jié)果（HE 染色）Fig 2 The histopathological results of the pleural fluid smear （HE staining）

組織病理學(xué)檢查示：（1）先后2 次胸腔腫塊穿刺活檢在鏡下見增生的上皮樣細(xì)胞，細(xì)胞異型性，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合轉(zhuǎn)移性低分化肺腺癌（圖3A）。（2）左側(cè)后腰背皮膚組織活檢發(fā)現(xiàn)表皮改變不明顯，真皮全層可見異形細(xì)胞巢，未見漿細(xì)胞，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合轉(zhuǎn)移性低分化肺腺癌，實(shí)體型（圖3B 和3C）。

免疫組化染色采用EnVision 法，在DAKO Autolink 480 全自動免疫組化染色儀上進(jìn)行，采用美國Dako 公司單克隆抗體，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

胸腔腫塊穿刺活檢的免疫組化結(jié)果顯示：CEA（+）（圖4A），肝細(xì)胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，C-met）（+）為20%（圖4B），細(xì)胞因子（cytokine，CK）（+）（圖4C），CK7（+）（圖4D），細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67（+）為3%（圖4E），天冬氨酸蛋白酶Napsin A（+）（圖4F），ALK（-），CK5/6（-），ALK-N（-），人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）（-），P40（-），程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）（-），細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PDL-1）（-），PDL-1（28-8）（-），PDL-1（E1L3N）（-），ROS1（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（-），Wilms腫瘤基因WT-1（-）。

圖4 胸腔腫塊的免疫組化檢查結(jié)果（EnVision 系統(tǒng)，×40）Fig 4 Immunohistochemistry results of the thoracic mass （EnVision system， ×40）

皮膚組織活檢的免疫組化結(jié)果顯示：C-met（++）為100%（圖5A），CK7（+）（圖5B），Ki-67（+）為90%（圖5C），Napsin A（+）（圖5D），P40（+）（圖5E），TTF-1（+）（圖5F），PD-1（-），PDL-1（-），ALK（-），Her-2（-），ALK-N（-），PDL-1（28-8）［腫瘤（-），間質(zhì)（-）］，PDL-1（E1L3N）［腫瘤（-），間質(zhì)（-）］，ROS1（-）。

圖5 背部皮膚結(jié)節(jié)的免疫組化檢查結(jié)果（EnVision 系統(tǒng)，×40）Fig 5 Immunohistochemistry results of the nodules on the back （EnVision system， ×40）

基因檢測：（1）胸水細(xì)胞塊Lmg40 基因雙色熒光原位雜交（FISH2022-4564）法提示，EGFR基因第21 外顯子點(diǎn)突變（L858r），ALK（-）。（2）皮膚組織Lmg40 基因雙色熒光原位雜交（FISH2022-4564）法提示，EGFR基因第21 外顯子點(diǎn)突變（L858r），C-met（+）（擴(kuò)增）。

診斷 （1）左肺惡性腫瘤伴胸膜、骨、皮膚轉(zhuǎn)移，低分化腺癌，cT1cN3M1c ⅣB 期，EGFR21 外顯子點(diǎn)突變L858r，Ros1（-），ALK（-），PS 為0 分；（2）潛伏梅毒（晚期）。

治療 （1）2022 年6 月行胸腔閉式引流+胸腔穿刺活檢術(shù)+胸腔穿刺置管術(shù)；（2）予以達(dá)克替尼口服，每日45 mg，聯(lián)合伊班膦酸保骨治療；（3）因青霉素皮試陰性，給予注射用水10 mL+芐星青霉素240萬U，肌肉注射，每周1 次，連續(xù)3 周。由于皮膚結(jié)節(jié)增多，治療后4 周復(fù)查腹部B 超提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，血清復(fù)查梅毒提示TPPA（+）和TRUST（+），滴度1∶1。2022 年8 月下旬修改治療方案為：鹽酸?？颂婺崞▌P美納），每日3 次，每次125 mg，聯(lián)合克唑替尼膠囊（賽可瑞）每日2 次，每次200 mg。

隨訪 一般狀況未見明顯好轉(zhuǎn)。雙側(cè)腋窩、鎖骨處仍可捫及數(shù)十個黃豆大小腫大淋巴結(jié)；皮膚紅斑部分消退；左側(cè)腋后部、肩胛下部、后腰背部數(shù)十顆綠豆至蠶豆大小光亮結(jié)節(jié)，紫紅色、隆起性，質(zhì)硬、光滑，無破潰，有浸潤感，無壓痛。2022 年9 月，頭顱MRI 平掃+增強(qiáng)+DWI 提示左額葉及右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移灶待排，右側(cè)乳突炎。2022 年11 月，頭顱MRI平掃+增強(qiáng)+DWI 復(fù)查提示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移伴部分瘤周輕度組織水腫（較9 月明顯進(jìn)展），右側(cè)乳突炎，聯(lián)合放療，效果不佳；期間患者由于病情控制不佳多次住院治療，出現(xiàn)肺栓塞等。2022 年11 月中旬，患者咳嗽、胸痛癥狀得到控制后出院；10 日后家屬來院代為復(fù)診，維持原治療方案，后失訪。

討論 肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因［6］。腺癌是肺惡性腫瘤中最常見的組織病理學(xué)類型，約50%的病例在確診時已有轉(zhuǎn)移［7］。肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、胸膜、骨、腦和腎上腺，而皮膚是肺癌罕見的轉(zhuǎn)移部位［3］。本例患者在確診時就有胸膜、骨轉(zhuǎn)移，cT1cN3M1c ⅣB 期。胸腔引流術(shù)后2 個月，在引流管口部位首先出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)，經(jīng)病理活檢證實(shí)為肺腺癌皮膚轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。肺部結(jié)節(jié)和皮膚轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)的免疫組化檢查和基因檢測結(jié)果高度一致，均提示Egfr基因第21 外顯子點(diǎn)突變（L858r），C-Met、CK7、Ki-67、Napsin A 均為陽性，Ros1和PDL-1 陰性。但也有不同，如TTF-1 和P40在胸水細(xì)胞塊是陰性，而在皮膚結(jié)節(jié)卻是陽性，CEA 在胸水細(xì)胞塊是陽性，而在皮膚結(jié)節(jié)是陰性，這些與文獻(xiàn)報(bào)道相符［3，8-9］。本例患者是EGFR基因第21 外顯子點(diǎn)突變（L858r），在確診時已發(fā)生胸膜和骨轉(zhuǎn)移，胸部CT 提示：左側(cè)胸膜增厚伴大量包裹性胸腔積液，胸膜間皮瘤可能，左側(cè)第7 肋受累或轉(zhuǎn)移。治療效果不佳，發(fā)生了皮膚、肝臟、腦部等多處轉(zhuǎn)移。不同于文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道的KRAS突變是肺腺癌最常見的突變之一。本例首發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，先出現(xiàn)于引流管口，遂蔓延至左側(cè)腋下、后背皮膚，考慮可能與左側(cè)胸膜增厚伴大量包裹性胸腔積液有關(guān)。有研究［12］報(bào)道肺腺癌沿著胸段轉(zhuǎn)移至皮膚，可能是癌癥細(xì)胞阻塞后沿著淋巴逆行流動，但不能排除胸水種植轉(zhuǎn)移的可能性，由此提示在醫(yī)療過程中應(yīng)優(yōu)化處理。根據(jù)免疫組化和基因檢測結(jié)果，予以達(dá)克替尼口服，每日45 mg，聯(lián)合伊班膦酸保骨治療；5 個月后，患者背部結(jié)節(jié)增多，腹部B 超提示肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。治療方案調(diào)整為：鹽酸埃克替尼片（凱美納），每日3 次，每次125 mg，聯(lián)合克唑替尼膠囊（賽可瑞）每日2 次，每次200 mg。

在過去的10 年里，酪氨酸激酶抑制劑被認(rèn)為是治療各種惡性腫瘤的方法之一［13］，但用于本例肺腺癌患者效果不佳。肺腺癌化療最常用的是鉑類藥物。有Meta 分析［14］顯示，通過確定與肺腺癌相關(guān)的關(guān)鍵基因簇和樞紐基因，研究可能逆轉(zhuǎn)失調(diào)基因表達(dá)的藥物，主要包括沃諾司他、多沙莫芬、PP-110 和嘌呤霉素等4 種小分子藥物。貝伐單抗和拉莫昔單抗等抗血管生成藥物也是重要的靶向特異性治療藥物［15］。本例患者有晚期潛伏性梅毒病史，予以芐星青霉素240 萬U，每周1 次，連續(xù)3 周，血清復(fù)查提示：TPPA（+），TRUST（+），滴度1∶1，TRUST 滴度由治療前1∶2 下降為1∶1，但背部結(jié)節(jié)未見減少，結(jié)合治療前背部皮膚結(jié)節(jié)病理（HE 染色），認(rèn)為表皮改善不明顯，真皮全層可見異形細(xì)胞巢，未見漿細(xì)胞，因此排除由晚期潛伏梅毒引起皮膚結(jié)節(jié)的可能。

綜上所述，本例為罕見的低分化肺腺癌通過胸腔引流管引起背部皮膚大量轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，肺部結(jié)節(jié)和皮膚轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)的免疫組化檢查和基因檢測結(jié)果高度一致，均提示EGFR基因第21 外顯子點(diǎn)突變（L858r），轉(zhuǎn)移早，侵襲性強(qiáng)，逐漸轉(zhuǎn)移至胸膜、骨、皮膚、肝臟、腦部等多處，治療效果差。

作者貢獻(xiàn)聲明張菡育 資料收集，論文構(gòu)思和撰寫。曹滇譽(yù) 資料收集，論文修訂。王強(qiáng) 研究設(shè)計(jì)，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。