宋海濤 萬昭君 孟令新

不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常以除手術(shù)外的放療、化療、免疫及靶向治療等為主。PACIFIC研究結(jié)果顯示,同步放化療后免疫治療鞏固可顯著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC病人的生存,確定了不可手術(shù)局部晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。我們收治了1例初始僅有TP53驅(qū)動基因的Ⅲ期肺腺癌病人,在誘導(dǎo)化療及序貫同步放化療后,病情顯著緩解,然而在發(fā)生新型冠狀病毒感染(COVID-19)后,短時間內(nèi)病情出現(xiàn)了全面進展,再次完善基因檢測,檢測到了棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因?，F(xiàn)結(jié)合文獻報道如下,探索COVID-19以及EML4-ALK融合基因在肺癌進展中可能發(fā)揮的作用。

1 病例資料

病人,男,63歲,2022年2月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,偶有白痰,無胸悶。查體:左肺呼吸音明顯減低。既往體健。輔助檢查:2022年6月16日行支氣管鏡示:各支氣管黏膜光滑,管腔通暢,左肺上葉尖后段及舌段超聲探及高密度病灶,行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù),送檢病理示:(左肺上葉)浸潤性腺癌(圖1)。免疫組化結(jié)果:CD68(吞噬細胞+),CK7(+),CK5/6(-),P63(-),NapsinA(+),TTF-1(+)。2022年8月1日行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)示:(1)左肺上葉內(nèi),葉間胸膜前上方大片狀影,代謝異常增高;(2)縱隔多發(fā)大小不等淋巴結(jié),代謝異常增高?？紤]左肺上葉炎性肺癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大(圖2)。2022年7月25日行肺癌相關(guān)基因檢測:TP53基因(c.782+2 T>G)突變。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Unionfor International Cancer Control,UICC)第8版肺癌分期,臨床診斷為:T4N3M0 ⅢC期肺腺癌。病人因腫瘤巨大且雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無法行手術(shù)切除及初始同步放化療,于2022年7月20日起行4周期紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑方案誘導(dǎo)化療,腫瘤明顯退縮后,考慮病人耐受性,2022年10月27日起行單藥順鉑同步放化療,總處方劑量為60 Gy/30次,單次劑量為2 Gy/次,左肺V20= 31%,雙肺平均肺部劑量(MLD)=1283c Gy。2022年12月10日同步放化療結(jié)束,期間復(fù)查腫瘤退縮顯著(圖3)。2022年12月25日出現(xiàn)咳嗽、頭暈、全身乏力等癥狀,COVID-19核酸檢測陽性。2022年12月30日血常規(guī)示:淋巴細胞數(shù)為0.57×109/L。2023年1月14日全面復(fù)查,胸腹部增強CT示:(1)左肺上葉肺癌治療后改變,較前大致相仿;左肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),較前相仿。(2)右側(cè)鎖骨上窩及氣管旁腫大淋巴結(jié)較前增大。(3)左側(cè)腎上腺增粗并其內(nèi)低密度灶,較前新發(fā),考慮轉(zhuǎn)移。2023年1月16日顱腦MRI示:腦內(nèi)多發(fā)異常信號,考慮轉(zhuǎn)移瘤。2023年1月18日骨掃描示:T10、T12、L1、L3、L4椎體,骶骨放射性濃集,結(jié)合椎體MRI,符合轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。骨質(zhì)破壞不明顯,未訴骨痛,2023年1月18日起規(guī)律行地舒單抗修復(fù)骨質(zhì)。顱內(nèi)腫瘤散在多發(fā),2023年1月30日行全腦放療,30 Gy/10次。2023年2月10日行血液淋巴細胞亞群分析,未見明顯異常。2023年2月17日送檢血液,再次基因檢測回示:檢測到EML4-ALK融合(V1亞型)。2023年2月17日起口服阿來替尼靶向治療至今。治療時間線見圖4。

圖1 肺腺癌病人的病理表現(xiàn)(HE染色,×100)

圖2 全身PET-CT所示腫瘤負荷

注:A:2022年8月1日;B:2022年9月3日;C:2022年10月18日。

圖4 治療時間線

2 討論

Ⅲ期不可手術(shù)的NSCLC是一類異質(zhì)性很強的腫瘤。隨著PACIFIC研究的出現(xiàn),改變了不可切除局部晚期NSCLC病人的治療結(jié)局[2]。 但是,PACIFIC研究也有不完美之處,例如PACIFIC研究只包含了初始治療即為同步放化療的病人。GEMSTONE-301研究是對PACIFIC研究很好的補充,其在設(shè)計上覆蓋范圍更廣。對于不可切除Ⅲ期NSCLC病人,有相當(dāng)數(shù)量的病人無法耐受或不可行同步放化療,故接受序貫放化療更為常見[3]。本例病人腫瘤巨大(130 mm×69 mm×52 mm),若初始放療,照射范圍過大將難以耐受放療所帶來的不良反應(yīng),故采用誘導(dǎo)化療充分縮小腫瘤后,行同步放化療。而在同步化療方案的選擇上,國內(nèi)外尚無固定的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,該病人借鑒了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南同步方案中順鉑的使用策略。采用誘導(dǎo)化療后的同步單藥鉑類放化療,一方面保證了放療照射區(qū)域內(nèi)危及器官的保護,使放療得以進行;另一方面充分考量了病人的耐受性,作為老年男性經(jīng)歷了4周期紫杉醇+順鉑方案化療,在已經(jīng)出現(xiàn)骨髓抑制的情況下,采用單藥鉑類的同步放化療方式有效地減輕了治療過程的不良反應(yīng),最大限度地提升了治療效果。

參照PACIFIC治療模式,在病人同步放化療后1～42 d,擬加用免疫藥物維持,放療結(jié)束1個月后全面評估病情,然而發(fā)現(xiàn)病情全面進展。誘導(dǎo)化療及同步放化療后短短35 d左右的時間內(nèi),病人出現(xiàn)了腦、骨的多發(fā)轉(zhuǎn)移以及腎上腺及淋巴結(jié)的多處轉(zhuǎn)移。我們嘗試去探究這段時間內(nèi)病人機體究竟發(fā)生了怎樣的重大變化,同時觀察到了2個極為有意思的現(xiàn)象:(1)病人在COVID-19后病情出現(xiàn)進展;(2)病情進展后新發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因。

癌癥與COVID-19之間的關(guān)系是雙向的,一方面,癌癥病人由于化療、放療等各種治療以及手術(shù)后恢復(fù)期帶來的免疫抑制,更容易感染嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2),且更容易發(fā)生更為嚴重的感染后果。有證據(jù)表明,癌癥病人死于COVID-19的風(fēng)險是無合并癥病人的5倍左右,且在感染前14 d內(nèi)接受化療的病人出現(xiàn)嚴重后果的風(fēng)險比其他癌癥病人高得多[4-6]。另一方面,SARS-CoV-2引起的炎癥免疫反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的損傷,可能導(dǎo)致病人腫瘤進展的風(fēng)險增加[7]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),COVID-19病人普遍表現(xiàn)為淋巴細胞減少和細胞因子水平顯著升高[8-10]。一些高水平的炎癥因子本身就具有促腫瘤活性,加之淋巴細胞數(shù)量的驟減,極大地削弱了免疫系統(tǒng)對腫瘤的抑制作用,致使腫瘤更容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

由于SARS-CoV-2的感染會導(dǎo)致包括IL-6在內(nèi)的細胞因子水平升高,而IL-6不僅參與大多數(shù)炎癥反應(yīng),而且在炎癥相關(guān)癌癥中也起著重要作用[11]。雖然尚缺少關(guān)于COVID-19促癌相關(guān)的研究,但是一些研究報道了SARS-CoV-1與癌癥之間的關(guān)系,而COVID-19這種與SARS-CoV-2有很多相似之處的病毒也可能會干擾與細胞致癌轉(zhuǎn)化相關(guān)的多種信號通路[7]。COVID-19病人另一個顯著的血液學(xué)特征就是淋巴細胞的減少,尤其是包括CD4+和CD8+在內(nèi)的T細胞的減少[12],其損傷機制可能與病毒的直接殺傷、細胞因子的免疫介導(dǎo)、淋巴細胞分化障礙、誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡有關(guān)。SARS-CoV-2進入人體后大量破壞淋巴細胞,特別是T淋巴細胞,造成淋巴細胞減少,機體細胞免疫功能急劇下降。不僅使病毒在短時間內(nèi)迅速繁殖,還有可能致使外周血中腫瘤細胞不能被有效殺傷,從而導(dǎo)致遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有研究顯示,外周血免疫細胞亞群的比例和某些癌癥的治療結(jié)局是相關(guān)的[13]。

2022年12月25日左右病人感染COVID-19,出現(xiàn)了明顯的感染癥狀,且持續(xù)時間較長,在感染期間完善過一次血常規(guī)檢查,提示淋巴細胞數(shù)為0.57×109/L,遠低于正常水平。遺憾的是,因諸多因素我們未能在感染期間完善淋巴細胞亞群分析,直至2023年2月10日才完善相關(guān)檢查。此時淋巴細胞絕對數(shù)已恢復(fù)至正常,淋巴細胞亞群并未見明顯異常。在高強度的全身治療之后,如此短的時間內(nèi),發(fā)生了腫瘤的全身多處轉(zhuǎn)移,所以我們?nèi)匀挥凶銐虻睦碛上嘈臗OVID-19對疾病的進展發(fā)揮了舉足輕重的作用。

另一個現(xiàn)象是,病情進展后檢測到了EML4-ALK融合基因。EML4-ALK融合基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的NSCLC最重要的致病驅(qū)動基因之一。EML4和ALK分別位于人類2號染色體的p21和p23上,臂內(nèi)互換導(dǎo)致了易位融合。EML4-ALK融合基因可編碼EML4-ALK融合蛋白,這是一種具有致瘤活性的融合蛋白[14],該融合蛋白可直接形成ALK二聚體,從而激活A(yù)LK及其下游的ERK/STAT3/RAS/mTOR等信號通路,最后通過促進細胞增殖和侵襲,抑制細胞凋亡,導(dǎo)致NSCLC的發(fā)生[15-18]。之前的研究發(fā)現(xiàn),不同長度的EML4片段被插入到ALK的外顯子20中形成了不同的融合基因類型[19],其中V1亞型是最常見的融合類型,它是由EML4的13外顯子與ALK的20外顯子融合產(chǎn)生的[20]。TP53突變是ALK陽性的NSCLC中最常見的基因組協(xié)同改變,也導(dǎo)致了對間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKI)的異質(zhì)性反應(yīng)[21]。該病人初始僅有TP53基因突變,短時間內(nèi)病情發(fā)生了全面進展,腫瘤由局部擴散到全身,推測可能有新的驅(qū)動基因的存在,致使腫瘤活性增加以及生物學(xué)行為的改變,最終導(dǎo)致了病情的進展,所以再次完善基因檢測,新發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因。至于COVID-19帶來的細胞因子風(fēng)暴以及淋巴細胞的減少是否改變了腫瘤的微環(huán)境,促進了EML4-ALK融合基因的出現(xiàn),目前缺乏相關(guān)的研究。

本文報道1例經(jīng)誘導(dǎo)化療及同步放化療的Ⅲ期肺癌病人,在經(jīng)歷了COVID-19后出現(xiàn)病情進展,并且檢測到EML4-ALK融合基因。目前這種現(xiàn)象少有報道,對了解COVID-19、EML4-ALK融合基因?qū)δ[瘤進展的影響具有重要的意義。但是,我們只是觀察到了這種現(xiàn)象,三者之間是否存在明確的因果關(guān)系還有待探究,其具體的分子機制也尚不明確。另外,沒有在感染期間及時完善淋巴細胞亞群分析,且2次基因檢測是否存在假陰性或假陽性的問題,都是值得考慮的地方。