趙家華,岑雨櫻,許曉嬌,楊飛,張興文,董釗,劉若卓,黃德暉,崔榮太,王湘慶,田成林,黃旭升,于生元,張家堂*
1解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院,北京 100853;2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部,北京 100853
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)感染性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病。2017 年全球新發(fā)500萬(wàn)例腦(膜)炎,死亡達(dá)29 萬(wàn)例[1‐2]。其病原體多樣,同一類型病原體又包括不同種屬,導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)差異性較大。國(guó)內(nèi)外開展了諸多探討CNS 感染性疾病流行規(guī)律和臨床表現(xiàn)的研究[3],然而受種族差異、廣譜抗生素不規(guī)范應(yīng)用、疫苗接種、人口流動(dòng)和職業(yè)暴露等因素的影響,結(jié)論差別較大[4‐5]。此外,既往研究多集中在特定人群如兒童[6‐8]或單一病原體[9‐10],且數(shù)據(jù)年代久遠(yuǎn)。本研究對(duì)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科近20年來(lái)診治的1247例CNS感染性疾病患者進(jìn)行回顧性分析,將其流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)報(bào)告如下。
1.1 研究對(duì)象 選取2001 年1 月1 日-2020 年12 月31日解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心診治的1247例CNS感染性疾病患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥14 歲;(2)臨床確診或很可能診斷為CNS 感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):病史資料嚴(yán)重不全。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2021‐272)。
1.2 研究方法 按《國(guó)際疾病分類第十次修訂本(ICD‐10)》[11]進(jìn)行病例分類,將符合條件的病例按病原體的不同分為病毒、結(jié)核分枝桿菌、其他細(xì)菌(不含結(jié)核分枝桿菌)、真菌、寄生蟲、梅毒螺旋體和立克次體感染者。采集患者信息,包括姓名、性別、年齡、發(fā)病日期、入(出)院日期、臨床表現(xiàn)、主要診斷和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。結(jié)核性腦膜炎的診斷參照Thwaites 標(biāo)準(zhǔn)[12],其余診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)(第4版)》[13],所有隱球菌性腦膜炎均經(jīng)病原學(xué)確診。采用Epidata 3.1軟件對(duì)臨床資料進(jìn)行雙錄入。依據(jù)收集的CNS 感染性疾病病例資料,統(tǒng)計(jì)分析其病原體構(gòu)成、年度分布、季節(jié)分布、性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、受教育程度、職業(yè)分布等流行病學(xué)特點(diǎn),以及臨床表現(xiàn)、首次住院天數(shù)、首次住院費(fèi)用、宏基因組學(xué)第二代測(cè)序的陽(yáng)性率和預(yù)后等臨床特點(diǎn)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以xˉ±s表示,多組間比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用LSD‐t檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布,以M(Q1,Q3)表示,多組間比較采用秩和檢驗(yàn),進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni 法。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,多組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,進(jìn)一步兩兩比較采用Scheffe 法。等級(jí)資料多組和兩組間比較均采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 病原體構(gòu)成 共納入1247例患者,病原體以病毒居多,為743 例(59.6%),其他依次為結(jié)核分枝桿菌249 例(20.0%)、其他細(xì)菌150 例(12.0%)、真菌68例(5.5%)、寄生蟲18 例(1.4%)、梅毒螺旋體18 例(1.4%)和立克次體1例(0.1%,表1)。
2.2 年度分布 2011-2020 年病例數(shù)較2001-2010年 增 加177 例[177/535(33.1%),P<0.05]; 其 中2011-2020 年共收治真菌感染50 例[50/68(73.5%)],較2001-2010年明顯增加(P<0.05)。年度分布上,各病原體間差異明顯(P<0.05);其中2015 年、2020 年各病原體病例數(shù)均比上一年明顯下降(P<0.05,表2、圖1)。
圖1 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的年度分布Fig.1 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system
表2 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的年度分布 [例(%)]Tab.2 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.3 季節(jié)分布 本組病例的季節(jié)分布,各病原體間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。
表3 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的季節(jié)分布 [例(%)]Tab.3 Seasonal distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.4 性別構(gòu)成 本組病例中,男女比例為1.87∶1,男性占65.1%(812/1247)。各病原體感染者均以男性居多,不同病原體感染者的性別構(gòu)成分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表4)。
表4 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的性別構(gòu)成 [例(%)]Tab.4 Gender composition of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.5 發(fā)病年齡 本組病例發(fā)病年齡段以≤60 歲[1121/1247(90.0%)]為主,不同病原體感染者發(fā)病年齡段分布上有明顯差異(H=72.633,P<0.001)。病毒、結(jié)核分枝桿菌、其他細(xì)菌和真菌感染者以14~30 歲年齡段居多,70歲以上較少(P<0.05);梅毒螺旋體和寄生蟲感染30~50歲發(fā)病者多于其他年齡段(P<0.05,表5)。
表5 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病年齡段 [例(%)]Tab.5 Age of onset of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.6 受教育程度 本組病例不同病原體者的受教育程度存在明顯差異(H=24.625,P<0.001)。其中,病毒感染者以大學(xué)(大專)及以上學(xué)歷較多[217/573(37.9%),P<0.05],其他細(xì)菌感染者以初中學(xué)歷居多[44/128(34.4%),P<0.05,表6]。
表6 977例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的受教育程度 [例(%)]Tab.6 Education level of 977 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.7 職業(yè)分布 本組病例不同病原體者的職業(yè)分布存在明顯差異(H=23.358,P<0.001)。其中,病毒感染者以學(xué)生較多[141/547(25.8%),P<0.05],結(jié)核分枝桿菌[57/190(30.0%)]和其他細(xì)菌[44/107(41.1%)]感染者均以農(nóng)民居多(P<0.05),而梅毒螺旋體感染多見于工人[7/14(50.0%),P<0.05,表7]。
表7 913例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的職業(yè)分布 [例(%)]Tab.7 Occupation distribution of 913 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.8 臨床表現(xiàn) 本組1247例患者的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱(977例,78.3%)、頭痛(907例,72.7%)及腦膜刺激征(652 例,52.3%)多見;其次為惡心、嘔吐(459 例,36.8%),意識(shí)障礙(368 例,29.5%)和癲癇(314 例,25.2%)等。此外,癲癇、精神行為異常和認(rèn)知功能下降多見于病毒感染者,其次是結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)菌感染者。腦神經(jīng)受累(134 例,10.7%),其中展神經(jīng)(37例,27.6%)、面神經(jīng)(35例,26.1%)及聽神經(jīng)(19 例,14.2%)受累較常見,嗅神經(jīng)、迷走神經(jīng)、副神經(jīng)和舌下神經(jīng)受累較少。腦神經(jīng)受累較多的病原體依次為結(jié)核分枝桿菌、病毒、其他細(xì)菌和真菌(表8)。
表8 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的臨床表現(xiàn) [例(%)]Tab.8 Clinical manifestations of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
2.9 首次住院天數(shù) 本組患者中位首次住院天數(shù)為18.00(11.00,27.00) d,不同病原體感染者住院天數(shù)存在明顯差異(H=32.281,P<0.001)。真菌感染者中位住院天數(shù)較長(zhǎng),為27.50(16.25,52.00) d (P<0.05),寄生蟲感染者為14.50(11.00,22.25) d,立克次體感染者為7.00 d,均較短(表9)。
表9 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的首次住院天數(shù) [M(Q1,Q3)]Tab.9 Number of days of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]
2.10 首次住院費(fèi)用 本組患者的中位首次住院費(fèi)用為2.95(1.60,5.92)萬(wàn)元,不同病原體感染者間存在明顯差異(H=84.967,P<0.001)。其中,真菌感染者中位首次住院費(fèi)用較高,為9.87(6.13,14.08)萬(wàn)元(P<0.05),而寄生蟲感染者[1.53(1.43,2.31)萬(wàn)元]和立克次體感染者(1.21 萬(wàn)元)住院費(fèi)用較少(P<0.05,表10)。
表10 1247 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的首次住院費(fèi)用 [M(Q1,Q3)]Tab.10 Cost of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]
2.11 宏 基 因 組 學(xué) 第 二 代 測(cè) 序(metagenomic next‐generation sequencing,mNGS)結(jié)果 自mNGS應(yīng)用于臨床,共127 例患者腦脊液送檢mNGS,其中61 例檢出致病病原體,總體陽(yáng)性率為48.0%。其中其他細(xì)菌的陽(yáng)性率較高(18/25,72.0%),其次為真菌(7/14,50.0%)、病毒(22/51,43.1%)和結(jié)核分枝桿菌(12/33,36.4%,表11)。
表11 127 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病mNGS 檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果Tab.11 Positive rate of mNGS in 127 cases of infectious diseases of the central nervous system
2.12 預(yù)后 本組1247 例患者中痊愈178 例,好轉(zhuǎn)1005例,無(wú)效40例,加重4例,死亡20例??傮w治愈好轉(zhuǎn)率為94.9%(1183/1247),而不同病原體感染患者的治愈好轉(zhuǎn)率存在明顯差異(P<0.001),其中病毒較高(726/743,97.7%),真菌較低(56/68,82.4%)??傮w病死率為1.6%(20/1247),不同病原體感染患者的病死率存在明顯差異(P<0.001),其中真菌較高(6/68,8.8%),其次為其他細(xì)菌(6/150,4.0%)、結(jié)核分枝桿菌(5/249,2.0%)和病毒(3/743,0.4%,表12)。
表12 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病預(yù)后 [例(%)]Tab.12 Prognosis of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]
CNS 感染性疾病病原體種類多、起病急,病死率高[14],但若救治及時(shí),一般可治愈[15]。因此,早期診斷并及時(shí)給予敏感性抗生素治療至關(guān)重要。本組病例數(shù)據(jù)特點(diǎn)與既往研究有諸多相同和不同之處,雖然單中心數(shù)據(jù)可能存在偏倚,不能完全代表CNS感染性疾病的整體規(guī)律,但通過(guò)詳盡的比較分析,仍能在一定程度上揭示其特點(diǎn),為臨床醫(yī)師提供診治思路。
本研究對(duì)2001-2020年1247例CNS感染性疾病的分析結(jié)果顯示,2011-2020 年病例數(shù)較2001-2010年增加33.1%,且多種病原體感染例數(shù)均明顯增加,其中真菌感染增加較多。非洲[2]和美國(guó)[16]的相關(guān)研究顯示,因相關(guān)疫苗的開發(fā)應(yīng)用,近年來(lái)疑似腦膜炎尤其是細(xì)菌性腦膜炎病例數(shù)下降,與本組結(jié)果不同。鄒月麗等[17]對(duì)石家莊及周邊地區(qū)2006-2011年CNS 感染性疾病的分析結(jié)果顯示,多種病原體感染的例數(shù)均呈增長(zhǎng)趨勢(shì);楊進(jìn)孫等[5]報(bào)告了弋磯山醫(yī)院1993-2012 年CNS 感染性疾病病例數(shù),發(fā)現(xiàn)2003-2012 年較此前10 年增加,19.08%。上述國(guó)內(nèi)研究提示,CNS 感染性疾病近年來(lái)呈增長(zhǎng)趨勢(shì),考慮與以下原因有關(guān):(1)廣譜抗生素及免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致免疫功能低下者更易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。本研究61例隱球菌性腦膜炎患者中,14例長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑,1 例為HIV 感染。(2)傳統(tǒng)診斷方法的普及和新型診斷方法的涌現(xiàn)提高了各級(jí)醫(yī)院的臨床診斷水平。2015 年以來(lái),mNGS 在國(guó)內(nèi)逐漸應(yīng)用于CNS 感染性疾病的診斷,其陽(yáng)性率為15.7%~57.0%[18]。本組數(shù)據(jù)腦脊液mNGS 陽(yáng)性率為48.0%,其中細(xì)菌最高,為72.0%,病毒為43.1%,均較傳統(tǒng)檢測(cè)手段明顯提高。(3)近年來(lái)我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展,跨區(qū)域和跨環(huán)境的學(xué)習(xí)、工作及旅居等社會(huì)活動(dòng)增多,也增加了感染機(jī)會(huì)。(4)隨機(jī)動(dòng)車的日益增多和神經(jīng)外科??平ㄔO(shè)的普及,開放性顱腦損傷、腦脊液漏、人工材料植入及開顱手術(shù)等引起的CNS感染同樣呈上升趨勢(shì)[19]。后兩者也許是國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家及不發(fā)達(dá)國(guó)家不同的主要原因。此外,本組數(shù)據(jù)2015年病例數(shù)下降,考慮與神經(jīng)感染主診組負(fù)責(zé)人出國(guó)做訪問學(xué)者,導(dǎo)致亞??苹颊叩氖杖萘繙p少有關(guān);2020 年各病原體病例數(shù)均較此前明顯下降,可能與新型冠狀病毒感染流行以來(lái),嚴(yán)格佩戴口罩、人員流動(dòng)減少和外地來(lái)院就診數(shù)減少有關(guān)。
CNS 感染性疾病某些病原體表現(xiàn)出明顯的季節(jié)性,但不同研究結(jié)果不一。非洲的一項(xiàng)研究顯示,腦膜炎表現(xiàn)出強(qiáng)烈的季節(jié)性,高峰發(fā)生在1~4 月的干燥季節(jié),隨雨季開始,每年5 月開始下降[20]。英格蘭的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),腦膜炎在冬季達(dá)到發(fā)病高峰,而夏季發(fā)病最少[21]。我國(guó)西北地區(qū)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,腦(膜)炎的季節(jié)分布差異不明顯[22],本組結(jié)果亦然。考慮與以下原因有關(guān):(1)本中心床位數(shù)量有限,各季節(jié)均滿負(fù)荷收治,雖發(fā)病例數(shù)不同,但收治病例數(shù)變化不大;(2)病毒作為本組病例的主要病原體,其本身季節(jié)性并不明顯,掩蓋了整體特點(diǎn)。
本組病例男性居多(812/1247,65.1%),多為60歲以下(1121/1247,90.0%)發(fā)病,且隨年齡增長(zhǎng)呈減少趨勢(shì),與既往研究一致[23‐25]。CNS 感染性疾病在男性和年輕人中多見,考慮與以下原因有關(guān):(1)該人群外出學(xué)習(xí)、工作、戶外運(yùn)動(dòng)等活動(dòng)頻繁;(2)男性肥胖、吸煙、酗酒、不良衛(wèi)生習(xí)慣和HIV 感染等因素也不容忽視;(3)外出聚餐、喜生冷食物、冰箱儲(chǔ)存食物未充分加熱等也可能是其原因。
本組病例的其他人口學(xué)特點(diǎn):(1)病毒更易感染學(xué)生群體,大學(xué)(大專)及以上學(xué)歷較多(217/573,37.9%)。學(xué)生是年輕群體的主要組成部分,高學(xué)歷人群往往是經(jīng)濟(jì)和社會(huì)活動(dòng)中的活躍人群,因此該結(jié)果并不意外。(2)結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)菌感染以農(nóng)民偏多,可能與農(nóng)民基數(shù)大,以及部分地區(qū)生活貧困有關(guān)。(3)梅毒螺旋體感染多見于工人(7/14,50.0%),因此,加強(qiáng)性傳播疾病的防范,加大對(duì)農(nóng)民工群體的人文和社會(huì)關(guān)愛尤為重要。
CNS 感染性疾病的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛和腦膜刺激征等多見。除腦膜受累外,還可出現(xiàn)精神與行為異常、認(rèn)知功能下降、癲癇和肢體無(wú)力等局灶性癥狀體征。腦神經(jīng)損害多見于CNS 結(jié)核,外展神經(jīng)更易受累,可能與該神經(jīng)在顱底的行程較長(zhǎng)、易受炎性滲出物和高顱壓的影響有關(guān)[26]。本組病例的臨床表現(xiàn)基本符合上述特點(diǎn)。
全球每年約有145 萬(wàn)腦(膜)炎病例,次均住院22.63 d,次均費(fèi)用2.33 萬(wàn)元[27]。本組病例的中位住院天數(shù)為18.00(11.00,27.00) d,中位住院費(fèi)用為2.95(1.60,5.92)萬(wàn)元??梢?,CNS 感染性疾病給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究CNS 病毒感染性疾病的中位住院天數(shù)為17.00(11.00,24.00) d,明顯高于既往報(bào)道的9 d[28],可能與本組病例病情復(fù)雜和危重比例較高有關(guān)。本研究CNS 真菌感染性疾病的中位住院天數(shù)較長(zhǎng)[27.50(16.25,52.00) d],中位住院費(fèi)用亦較高[9.87(6.13,14.08)萬(wàn)元],與患者住院周期長(zhǎng)、并發(fā)癥多和病死率高有直接相關(guān)性。
文獻(xiàn)報(bào)道CNS 感染性疾病的病死率較高,可達(dá)5.8%[2]。本組雖多為晚期和重癥患者,但病死率僅為1.6%,明顯低于全球平均值。就單一病原體而言,新型隱球菌性腦膜炎全球病死率高達(dá)81.2%[29],而本組僅為9.8%,這得益于本中心規(guī)范的診療方案及完善的救治體系,同時(shí)可能與合并HIV 感染的例數(shù)較少有關(guān)。
總之,CNS 感染性疾病發(fā)病率高、臨床癥狀復(fù)雜、預(yù)后差、社會(huì)負(fù)擔(dān)重,加強(qiáng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),應(yīng)用mNGS 技術(shù)等現(xiàn)代手段提高早期診斷水平,根據(jù)相關(guān)指南和共識(shí)規(guī)范臨床治療,可提高治愈率,降低病死率,減輕疾病負(fù)擔(dān)。鑒于本組病例存在單中心、數(shù)據(jù)區(qū)域分布局限、時(shí)間跨度大可能造成數(shù)據(jù)偏倚等不足,多中心、多地區(qū)、不同時(shí)間跨度的分層研究顯得十分迫切和必要。