馬健，唐學貴

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合肛腸科，四川 南充 637002

腸易激綜合征（IBS）是一種常見的功能性胃腸道疾病，無器質性病變，臨床以腹痛、腹脹或腹部不適以及排便習慣、大便性狀改變?yōu)橹饕憩F［1］。根據羅馬Ⅳ診斷標準，IBS 可分為腹瀉型、便秘型、混合型以及未定型四種類型［2］。近年雖然對IBS 發(fā)病機制的研究較多，但其病理生理機制仍未完全清楚。腦腸互動是指中樞神經系統(tǒng)（CNS）與胃腸道之間的雙向調節(jié)機制，此調節(jié)機制失?？梢鹞改c功能紊亂。目前認為，IBS 的發(fā)生與腸黏膜通透性增加、腸道免疫激活、腸道微生態(tài)紊亂、腸道動力異常、內臟超敏、精神心理等因素綜合作用所致腦腸互動異常有關。神經營養(yǎng)因子（NTFs）是一類對神經細胞起營養(yǎng)作用的多肽分子，具有調節(jié)神經系統(tǒng)發(fā)育、成熟以及維持神經功能等生物學效應。近年研究發(fā)現，NTFs 數量改變或功能異?？赏ㄟ^神經-內分泌網絡參與介導內臟超敏、維持腸道穩(wěn)態(tài)、調節(jié)精神情緒等，進而導致腦腸互動異常，從而參與IBS 的發(fā)生。本文基于腦腸互動理論探究了NTFs 在IBS 中作用的研究進展。

1 腦腸互動與IBS的關系

腦腸軸是指在CNS 與胃腸道之間的雙向調節(jié)軸［3］，在大腦與腸道聯系中發(fā)揮至關重要的作用。腦腸軸對胃腸道調控是在CNS、腸神經系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)相互協作下完成的，能夠調控胃腸道的運動、分泌、感知等一系列功能［4］。CNS 通過腦腸軸之間的神經-內分泌網絡來傳遞神經信號，進而調控胃腸功能，而胃腸功能變化亦可通過神經-內分泌網絡影響CNS 的生理活動。通過神經-內分泌網絡在CNS與胃腸道之間的雙向調節(jié)機制被稱之為腦腸互動［5-6］。腦腸互動在調控胃腸道運動、分泌、吸收、感知等功能中發(fā)揮著至關重要的作用。

由神經-內分泌網絡參與的腦腸互動通過神經、內分泌、旁分泌、免疫系統(tǒng)等途徑共同發(fā)揮作用［7］。各種刺激信號傳入大腦，經過加工處理及選擇后，最后在CNS、脊髓、腸神經系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)的回路中整合。經整合處理后的信號通過神經-內分泌網絡分泌相關的神經遞質、激素來調節(jié)一系列胃腸活動。一方面，長期的內外界信號刺激可導致神經-內分泌功能失調，從而引起胃腸道感覺、運動等功能失常，進而出現腹部不適、腹痛、腹脹等癥狀。另一方面，胃腸不適可反作用于CNS，引起疼痛和精神心理異常，如煩躁易怒、抑郁、緊張焦慮等。同時，精神心理因素還可與神經-內分泌網絡相互作用，從而調節(jié)IBS 癥狀的嚴重程度。腦腸互動異?？墒鼓X腸肽水平變化，進而影響胃腸動力，誘發(fā)或加重IBS。此外，腦腸互動異常還可導致腸道屏障功能障礙，從而參與IBS的發(fā)生。

2 NTFs基于腦腸互動在IBS發(fā)病中的作用

NTFs 是一類由神經所支配組織和神經膠質細胞分泌的蛋白質分子，可參與神經細胞的生長、發(fā)育和存活過程［8］。NTFs 主要包括神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、神經營養(yǎng)因子3（NT-3）和神經營養(yǎng)因子4（NT-4）。其中，NGF、BDNF 與IBS 的發(fā)生關系密切。NTFs 通常以受體介導入胞的方式進入神經末梢，再逆向轉運至胞體，從而促進神經元胞體有關的蛋白質合成［9］。胃腸道中廣泛分布著NTFs 及其受體，可對胃腸道的感覺、運動和分泌產生重要影響。這些NTFs 及其受體異?？赡芘cIBS的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

2.1 NGF 在IBS 發(fā)病中的作用 NGF 可通過與其特異性受體酪氨酸激酶受體A（Trk A）結合調控受體細胞增殖、存活及凋亡等。周珂鈮等［10］研究發(fā)現，降低血清NGF 水平能夠明顯改善IBS 患者焦慮、抑郁癥狀，提高其生存質量。提示NGF 可能參與IBS精神心理方面的調節(jié)。BALEMANS 等［11］研究發(fā)現，瞬時受體電位香草素受體1（TRPV1）可參與IBS 患者內臟超敏的關鍵環(huán)節(jié)。NGF 與Trk A 結合后可增強TRPV1 表達，增加神經元的痛覺靈敏度，從而介導內臟超敏。由此推斷，IBS 患者腹部不適和精神心理問題可能與NGF/Trk A密切相關。

2.1.1 NGF/Trk A 的外周致敏作用 NGF 可參與炎癥及過敏反應。在動物模型中發(fā)現，NGF 可促進炎癥性疼痛的感知和傳導；在炎癥反應過程中，NGF在IBS 患者結腸黏膜組織中表達上調［12］，并且NGF表達上調能夠激活Trk A，導致腸道干細胞分化為腸道內分泌細胞，使5-羥色胺（5-HT）分泌增多，從而促進腸道蠕動和運輸，加速胃腸排空。這可能是IBS 患者出現腹痛、腹瀉的主要原因。在不同的組織損傷或炎癥程度下，NGF 從感覺神經元釋放，與肥大細胞上的Trk A 結合，促進肥大細胞分化和成熟，介導炎癥因子釋放，使NGF 表達增加，而NGF 反過來又與感覺神經纖維相互作用，從而導致痛覺過敏。進一步闡釋了NGF/Trk A的外周致敏作用是導致IBS 患者腹痛的主要原因。NGF 引起內臟高敏感的機制可能與NGF 及其特異性受體Trk A 結合后調控TRPV1 敏感化及表達增加有關。NGF 還能激活多種肽能傷害感受器，進而產生外周致敏作用［13］。此外，NGF 還可逆轉運至背根神經節(jié)，從而影響鈣離子轉運，以此來降低鈣依賴的脫敏程度，同時以非鈣依賴的方式增敏TRPV1，進一步介導內臟超敏反應。LI 等［14］在動物實驗中發(fā)現，抗NGF 治療和TRPV1 拮抗劑可抑制膽汁酸誘導的內臟超敏反應。膽汁酸可通過激活法尼醇X 受體表達，促進NGF 表達，激活傷害感受器，從而形成內臟超敏［15］，這種途徑形成的內臟超敏可能與外周傷害感受器末梢敏感化有關。有研究將NGF 注射入肌肉后發(fā)現，除肌肉疼痛外還可出現超注射部位的壓痛，即繼發(fā)性痛覺過敏，這種現象發(fā)生的機制也可能與IBS 的內臟超敏有關。楊易陳等［16］研究證實，結腸組織NGF/Trk A和TRPV1 表達升高是引起內臟超敏的重要原因，通過電針治療降低結腸組織NGF/Trk A 和TRPV1 表達則可減輕內臟高敏感性。由此可見，NGF/Trk A在介導內臟超敏反應中發(fā)揮了重要作用，而內臟高敏感性則被認為是IBS 的核心發(fā)病機制。因此，NGF/Trk A的外周致敏作用與IBS的發(fā)生密切相關。

2.1.2 NGF/Trk A 的中樞致敏作用 以慢性持續(xù)性復發(fā)性疼痛為主要癥狀的IBS，其發(fā)生機制被認為是腸道異常感覺傳入中樞所致［17］。中樞系統(tǒng)接受到異常刺激信號后，通過神經-內分泌網絡進行一系列胃腸道活動調節(jié)，長期的異常信號刺激導致調節(jié)網絡功能失調，進而導致內臟超敏與胃腸道不適感。IBS 與焦慮、抑郁、失眠和精神分裂癥等有較強的相關性［7］，其機制可能與NGF 異常表達導致海馬體突觸可塑性受損有關。董智瑀等［18］研究發(fā)現，NGF 可與BDNF 共同作用增加谷氨酸能神經遞質釋放，從而增強中樞致敏作用。NGF 通過下丘腦-垂體-腎上腺軸介導促腎上腺皮質激素、皮質類固醇等分泌，通過神經-內分泌網絡調節(jié)生理穩(wěn)態(tài)，在調節(jié)生理穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關重要的作用。NGF 合成、釋放改變和功能異?？蓪е律怼⒕裎蓙y［19］。此外，NGF 含量改變還可誘發(fā)抑郁癥［19］，進一步說明NGF在影響精神心理方面發(fā)揮著重要作用。由此可見，NGF/Trk A 可通過CNS對疼痛應激增敏和影響精神心理兩個方面參與中樞致敏作用。

2.1.3 NGF/Trk A 對腸道屏障功能的影響 腸道屏障是機體防御功能的一道重要防線，能夠維持腸道穩(wěn)態(tài)。完整的腸道屏障功能與細胞間緊密連接密切相關。當腸道屏障功能障礙時，細菌及內毒素等有害物質可透過腸道屏障進入血液，介導炎癥級聯反應，并促進炎癥因子釋放，刺激脊髓背根神經節(jié)，進而導致內臟超敏。因此，腸道屏障功能障礙在IBS 的發(fā)病中起著重要作用。在IBS 中廣泛存在腸道黏膜屏障損傷，腸黏膜組織NGF 表達上調，進而導致5-HT含量改變［20］，引起腸道感覺、蠕動、分泌等功能改變，間接導致腹痛或腹瀉等不適。XU等［21］研究證實，腹瀉型IBS 患者結腸黏膜組織NGF 表達升高，通過與肥大細胞和感覺神經纖維相互作用，致使腸黏膜屏障受損以及內臟超敏。LEE 等［12］研究發(fā)現，在便秘型IBS 患者結腸黏膜組織中NGF、TRPV1表達明顯升高。升高的NGF 可與肥大細胞和感覺神經纖維共同作用于腸上皮細胞，影響細胞間緊密連接蛋白的表達和定位，進而導致腸道屏障功能障礙。腸道屏障功能受損后腸黏膜和黏膜下結構暴露于腸道內病原微生物和有害刺激下，引起腸黏膜炎癥-免疫激活，在此基礎上NGF 與位于感覺神經纖維上的Trk A 結合，改變局部神經元的可塑性，上調TRPV1 表達，導致感覺神經末梢對生理刺激或有害刺激產生超敏反應，從而參與IBS的病理生理過程。

2.2 BDNF 在IBS 發(fā)病中的作用 BDNF 分布于CNS、周圍神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等區(qū)域內，但主要在CNS 內表達，以海馬和皮質的含量最豐富。BDNF 通過與酪氨酸激酶B（Trk B）結合而發(fā)揮作用。BDNF 能夠調節(jié)神經元的存活和神經突的生長以及增加突觸的可塑性，在CNS 的發(fā)育、維持和可塑性中發(fā)揮重要作用。ZHANG 等［22］研究發(fā)現，結腸黏膜組織BDNF 表達與腹痛嚴重程度、IBS-SSS 評分呈正相關；結腸黏膜組織BDNF 表達與內臟敏感參數（第一感覺閾值、最大耐受閾值和RAIR 閾值）呈負相關；并且BDNF mRNA 在結腸黏膜組織中的表達顯著升高。結果表明，BDNF 可在IBS患者內臟超敏中發(fā)揮重要作用。LINSALATA 等［23］研究亦發(fā)現，在具有軀體化障礙的IBS 患者中BDNF 與腹部不適有很大關聯。這可能與BDNF 能夠促進黏膜神經生長，并與其特異性受體Trk B結合而增加了神經元的興奮性，以此來實現痛覺過敏，增加內臟敏感性，從而參與IBS的發(fā)病有關；或與BDNF激活NMDA受體啟動和維持中樞敏感化有關。但目前其具體機制尚不明確，有待于進一步研究。武靜等［24］在動物實驗中發(fā)現，活化的P2X7受體可介導星形膠質細胞激活并釋放BDNF，以此增加神經元的興奮性，從而導致中樞痛覺敏感化。結果證實，BDNF 在導致中樞痛覺敏感化、造成慢性內臟疼痛中發(fā)揮重要作用。此外，氧化應激亦參與IBS 的病理生理過程［25］。有研究證實，通過減輕氧化應激下結腸黏膜上皮細胞功能障礙可治療IBS。進一步說明氧化應激可參與IBS 的病理生理過程。而BDNF 與氧化應激密切相關，過氧化還原酶1（PRDX1）通過減少活性氧在細胞中發(fā)揮保護作用；焦慮和抑郁等情緒障礙與外周血BDNF 水平下降有關。SCOTTON 等［26］研究發(fā)現，通過增加BDNF 和PRDX1 可減輕下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活引起的氧化應激及炎癥反應導致的結構損傷，并且對負面情緒有一定的調節(jié)作用。這一結論與ZHANG等［27］研究結果部分重合，而后者側重于闡述PRDX1 與BDNF 在焦慮、抑郁等精神心理方面的作用，二者水平與IBS的心理癥狀密切相關。因此，BDNF 亦可從外周介導內臟超敏、參與中樞神經對疼痛增敏以及對精神心理調節(jié)等方面參與IBS 的病理生理過程，與NGF 有著許多相似之處，但其介導途徑又有所不同。

2.3 NT-3 在IBS 發(fā)病中的作用 關于NT-3 在IBS病理生理中作用的報道較少。NT-3 在CNS 和周圍神經系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要作用，已被證實是可影響腸神經系統(tǒng)發(fā)育的NTFs。NT-3 可直接作用于前體細胞，并可與其他NTFs 聯合作用，從而促進腸神經元與膠質細胞存活以及分化，在控制腸道蠕動方面起著重要作用。外周血NT-3 水平升高對感覺神經元有不利影響，可能會引起腸道感覺神經元增敏或脫敏，進而影響腸道蠕動，造成便秘或腹瀉［28］。有研究發(fā)現，NT-3/酪氨酸激酶C（Trk C）信號缺失可導致腸道神經元損失，特別是對黏膜下神經叢神經元的影響較為明顯。目前，雖然沒有明確研究證實NT-3 能夠直接影響IBS 發(fā)病，但可推測NT-3 能夠影響腸神經元發(fā)育及其功能。腸蠕動受到影響后可能會引起腹部不適感，直接或間接參與IBS 的發(fā)病。此外，NT-3 在精神分裂癥發(fā)病中具有重要作用［29］。KESHRI 等［30］研究發(fā)現，NT-3 基因多態(tài)性可增加精神分裂癥的發(fā)生風險，影響疾病嚴重程度，其機制可能與NT-3 在海馬體齒狀回中廣泛表達，并通過與Trk C結合調節(jié)神經發(fā)生及海馬體突觸可塑性。NT-3在涉及精神疾病的神經生物學過程中發(fā)揮重要作用，可通過激活ERK5和ERK1/2，并與BDNF一起作用于海馬神經元，從而影響海馬神經元的功能。因此，NT-3 非常有希望成為精神心理疾病的治療靶點［31］。而大多數IBS患者有精神心理障礙，NT-3是否可作為合并精神心理疾病IBS 患者的治療靶點有待于進一步研究。

2.4 NT-4在IBS發(fā)病中的作用 目前，NT-4在NTFs家族中的研究較少。NT-4 和BDNF 一樣可與Trk B結合而發(fā)揮作用。NT-4 與Trk B 結合是否可發(fā)揮像BNDF 與Trk B 結合一樣的效果還需進一步研究。LASZLO 等［32］研究發(fā)現，NT-4能夠促進海馬神經元、多巴胺能神經元存活和分化，然而NT-4能否通過影響海馬體功能參與IBS 的發(fā)病尚無確切證據。有研究在動物實驗中發(fā)現，NT-4 在迷走神經傳入小腸黏膜過程中具有重要作用［33］。迷走神經含有軀體運動纖維、軀體感覺纖維、內臟運動副交感纖維、內臟感覺纖維四種神經纖維，涉及軀體運動、軀體感覺、內臟運動、內臟感覺。因此，理論上NT-4 是可以通過干擾迷走神經傳入腹腔來影響腹腔臟器的運動和感覺，從而導致IBS的發(fā)生。

綜上所述，腦腸互動是CNS與胃腸道之間的雙向調節(jié)機制，腦腸互動異?？蓪е挛改c道的感覺、運動和分泌失常，從而引起IBS發(fā)病。腦腸互動與神經-內分泌網絡密切相關，而NTFs是神經-內分泌網絡的重要組成部分。其中，NGF、BDNF與IBS的發(fā)生關系密切，二者均可通過與相應的特異性受體結合介導腦腸互動異常，從外周介導內臟超敏、參與中樞神經對疼痛增敏以及對精神心理調節(jié)等方面參與IBS的病理生理過程，兩者作用機制有相似之處，但其介導途徑又有所不同；而NT-3、NT-4與IBS的關系目前研究較少，二者作為有可能參與IBS發(fā)病的NTFs，其作用途徑、作用靶點及作用機制有待于進一步深入研究。