趙玉哲 吳天琦 趙怡然 寧殿賓

迄今為止,乳腺癌已超越肺癌成為全球最常見的癌癥,在14種最常見的癌癥中,因乳腺癌死亡的人數(shù)增加最多[1]。隨著我國(guó)人口老齡化程度不斷加劇,罹患乳腺癌的老年病人人數(shù)也逐年上升[2],《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,2008,年我國(guó)65歲以上乳腺癌病人占16.6%,預(yù)計(jì)到2030年此比例將提高到27%[3]。研究證實(shí),針對(duì)中國(guó)女性,超聲檢查對(duì)乳腺癌的性價(jià)比和檢出率均優(yōu)于乳腺X線,且可單獨(dú)作為乳腺癌的篩查手段[4]。雖然老年乳腺癌的發(fā)病率在逐年上升,但有關(guān)老年乳腺癌,尤其是年齡≥70歲乳腺癌病人的分子分型和超聲影像表現(xiàn)的研究報(bào)道還比較少見。本研究依據(jù)2012版國(guó)際老年腫瘤學(xué)會(huì)與歐洲乳腺癌專家學(xué)會(huì)對(duì)老年乳腺癌的定義,并結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況,將老年乳腺癌的年齡界定為≥70歲[5],進(jìn)一步探討老年乳腺癌分子分型與病理特點(diǎn)、組織學(xué)分級(jí)和超聲影像表現(xiàn)的相關(guān)性,旨在提高老年乳腺癌的診治效率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月到2021年12月在河北省人民醫(yī)院行乳腺超聲檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的老年乳腺癌病人117例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前于河北省人民醫(yī)院行乳腺彩色多普勒超聲檢查;(2)已行乳腺癌手術(shù)治療;(3)有完整的術(shù)后病理結(jié)果;(4)年齡≥70歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理結(jié)果為原位癌;(2)行新輔助化療等術(shù)前治療者;(3)既往有惡性腫瘤病史者。

1.2 病理學(xué)檢查 所有病例均經(jīng)手術(shù)獲得病理結(jié)果,記錄其病理組織學(xué)類型及分級(jí),如病理結(jié)果為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴其他類型浸潤(rùn)性癌,則均按浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌進(jìn)行分類。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)及Ki-67的表達(dá)水平。ER和PR陽(yáng)性表達(dá)的閾值為≥1%[6],以PR 20%陽(yáng)性表達(dá)作為L(zhǎng)uminal A型和Luminal B型的臨界值[7]。HER-2表達(dá)狀態(tài)判定方法[8-9]:3+判定為陽(yáng)性;0和1+判定為陰性;2+判定為不確定型,進(jìn)一步行熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè),HER-2/CEP17比值≥2.0且平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞≥4.0視為陽(yáng)性。Ki-67以細(xì)胞核著色陽(yáng)性<15%為低表達(dá),>30%為高表達(dá),當(dāng)Ki-67在15%～30%時(shí),再次病理會(huì)診,并結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行分型。

采用2021中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳腺癌診療指南中分子分型的判定,對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型判斷。Luminal A型:ER(+)、PR(≥20%+)、HER-2(-)、Ki-67低表達(dá)。Luminal B型:ER(+)、PR(<20%+)、HER-2(-)、Ki-67高表達(dá)。HER-2陽(yáng)性:(1)激素受體(HR)陰性:ER(-)、PR(-)、HER-2(+)、Ki-67(任何);(2)HR陽(yáng)性:ER(+)、PR(任何)、HER-2(+)、Ki-67(任何)。三陰型:ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、Ki-67(任何)。

1.3 彩色多普勒超聲檢查 采用Toshiba Aplio500(W5B1552591)彩色多普勒超聲診斷儀,配備14L5線陣高頻探頭,探測(cè)頻率為5～14 MHz。受檢者取仰臥位,雙臂上舉,自然放松,充分暴露雙乳,行雙側(cè)全乳房超聲檢查,包括腋窩及內(nèi)乳、鎖骨上窩區(qū)域。由2名超聲科副主任醫(yī)師對(duì)病人的超聲征象進(jìn)行判讀,最后由1名對(duì)乳腺疾病診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科主任醫(yī)師對(duì)判定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 超聲影像觀察指標(biāo)

1.4.1 超聲征象:按照2013年美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)修訂的第5版乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行超聲征象判讀[10]。(1)病灶大小:量取病變最大橫徑及縱徑。(2)形態(tài):①規(guī)則:圓形、橢圓形或卵圓形,可包括2～3個(gè)大分葉;②不規(guī)則:既非圓形,亦非橢圓形。(3)方位(縱橫比):①平行(<1):橫徑大于前后徑呈水平位;②非平行(≥1):前后徑大于橫徑呈垂直位,包括圓形。(4)邊緣:①光整:指邊緣明確或銳利,病灶和周圍組織間無(wú)浸潤(rùn)。②不光整:指腫塊有下列一項(xiàng)或多項(xiàng)特征:腫塊和周圍組織間沒有明確界限,邊界難以確定;部分或全部邊緣呈銳角;邊緣凹凸不平,呈圓齒狀;腫塊邊緣有突出銳利針狀物。(5)內(nèi)部回聲:通過(guò)與乳房脂肪回聲比較,將內(nèi)部回聲分為無(wú)回聲、高回聲、低回聲、等回聲和混合回聲5種,混合回聲是指腫塊含有無(wú)回聲(囊性)和有回聲(實(shí)性)成分。(6)內(nèi)部鈣化:腫塊或?qū)Ч軆?nèi)有無(wú)強(qiáng)回聲光點(diǎn)。(7)后方特征:①無(wú)改變:腫塊后方回聲無(wú)衰減或增強(qiáng);②增強(qiáng):腫塊后方回聲增強(qiáng);③衰減:腫塊后方回聲衰減。(8)淋巴結(jié):①正常:淋巴結(jié)呈腎型,邊界清,有正常的高回聲淋巴門及周圍低回聲皮質(zhì)結(jié)構(gòu);②異常:淋巴結(jié)呈類圓形或圓形,增大或正常,邊界清,皮質(zhì)增厚、回聲不均勻減低,淋巴門偏心或消失。

1.4.2 血流情況:按照Adler分級(jí)法進(jìn)行血流信號(hào)分級(jí)[11]。(1)0級(jí):腫塊內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血流信號(hào);(2)Ⅰ級(jí):少量血流,可見1～2個(gè)點(diǎn)狀或短棒狀血流;(3)Ⅱ級(jí):中量血流,可見3～4個(gè)點(diǎn)狀血管或1條較長(zhǎng)的血管,其長(zhǎng)度可接近或超過(guò)腫塊半徑;(4)Ⅲ級(jí):為多量血流,可見≥5個(gè)點(diǎn)狀血管或2條較長(zhǎng)的血管。0～Ⅰ級(jí)血流為乏血供,Ⅱ～Ⅲ級(jí)血流為富血供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 26.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料組間比較采用K-W檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組病人的病理結(jié)果與分子分型 117例病人年齡70～89歲,平均(75.95±4.93)歲;女115例,男2例;Luminal型(Luminal A型+Luminal B型)84例(71.8%),HER-2陽(yáng)性(HR陽(yáng)性+HR陰性)12例(10.3%),三陰型21例(17.9%)。入組病人的主要組織學(xué)類型為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,共85例(72.6%),且不同分子分型病人的病理類型均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌人數(shù)最多。見表1。

表1 不同分子分型病人的病理結(jié)果(n)

2.2 不同分子分型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人的組織學(xué)分級(jí)比較 由于HER-2陽(yáng)性(HR陰性)病人例數(shù)較少,故HER-2陽(yáng)性病人不再做分型分析。不同分子分型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人的組織學(xué)分級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.700,P<0.001),其中,Luminal A、B型腫瘤組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ級(jí)為主(64.4%、53.8%),HER-2陽(yáng)性及三陰型腫瘤組織學(xué)分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主(55.6%、52.9%)。見表2。

表2 不同分子分型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人的組織學(xué)分級(jí)比較(n,%)

2.3 不同分子分型老年乳腺癌病人的超聲征象及血流情況比較 不同分子分型病人的最大徑線、縱橫比、內(nèi)部回聲、血流情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同分子分型病人的腫瘤后方特征組間差異有統(tǒng)計(jì)意義(P=0.002),其中Luminal A型和Luminal B型老年乳腺癌病人較其他類型病人的后方特征回聲衰減占比較大,且二者比例相近(分別為44.3%和42.9%)。不同分子分型病人的腫瘤形態(tài)、邊緣、內(nèi)部鈣化、腋窩異常淋巴結(jié)情況組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),其中HER-2陽(yáng)性老年乳腺癌病人的超聲征象多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則(91.7%)、邊緣不光整(91.7%)、易形成內(nèi)部鈣化(75.0%)以及易出現(xiàn)腋窩異常淋巴結(jié)(83.3%)。見表3。

表3 不同分子分型間老年乳腺癌的超聲征象及血流情況(n,%)

3 討論

Perou等[12]在2000年首先提出乳腺癌分子分型的概念,標(biāo)志著乳腺癌進(jìn)入了以分子分型為主要治療依據(jù)的分類治療時(shí)代。在我國(guó)乳腺癌病人中,以Luminal型為最多[13],并且老年乳腺癌具有分化程度較高、腫瘤生物學(xué)行為好的特征[14]。本研究也發(fā)現(xiàn),老年乳腺癌以Luminal型居多,占總樣本的71.8%;組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ級(jí)為主,分化程度中等。本研究在收集數(shù)據(jù)資料的過(guò)程中還發(fā)現(xiàn),老年乳腺癌病人的病理類型絕大多數(shù)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,這是因?yàn)槔夏瓴∪藢?duì)乳腺癌缺乏足夠的認(rèn)識(shí)及疾病的普查意識(shí),一經(jīng)確診常常已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)而影響療效及預(yù)后,因此對(duì)老年群體開展乳腺腫瘤的健康教育是乳腺癌防治的重要環(huán)節(jié)[15]。

超聲檢查是一種方便、經(jīng)濟(jì)且無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射的檢查方式[16],是篩查乳腺腫瘤最常用的檢查方法之一,也是老年人非常容易接受的檢查手段,雖然輔助檢查不能取代穿刺活檢對(duì)于腫瘤病理診斷的準(zhǔn)確性,但目前有關(guān)乳腺癌超聲征象與分子分型相關(guān)性的研究越來(lái)越多,諸多研究結(jié)果也表明乳腺惡性腫瘤在超聲檢查中的某些征象的確與分子分型有一定的相關(guān)性,因此,超聲檢查有望幫助臨床醫(yī)師初步評(píng)估乳腺癌的分子分型、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。Guo等[17]的研究表明,超聲檢查中回聲模式預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的效果最好;Jiang等[18]的研究表明,深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DCNN)模型能有效預(yù)測(cè)乳腺癌分子亞型,這為臨床中利用超聲檢查預(yù)測(cè)分子分型提供了理論依據(jù)。Irshad等[19]研究發(fā)現(xiàn),超聲表現(xiàn)為后方回聲衰減的腫瘤中,>90%是ER陽(yáng)性,作者認(rèn)為后方回聲衰減是ER陽(yáng)性腫瘤的一個(gè)非常強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。本研究也得出了相似結(jié)論:超聲表現(xiàn)為后方回聲衰減的乳腺癌腫瘤中,有92.5%(37/40)為L(zhǎng)uminal型乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn),HER-2表達(dá)水平與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF)呈正相關(guān),HER-2過(guò)表達(dá)會(huì)加快腫瘤生長(zhǎng)速度,增強(qiáng)其侵襲性,而腫瘤生長(zhǎng)過(guò)快會(huì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部細(xì)胞因血供減少、缺乏營(yíng)養(yǎng)而發(fā)生變性溶解,引起鈣鹽沉積形成微鈣化[20],正因如此,HER-2陽(yáng)性乳腺癌在超聲檢查中多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整、易形成內(nèi)部鈣化,本研究得出的這一結(jié)果與大多研究結(jié)果相一致[21-23]。Vane等[24]研究發(fā)現(xiàn),HER-2陽(yáng)性乳腺癌較Luminal型和三陰型更易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,本研究結(jié)果亦是如此,這也驗(yàn)證了HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌侵襲性強(qiáng),預(yù)后較差。綜上所述,在乳腺癌的超聲檢查中,后方回聲衰減考慮為L(zhǎng)uminal型可能性大;形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整、出現(xiàn)內(nèi)部鈣化以及腋窩異常淋巴結(jié),其分子分型很可能為HER-2陽(yáng)性。

本次研究排除了未經(jīng)手術(shù)治療的病人,研究的總樣本量不夠大,部分分子分型病例數(shù)較少,各組的樣本量分布不均;另外,本研究只單純觀察了超聲檢查的結(jié)果,并未探究乳腺鉬靶、MRI等影像學(xué)檢查征象與乳腺癌分子分型的相關(guān)性,這也造成研究有一定的局限性。對(duì)于未來(lái)的進(jìn)一步研究,還需增加樣本量,并結(jié)合多種影像檢查結(jié)果,從而使研究更加全面、嚴(yán)謹(jǐn)。