羅靜，李學軍，周瑞蓮，周建鵬，藍梅

1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧 530021；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

目前，隨著治療策略的優(yōu)化，超過80%霍奇金淋巴瘤（HL）患者可達到長期緩解，但HL 患者的長期生存受遠期并發(fā)癥的影響較大。HL 經(jīng)放化療后有繼發(fā)二次腫瘤的風險，其發(fā)病機制目前尚不明確。2022 年3 月，我們收治了1 例由經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）治療后轉(zhuǎn)化為外周T 細胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）并骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，通過化療序貫聯(lián)合異基因外周血造血干細胞移植（allo-PBSCT）治療達到完全緩解。該病例患有3種血液系統(tǒng)腫瘤，臨床罕見，國內(nèi)外鮮見報道。現(xiàn)將該病例的診治過程報告如下。

1 臨床資料

患者女，54 歲，因“左頸部腫物3 月余”于2019年2月22日收入院。2018年12月，患者無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)上頸部腫物，當時無發(fā)熱、盜汗、消瘦等不適主訴，未予診治。入院后查體：兩側(cè)頸部及左側(cè)鎖骨區(qū)可觸及多個腫大淋巴結(jié)，最大者位于左頸部，大小約5.5 cm × 3.0 cm，余未見明顯異常。實驗室檢查：血尿便常規(guī)、乳酸脫氫酶、血生化、外周血細胞涂片、骨髓細胞學、流式細胞學、骨髓活檢、染色體檢查等均正常。EB病毒DNA載量920.0 copies/mL，血清白蛋白34 g/L，血沉38 mm/h。彩色多普勒超聲檢查：肝脾不大，雙側(cè)頸部、左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，部分未見淋巴門結(jié)構(gòu)。左頸部淋巴結(jié)活檢病理：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，在淋巴細胞背景中可見大細胞增生，細胞核不規(guī)則、空泡狀、一個或多個嗜酸性大核仁，可見RS細胞和爆米花樣細胞，核分裂象多見。免疫組化染色：腫瘤細胞PAX-5 +，CD30 +，CD15 +，CD20 ++，CD21 -，CD3 -，Ki-67 ++。原位雜交：EBER +。入院診斷：CHL（混合細胞型）。為進一步明確診斷，入院后行PET-CT檢查：兩側(cè)扁桃體腫脹，代謝增高，兩側(cè)頸部及左側(cè)鎖骨區(qū)多發(fā)病灶，代謝不均勻增高，考慮為淋巴瘤病灶。明確診斷：CHL（混合細胞型）ⅡA 期。予ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪）化療2 個療程，復查PET-CT 提示達到部分緩解。繼續(xù)ABVD 方案化療2 個療程，PET-CT 檢查提示達到完全緩解。2019 年8 月6 日開始局部放療。2022年3月，患者出現(xiàn)右側(cè)腋窩淋巴結(jié)、左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，行右腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)。病理檢查結(jié)果：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，淋巴組織增生，以中-大淋巴細胞為主，細胞核不規(guī)則，其間可見散在核仁明顯的大細胞，部分細胞退變；背景可見大量反應(yīng)性組織細胞及小淋巴細胞。免疫組化染色：中-大淋巴細胞LCA +，CD3 +，CD8 +，TIA1 +，EBER 部分細胞 +，CD4 -，CD5 -，CD20 -，PAX-5 -，EMA -，CD15 -，CD30 -，ALK（1A4） -，Ki-67 陽性率約70%；核仁明顯的大細胞CD15 -，CD30 -，LCA -，EBER +。診斷：EBV陽性細胞毒性T細胞淋巴瘤。TCRG基因克隆性重排陽性。因疾病前后診斷不一致，再次行腹股溝淋巴結(jié)活檢，結(jié)果與腋窩淋巴結(jié)病理結(jié)果回報一致。實驗室檢查：白細胞計數(shù)2.69 × 109/L，血紅蛋白114 g/L，乳酸脫氫酶427 U/L，EB病毒DNA載量3.15 × 104copies/mL。外周血涂片未見明顯異常。骨髓細胞學：粒系增生活躍，原始粒細胞占9.5%，可見巨幼樣變及中毒顆粒。紅系增生活躍，可見雙核、母子核。骨髓活檢：原始細胞增高（約5%）。流式細胞學：幼稚細胞占7.48%，表達CD117、CD34、CD38、CD13、HLA-DR，而CD7、CD33、CD10、CD19、CD56、CD9、CD15、CD14、CD16、CD123、CD64、CD4 陰性。提示幼稚細胞表型異常，偏向髓系。染色體、MDS 相關(guān)突變基因及常見融合基因檢測未見異常。明確診斷：①PTCL-NOS（IPI 評分3 分中高危組，aIPI 評分高中危）；②MDS（EB-1；IPSS 評分1 分中危-1；WPSS 評分2 分中危；IPSS-R 評分4.5 分高危）；③CHL 放化療后。距診斷HL已有37個月，予COEP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷、潑尼松）方案化療4個療程，PET-CT提示達到部分緩解，MDS 病情評估原始粒細胞占11%?？紤]患者預(yù)后差，同時MDS病情進展至EB-2，于2022 年12 月3 日予地西他濱 + VP16 + BFA 方案預(yù)處理，2022年12月13日行allo-PBSCT（子供母，半相合），移植后第14天實現(xiàn)粒系植入，移植后第16天實現(xiàn)巨核系植入?；颊叱鲈汉笠?guī)律復診，目前病情處于完全緩解狀態(tài)。

2 討論

HL 是一種B 細胞來源的惡性腫瘤，發(fā)病年齡主要為15～35歲青壯年及55歲以上中老年人，絕大多數(shù)患者組織學表現(xiàn)為CHL。HL 在成人腫瘤中的治愈率較高，即便是晚期患者，通過治療也能達到超過80%長期治愈率。鑒于這種良好的治療效果，繼發(fā)二次腫瘤成為影響HL 遠期生存的重要原因［1］。在繼發(fā)的二次腫瘤中，比較常見的為實體腫瘤，其次為治療相關(guān)性急性白血病/骨髓增生異常綜合征（t-AML/MDS）、繼發(fā)性非霍奇金淋巴瘤（sNHL）［2］。一項薈萃分析納入了9 498 例初診HL 患者，繼發(fā)二次腫瘤438 例，其中t-AML/MDS、sNHL、繼發(fā)性實體腫瘤的發(fā)生率分別為0.7%、0.9%、2.9%［3］。

sNHL在HL一線治療后繼發(fā)的二次腫瘤中極為少見。一項回顧性研究納入11 841例接受一線治療的CHL 患者，其中175 例發(fā)生了sNHL，中位發(fā)生時間為44 個月，5 年無事件生存（EFS）率和總生存（OS）率分別為36.9%、44.2%［2］。年齡、LDH 為HL繼發(fā)二次腫瘤的獨立危險因素。sNHL 亞型間EFS和OS 比較差異有統(tǒng)計學意義，T 細胞淋巴瘤患者預(yù)后最差，5 年EFS 率和OS 率均為36.7%。SHIHAB等［4］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型、富含淋巴細胞為主型HL 治療后sNHL 的發(fā)生風險顯著增加，提示HL 不同組織學亞型的預(yù)后并不相同。惰性B 細胞sNHL 患者的死亡風險高于初診非霍奇金淋巴瘤患者，侵襲性B 細胞sNHL 和T 細胞sNHL 患者的生存率與初診非霍奇金淋巴瘤相當［5］。雖然大劑量化療和ASCT 方案是許多復發(fā)性淋巴瘤患者的標準治療方法，但鑒于sNHL 患者多為中老年患者，多數(shù)患者仍需常規(guī)化療［6-7］。目前，HL 一線治療后sNHL 相關(guān)的研究較少，對sNHL 的發(fā)病機制、治療、預(yù)后仍需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

t-AML/MDS 也是HL 一線治療后繼發(fā)的二次腫瘤中相對少見的一種，多數(shù)病例發(fā)生在首次治療后12～36 個月，其發(fā)病率為0.9%［8］。t-AML/MDS 的發(fā)生率與年齡、發(fā)病時疾病風險及化療方案和化療次數(shù)有關(guān)。SCHONFELD 等［9］納入35 511 例HL 患者，共有217 例患者轉(zhuǎn)化為t-AML/MDS，其中年齡≥35 歲患者比＜35 歲患者t-AML/MDS 轉(zhuǎn)化的絕對風險高。GHSG 試驗結(jié)果與前者相似，t-AML/MDS 患者的中位年齡高于全部患者（43 歲vs 34 歲）。治療前按HL 風險分組：早期有利（25%）、早期不利（34%）和晚期（41%）三組，治療后繼發(fā)t-AML/MDS的發(fā)生率分別為5%、20%、75%，說明發(fā)病時HL 風險與治療后繼發(fā)t-AML/MDS有關(guān)［9］。

HL 化療方案、化療次數(shù)對疾病遠期發(fā)生t-AML/MDS 的影響目前研究較多。在GHSG 試驗中，未接受BEACOPP 方案或接受BEACOPP 方案治療少于4 個周期患者的累計發(fā)病率（CIR）分別為0.3%、0.7%，而接受4 個或以上BEACOPP 方案化療患者的CIR 為1.7%［8］。MARC 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，BEACOPP 方案治療無論是OS 還是PFS 均較ABVD方案更具優(yōu)勢。但在7 年的隨訪中，BEACOPP 組死亡73 例，主要死因是繼發(fā)性癌癥（22 例，包括10 例t-AML/MDS）、HL 進展（21例）和毒性（16例）；ABVD組死亡93例，主要死因是HL（57例），其次是毒性（15例）和繼發(fā)性癌癥（8例，無t-AML/MDS）。說明一線使用BEACOPP 方案代替ABVD 方案治療可增加t-AML/MDS 的發(fā)生率。一項臨床隨機對照試驗納入856 例HL 患者，隨機分配到ABVD 方案或MOPP/ABV（甲基芐肼、長春新堿、丙卡嗪、潑尼松/阿霉素、博萊霉素和長春堿）方案中治療，兩種方案5年P(guān)FS、OS 相似。但在急性肺毒性、血液毒性方面，MOPP/ABV 方案較明顯，而兩種方案心臟毒性方面比較差異無統(tǒng)計學意義。在6 年的隨訪中，共有46例繼發(fā)二次腫瘤，其中ABVD方案18例、MOPP/ABV方案28 例。ABVD 方案中繼發(fā)t-AML/MDS 2 例，MOPP/ABV 方案11 例［11］。說明相較于MOPP/ABV方案，ABVD 方案無論在化療毒性、遠期二次腫瘤，尤其是繼發(fā)t-AML/MDS，均優(yōu)于MOPP/ABV 方案。LEONE等［12］研究發(fā)現(xiàn)，依托泊苷、其他拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑、烷基化劑通常在暴露后誘導t-AML/MDS，前兩者的潛伏期約為2年，后者為5～8年，烷基化劑暴露后通常會誘導5 號染色體和/或7 號染色體改變，在許多情況下與MLL 基因的重排有關(guān)。在13 例發(fā)生HL 轉(zhuǎn)化為t-AML/MDS 患者中，均觀察到11q23易位：一種為t（1；11）（p32；q23），另一種為t（4；11）（q12；q23），這可能與拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑有關(guān)［13］。LILLINGTON等［14］在29例t-AML/MDS患者治療前進行FISH檢測，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在診斷為t-AML/MDS時檢測出復雜核型，特別是包含5號和/或7 號染色體丟失，其中有20例患者在疾病初始治療前已存在顯著差異的克隆異常細胞。因此，可在原發(fā)病治療前進行FISH 檢測，來預(yù)測哪些患者更易發(fā)生繼發(fā)性疾病的風險，從而指導后續(xù)治療，但FISH 檢測相對昂貴，并不適合在所有初診患者中開展，具有一定局限性。

由于t-AML/MDS 患者多預(yù)后不良，異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能夠潛在治愈的方法［15-16］。t-AML/MDS 患者中位OS 為7.2 個月，接受ASCT 方案的t-AML/MDS 患者在中位隨訪41個月后，中位OS顯著延長［1］。說明發(fā)生t-AML/MDS后，通過ASCT 方案可使患者獲益。LITZOW 等［17］分析了來自國際血液和骨髓移植研究中心1990 年—2004 年868 例確診t-AML/MDS 后接受allo-HSCT 的治療效果，發(fā)現(xiàn)1、5 年OS 率分別為37%、22%；多變量分析發(fā)現(xiàn)，4 個危險因素對DFS 和OS 有不良影響：①年齡＞35 歲；②高風險細胞遺傳學；③未緩解的t-AML/MDS；④供者為親緣HLA 部分相合或全相合非親屬供者。無這些危險因素及有1、2、3、4個危險因素患者的5 年生存率分別為50%、26%、21%、10%、4%。目前，t-AML/MDS 后序貫allo-HSCT 的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)是來自CIBMTR 2000 年—2014 年1 531 例t-AML/MDS 患者，在接受allo-HSCT 后，5 年OS 率：t-MDS 為27%、t-AML 為25%，1 年復發(fā)率分別為39%、37%，5 年復發(fā)率分別為46%、43%，中位復發(fā)時間分別為4.6、3.9 個月［18］。雖然現(xiàn)代支持治療、移植物抗宿主病預(yù)防和降低強度預(yù)處理方案已經(jīng)改善了異基因移植后患者的生存結(jié)局，但并未明顯改善t-AML/MDS 患者OS，移植后復發(fā)依然是治療失敗的主要原因。HSCT 后維持治療可能有價值，如靶向藥物、去甲基化藥物、供體淋巴細胞輸注等［19-21］。由于t-AML/MDS 患者多數(shù)在早期復發(fā)，在allo-HSCT 后立即開始預(yù)防復發(fā)可能有效。另外，是否可通過提高移植前疾病CR 率、強化治療、移植后維持治療來實現(xiàn)，未來還需更多臨床研究驗證。

本例患者系CHL治療后發(fā)生PTCL-NOS并MDS轉(zhuǎn)化，考慮患者初診疾病為HL，疾病轉(zhuǎn)化后患者年齡達到57 歲，聯(lián)合化療選擇COEP 方案，經(jīng)4 個療程治療達到部分緩解，MDS 病情進展至EB-2，后橋接allo-PBSCT，目前疾病達到完全緩解，隨診至今未見復發(fā)征象。

HL治療后sNHL、t-AML/MDS是一種罕見事件，可嚴重影響患者預(yù)后。隨著新藥的不斷研發(fā)及治療方案的不斷優(yōu)化，尤其是單抗、免疫檢查點藥物的出現(xiàn)，對早期預(yù)后不良HL 及復發(fā)HL 患者在療效及安全性方面均具有一定優(yōu)勢［22］，但對HL遠期并發(fā)癥的影響，包括毒性、二次腫瘤、疾病進展等，還需更多臨床研究驗證。另外，目前CHL 轉(zhuǎn)化后的治療尚無統(tǒng)一標準，該療法在本例中獲得較好的療效，可為CHL治療后發(fā)生PTCL-NOS 并MDS 轉(zhuǎn)化的治療提供參考。