梁芙萌 王方芳 唐熠達(dá)

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)研究所,血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家衛(wèi)生健康委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

家族性乳糜微粒血癥綜合征(familial chylomicronemia syndrome,FCS),也被稱為Ⅰ型原發(fā)性高脂蛋白血癥(T1HLP)(OMIM#238600),或脂蛋白脂肪酶缺乏癥(lipoprotein lipase deficiency,LPLD),是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病[1-2],最早于1932年由Bürger和Grütz提出。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

隨著人們對(duì)FCS的不斷深入研究,很多學(xué)者認(rèn)為其實(shí)際發(fā)病率高于1/100萬。2018年Khavandi等[3]分析了2008—2017年紐約州385 000份電子病歷記錄,發(fā)現(xiàn)FCS的發(fā)病率約為1/10萬。Pallazola等[4]回顧性分析了2013—2017年在約翰霍普金斯醫(yī)院就診的1 627 763例患者,統(tǒng)計(jì)FCS患病率高達(dá)13/100萬。Shah等[5]回顧性分析了2006—2016年在克利夫蘭診所脂質(zhì)中心就診的70 201例患者,發(fā)現(xiàn)FCS患病率至少為1/5 000,比報(bào)告的發(fā)病率高出200倍。目前我國尚無FCS發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。

FCS多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因的雙等位基因(純合)變異引起[6],從而使LPL的活性下降或功能缺失,導(dǎo)致血漿中乳糜微粒(chylomicron,CM)濃度升高和高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia,HTG)。到目前為止,已知參與CM脂肪分解且與FCS相關(guān)的基因有5種,即LPL、載脂蛋白C2(apolipoprotein C-Ⅱ,APOC2)、載脂蛋白A5(apolipoprotein A-Ⅴ,APOA5)、脂肪酶成熟因子1(lipase maturation factor 1,LMF1)和甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1),其中LPL基因突變率在歐美FCS人群中高達(dá)80%以上[7-8]。大多數(shù)導(dǎo)致家族性LPL功能缺陷的基因突變位于LPL基因的外顯子4、5和6上[9]。

2 發(fā)病機(jī)制

CM是在攝入高脂肪食物后,由腸壁細(xì)胞合成的富含三酰甘油(triglyceride,TG)的巨大脂蛋白,是循環(huán)血液中外源性TG及膽固醇的主要運(yùn)輸形式。在外周血中成熟的CM借助APOC2激活LPL,TG在LPL的作用下水解為甘油一酯和脂肪酸,然后被肌肉、脂肪組織、心肌組織等攝取或利用。CM中的載脂蛋白和磷脂轉(zhuǎn)移到高密度脂蛋白中,而剩下的CM殘粒,分別被肝臟低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受體和清道夫受體識(shí)別后攝取[10]。健康人血漿中的CM在空腹12 h后會(huì)被完全清除,因此健康人血漿中幾乎無CM。但在FCS患者中,由于缺乏功能性的LPL(如LPL基因突變),或其他相關(guān)基因編碼的蛋白質(zhì)與LPL相互作用等,使血漿中CM的清除能力受損,導(dǎo)致TG堆積在血漿中而使血漿呈乳糜狀[8, 11]。

2018年Hegele等[12]對(duì)52例FCS患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),41例(79%)患者攜帶LPL雙等位基因突變;在11例(21%)非LPL基因突變FCS患者中,1例攜帶APOC2基因突變,5例發(fā)生GPIHBP1基因突變,1例包含LMF1基因突變,2例發(fā)生APOA5基因突變,2例攜帶雙雜合子突變。2020年葡萄牙一所醫(yī)學(xué)研究中心對(duì)26例FCS患者進(jìn)行研究,其中7例患者進(jìn)行的基因檢測(cè)結(jié)果顯示,3例為LPL純合子突變,3例為LPL復(fù)合雜合子突變,1例為APOC2純合子突變[13]。2018年法裔加拿大人一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,在25例FCS患者中,8例攜帶LPL207(P234L)純合突變,7例包含LPL188(G215E)純合突變,6例患者為LPL雜合子攜帶者(LPL207+LPL188),1例發(fā)生GPIHBP1移碼純合突變[14]。總之,對(duì)歐美人群FCS患者的基因突變檢測(cè)分析表明,LPL基因相關(guān)的純合或雙重雜合突變是最常見的患病機(jī)制。

2018年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院報(bào)道了其血脂門診既往7年來就診的45例極高TG血癥(≥11.3 mmol/L)患者的基因檢測(cè)結(jié)果,包括11.1%的LPL變異和17.8%的LPL調(diào)控基因(APOA5、APOC2、GPIHBP1和LMF1)變異[15]。

另外,最近研究報(bào)道,載脂蛋白C3(apolipoprotein C-Ⅲ,APOC3)和血管生成素樣3(angiopoietin-like proteins 3,ANGPTL3)在脂質(zhì)代謝中也發(fā)揮重要作用,可作為FCS患者的藥物治療靶點(diǎn)[16-21]。FCS相關(guān)基因及各基因作用機(jī)制見表1。

表1 FCS相關(guān)基因及作用機(jī)制

3 臨床表現(xiàn)和診斷

FCS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,通常由多種單基因突變引起,區(qū)別于多因素乳糜微粒血癥綜合征(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCS),后者是一種多基因疾病,通常與危險(xiǎn)因素或合并疾病有關(guān),如飲酒、富含碳水化合物(果糖)的飲食、控制不佳的糖尿病、甲狀腺功能減退、膽道疾病、腎臟疾病、妊娠和某些藥物等[22-23]。所以相比之下,MCS比FCS要多見一些。

FCS多始于兒童期、青少年期或成年早期,其特征是空腹血漿TG水平非常高(未治療情況下≥11.3 mmol/L),這個(gè)TG閾值水平(11.3 mmol/L)既是血漿中CM血癥存在的水平,也是急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)閾值水平。FCS主要臨床特征包括急性發(fā)作性腹痛、乏力、皮膚黃色瘤、肝脾腫大、視網(wǎng)膜脂質(zhì)癥、反復(fù)發(fā)作AP及神經(jīng)癥狀,如易怒、記憶喪失和抑郁,嚴(yán)重者影響患者的生活質(zhì)量[10-11, 24]。

國外研究報(bào)道,高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis,HTG-AP)占所有胰腺炎發(fā)作的10%,是繼飲酒和膽石癥引起AP后最常見的原因,而TG水平高于11.3 mmol/L也被認(rèn)為是導(dǎo)致胰腺炎發(fā)作的必要誘因[25-27]。早期識(shí)別并診斷FCS患者非常關(guān)鍵,因?yàn)檫@些患者發(fā)生嚴(yán)重AP的風(fēng)險(xiǎn)很高,而且更有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆的胰腺壞死和器官衰竭。隨著CM濃度升高,血液黏度增加及血管內(nèi)皮受損,導(dǎo)致胰腺內(nèi)的缺血性損傷和酸中毒,加上游離脂肪酸對(duì)于胰腺的直接毒性,進(jìn)一步增加了AP的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。AP除了是一種可能危及生命的緊急疾病外,還可能導(dǎo)致一些臨床并發(fā)癥,如慢性胰腺炎、胰腺功能不全、2型糖尿病等[28-29]。

歐洲專家小組研究認(rèn)為,診斷FCS的標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)嚴(yán)重的原發(fā)性HTG(多次空腹TG水平>10 mmol/L),對(duì)傳統(tǒng)降低TG藥物治療無效或無反應(yīng);(2)發(fā)病起始年齡小,有早發(fā)(幼兒、青少年時(shí)期)AP史、不明原因腹痛史;(3)排除其他影響因素如妊娠、藥物、酒精中毒、膽石癥等[30-31]?；驒z測(cè)也是支持診斷的方法之一,當(dāng)臨床表現(xiàn)強(qiáng)烈提示患者可能患有FCS時(shí),可以進(jìn)行基因檢測(cè),但其也并不能百分之百確診,如在沒有臨床癥狀的情況下可能攜帶基因突變,或臨床癥狀可能提示FCS,而致病基因突變?cè)诋?dāng)前檢測(cè)技術(shù)下仍無法確定。O’Dea等[32]研究報(bào)道稱,對(duì)基因確診的FCS和MCS患者進(jìn)行比較,空腹低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)和胰腺炎病史對(duì)疾病的鑒別準(zhǔn)確率高達(dá)91.0%,因此提出將低BMI(<26.1 kg/m2)和低LDL-C(<1.01 mmol/L)兩項(xiàng)指標(biāo)也納入診斷FCS標(biāo)準(zhǔn)中。

4 治療

FCS治療目的包括降低發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)、減輕因血漿TG水平升高相關(guān)的短期臨床癥狀。血漿TG水平是評(píng)估治療效果最合適的標(biāo)志物,2002年美國國家膽固醇教育計(jì)劃(national cholesterol education program,NCEP)提出降低TG水平并維持在5.65 mmol/L以下,可改善患者的炎癥反應(yīng)程度,促進(jìn)胰腺組織修復(fù)、改善預(yù)后,并有效預(yù)防胰腺炎復(fù)發(fā)。Gallo等[16]提出,FCS患者TG目標(biāo)值應(yīng)<11.3 mmol/L,或較治療前降低50%水平,當(dāng)然首先需要根據(jù)臨床實(shí)際情況來判斷。

極低脂肪(每日不高于20 g)飲食是目前治療FCS的主要方法,但多數(shù)人很難長期堅(jiān)持。對(duì)于患有FCS的成年人,建議將飲食中的脂肪能量限制在攝入總能量的15%以內(nèi),但不建議兒童將其水平降低到20%以下[1-2, 10, 16, 33],需綜合考慮年齡增長及身體發(fā)育等具體情況來調(diào)整能量攝入量,以確保攝入相對(duì)較平衡的營養(yǎng)物質(zhì)如維生素、微量元素等。相較于長鏈TG,中鏈TG因與CM的結(jié)合少,適量攝入可能對(duì)疾病預(yù)后有益[34]。雖然CM的水平取決于飲食中的脂肪含量,但仍建議限制酒精攝入量,限制攝入過量的糖,避免服用已知會(huì)升高TG水平的藥物如大劑量噻嗪類藥物、β受體阻滯劑和外源性雌激素等[35]。但對(duì)于FCS患者,長期堅(jiān)持極低脂肪飲食顯著影響其生活質(zhì)量。

FCS患者因缺乏分解代謝脂肪的能力,與絕大多數(shù)嚴(yán)重高三酰甘油血癥(severe hypertriglyceridemia,SHTG)患者不同,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)降脂藥物反應(yīng)不佳。Chaudhry等[36]研究發(fā)現(xiàn),貝特類(纖維酸衍生物類)或Ω-3脂肪酸制劑等藥物治療對(duì)MCS患者可能有益,但對(duì)FCS患者基本無效。曾有研究提出高劑量(4～6 g/d)的Ω-3脂肪酸類藥物可降低SHTG患者的TG和APOC3水平[37],但目前未提示對(duì)FCS患者有效,可能是因?yàn)镕CS患者中TG水平與脂肪攝入量增加相關(guān),FCS患者應(yīng)嚴(yán)格控制脂肪攝入量,應(yīng)避免攝入高劑量的Ω-3脂肪酸。

血漿置換術(shù)多用于TG非常高(如妊娠期間)的患者,以避免AP發(fā)生或降低AP并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Lu等[38]研究認(rèn)為,在病程早期,將TG控制到5.65 mmol/L以下可能會(huì)減少胰腺炎帶來的持續(xù)性器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。薩格勒布大學(xué)曾報(bào)道1例患FCS的妊娠女性采用血漿置換來預(yù)防胰腺炎及母嬰潛在并發(fā)癥的治療成功案例[39]。阿根廷也有一項(xiàng)對(duì)2002—2019年4個(gè)中心21例兒童FCS患者進(jìn)行的回顧性綜合研究,結(jié)果提示限制脂肪飲食及血漿置換治療有效[40]。

Alipogene tiparvovec(Glybera)基因替代療法是使用腺病毒相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AAV)作為載體將LPL基因傳遞到LPL缺乏(功能缺失突變)的FCS患者中,從而表達(dá)功能正常的LPL基因。該藥通過多次肌肉注射達(dá)到治療效果,包括降低胰腺炎發(fā)生率,但因治療效果短暫且非常昂貴,已于2017年被公司召回[36, 41]。

微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTTP)主要存在于肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞,其生理功能是將TG轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞中的載脂蛋白B100(ApoB-100)和腸上皮細(xì)胞中的載脂蛋白B48(ApoB-48),是極低密度脂蛋白和CM合成與分泌不可缺少的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。MTTP抑制劑洛米他濱(lomitapide)通過抑制富含TG的脂蛋白合成和分泌來降低血漿中的TG濃度。Cefalu等[42]研究認(rèn)為,lomitapide可有效降低FCS患者的TG水平,預(yù)防AP復(fù)發(fā),但lomitapide對(duì)FCS患者的長期療效仍需進(jìn)一步試驗(yàn)研究來評(píng)估。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),長期口服lomitapide可能導(dǎo)致肝臟脂肪變性和肝硬化[42-44],因此尚未獲得批準(zhǔn)用于治療FCS患者。

Pradigastat(LCQ908)是一種二酰甘油-O-?；D(zhuǎn)移酶同源物1(diacylglycerol acyltransferase 1,DGAT1)抑制劑。Gaudet等[45]研究顯示,20 mg/d的pradigastat即可降低FCS患者的空腹TG水平,40 mg/d的pradigastat在12周治療中有更高的應(yīng)答率。此外,有研究報(bào)道pradigastat可以有效降低FCS患者的空腹TG水平及餐后TG[46-47],但腹瀉的發(fā)生率很高。

近年來已研發(fā)出一種第二代反義寡核苷酸藥物volanesorsen,通過反義結(jié)合APOC3信使核糖核酸(mRNA)、抑制APOC3合成來調(diào)節(jié)TG水平[48]。Volanesorsen是全球第一個(gè)正式獲批用于治療FCS的藥物,可有效降低TG水平(94%),并觀察到胰腺炎發(fā)作明顯減少[49],還可有效降低肝臟脂肪分?jǐn)?shù)[50]。但多項(xiàng)報(bào)道顯示其嚴(yán)重血小板減少的不良反應(yīng)[48-49, 51-53]。盡管存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),但考慮到使用volanesorsen的獲益可能高于風(fēng)險(xiǎn),在歐洲和巴西被批準(zhǔn)用于治療AP高風(fēng)險(xiǎn)的FCS患者。此外,Witztum等[54]研究顯示,延長使用volanesorsen可持續(xù)降低FCS患者空腹TG水平(48%～55%)。目前在研的olezarsen(AKCEA-APOCⅢ-LRx),已顯示可顯著降低TG水平(23%～60%),無血小板下降及肝腎功能變化等不良反應(yīng)[55],2022年開展了用于FCS患者的全球Ⅲ期BALANCE研究,可能于近期公布研究結(jié)果[56]。Vupanorsen(AKCEA-ANGPTL3-LRx),主要用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和治療HTG,在24周時(shí)觀察到,該藥所有劑量下均可顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇水平(22.0%～27.7%)和TG水平(41.3%～56.8%),但在安全性方面觀察到,較高劑量的vupanorsen可引起注射部位反應(yīng)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,肝臟脂肪含量增加等[57]。

小干擾RNA類藥物采用新的配體耦連技術(shù),使用N-乙酰半乳糖胺三聚體(GalNAc)修飾RNA藥物后靶向結(jié)合肝細(xì)胞特異表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR),該類藥物治療效果持久,并且可以最大限度減少全身暴露,藥物耐受性良好,不良反應(yīng)少,為FCS患者提供了一個(gè)額外的治療選擇。目前臨床在研的用于FCS患者的小干擾RNA類藥物包括ARO-APOC3、LY-3561774和ALN-ANG,處于晚期臨床研發(fā)階段,尚未獲批上市。ARO-APOC3已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示,其可顯著降低FCS和MCS患者的TG水平(91%和90%),顯著升高高密度脂蛋白膽固醇;且患者可能只需要每3個(gè)月或6個(gè)月注射一針,耐受性良好,最常見不良事件主要為注射部位反應(yīng)[58]。

此外,重組人單克隆抗體evinacumab是一種結(jié)合并抑制ANGPTL3蛋白的全人源單克隆抗體,可以阻斷ANGPTL3對(duì)多種血脂成分的調(diào)控功能,是一種新的降脂治療方法,對(duì)LDL-C有明顯療效(40%～50%),亦可降低TG,其主要不良事件包括鼻咽炎、鼻漏、頭暈、頭痛、惡心、上腹痛、腹瀉等,在治療FCS患者中也可能有應(yīng)用前景[59-60]。

5 小結(jié)

綜上所述,FCS是一種較為罕見的疾病,多由LPL及其調(diào)控基因突變引起,主要表現(xiàn)為TG水平顯著升高及AP發(fā)作,治療目的包括降低發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)及減輕因血漿TG水平升高相關(guān)的短期臨床癥狀,治療方式包括極低脂肪飲食、血漿置換術(shù)及抑制TG合成藥物等,目前研發(fā)中的新型小核酸藥物可能會(huì)成為該疾病的特效治療手段。此外,FCS的中國人群流行病學(xué)調(diào)研尚空白,亟待開展中國人群隊(duì)列研究,以明確該疾病的中國人群診斷標(biāo)準(zhǔn),并規(guī)范治療及改善預(yù)后。

利益沖突：無