伍丹 左明良

610072 成都,電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院心血管超聲及心功能科

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是最常見的睡眠呼吸紊亂,有研究使用統(tǒng)計(jì)建模技術(shù)估計(jì)全世界有近10億的30～68歲成年人可能患有OSA,其中一般建議治療的中度至重度OSA的人數(shù)接近4.25億,而我國(guó)的OSA患病率最高[1]。OSA作為晝夜節(jié)律障礙,可影響包括心血管在內(nèi)幾乎所有系統(tǒng),對(duì)個(gè)人和全球健康構(gòu)成巨大威脅,同時(shí)OSA將直接或間接增加全球的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),除使醫(yī)療投入增加,還使生產(chǎn)力下降、曠工及事故發(fā)生增加等進(jìn)而造成經(jīng)濟(jì)損失[2]。作為以睡眠時(shí)打鼾、驟醒以及白天疲倦、嗜睡等一系列臨床表現(xiàn)為特征的綜合征,OSA與一些常見的心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)之間的相關(guān)性已被揭示。本文主要聚焦于新型的臨床可用的OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo),以期輔助OSA篩查、診斷及個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)管理,改善OSA患者的預(yù)后。

1 OSA的病理生理學(xué)

OSA的病理生理學(xué)是復(fù)雜和多因素的,關(guān)于OSA的發(fā)生機(jī)制目前達(dá)成共識(shí)的主要包括解剖學(xué)上狹窄的上氣道、睡眠時(shí)髓質(zhì)吸氣神經(jīng)元放電減少導(dǎo)致的膈肌和上氣道呼吸肌激活不足、呼吸喚醒閾值過低等[3-4]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)OSA還與上氣道感覺障礙有關(guān),一項(xiàng)薈萃分析顯示OSA患者的化學(xué)感受(包括化學(xué)、味覺、嗅覺測(cè)試)和機(jī)械感覺(包括氣流、觸覺、振動(dòng)測(cè)試)均受到損害,而在觸覺、振動(dòng)和化學(xué)閾值測(cè)試中上氣道感覺損傷表現(xiàn)最為嚴(yán)重,同時(shí)這些感覺受損與OSA嚴(yán)重程度的增加有關(guān)。機(jī)械和化學(xué)感受器的輸入在調(diào)節(jié)肌肉控制,對(duì)氣道壓力變化作出反應(yīng),進(jìn)而維持氣道通暢的過程中具有重要意義,因此也解釋了上氣道感覺障礙是如何參與OSA病理生理過程的[5]。

目前,有大量研究聚焦于OSA如何參與CVD的發(fā)生發(fā)展。研究者們發(fā)現(xiàn),OSA患者經(jīng)常性的睡眠喚醒、間歇性的缺氧以及小幅度的胸膜腔內(nèi)壓變化都將使其交感神經(jīng)活動(dòng)增加,而交感神經(jīng)活動(dòng)增加對(duì)于血壓、心率和心血管功能均有影響,這將導(dǎo)致OSA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)增加。而OSA患者間歇性缺氧和再氧循環(huán)會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激,啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞不可逆的損傷或死亡。同時(shí),OSA引發(fā)的血管炎癥、氧化應(yīng)激增加以及一氧化氮生物利用度降低將導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,使患者的血管舒張功能受損,這亦是OSA導(dǎo)致CVD的關(guān)鍵機(jī)制之一。OSA導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙,幾乎影響患者所有器官,并促進(jìn)慢性并發(fā)癥發(fā)展[6-7]。

2 OSA與CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)

OSA與CVD的相關(guān)性已成為一種共識(shí),OSA對(duì)心血管系統(tǒng)有直接的負(fù)面影響,與包括高血壓、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病等在內(nèi)的多種心血管并發(fā)癥相關(guān)。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)建議,對(duì)頑固/控制不良的高血壓、肺動(dòng)脈高壓和復(fù)律或消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)行OSA篩查。值得注意的是,OSA與CVD之間存在著一種潛在的負(fù)反饋狀態(tài),即OSA會(huì)導(dǎo)致并加重CVD,CVD亦可加重OSA病情。因此,充分認(rèn)識(shí)和治療OSA對(duì)于CVD的臨床實(shí)踐十分重要[8]。早期識(shí)別高CVD風(fēng)險(xiǎn)的OSA患者并進(jìn)行分層管理尤為重要。臨床上最常用呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)及氧飽和度下降指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)等指標(biāo)來預(yù)測(cè)OSA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn),但越來越多的證據(jù)表明這些常用指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能并不充分。近年來,如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子等在內(nèi)的一些炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物亦被認(rèn)為可用于OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),但由于混雜因素較多,尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐。因此,亟需尋找混雜因素少同時(shí)預(yù)測(cè)效能高的指標(biāo)。

2.1 OSA癥狀亞型

OSA本質(zhì)上是一種異質(zhì)性疾病,而其異質(zhì)性并不能僅僅體現(xiàn)在AHI(OSA診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估中最常用的指標(biāo))上,有相似AHI的OSA患者可能具有不同的發(fā)病機(jī)制、臨床特征和不良健康結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。研究表明,根據(jù)OSA患者的癥狀及合并癥的聚類可分為不同的癥狀亞型,而這也將是未來OSA患者個(gè)體化醫(yī)療的研究重點(diǎn)[9-11]。Mazzotti等[12]在2019年的一項(xiàng)研究中提出,OSA的癥狀亞型能預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生率。該研究亦發(fā)現(xiàn),具有相似的疾病嚴(yán)重程度和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的OSA患者,根據(jù)其癥狀的不同可分為包括輕微癥狀亞型(32.6%)、睡眠不安亞型(12.2%)、中度嗜睡亞型(16.7%)和過度嗜睡亞型(16.7%)在內(nèi)的4種主要癥狀亞型。其中,過度嗜睡亞型出現(xiàn)新發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)不僅高于非OSA患者,且與其他亞型中具有相似AHI的患者相比,其CVD基線患病率也增加,心血管事件發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí),過度嗜睡亞型亦使OSA相關(guān)的總體心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Allen等[13]的研究再次證實(shí)了過度嗜睡伴睡眠紊亂亞型的OSA患者相較其他亞型更有可能在未來出現(xiàn)心血管事件。Labarca等[14]的關(guān)于西班牙裔人群OSA與CVD死亡率的聚類分析也發(fā)現(xiàn),在所有與睡眠相關(guān)的癥狀群中,過度嗜睡與心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)。

值得注意的是,Trzepizur等[15]的研究進(jìn)一步證實(shí)了OSA癥狀亞型的存在,但他們認(rèn)為這些OSA癥狀亞型不能被視為獨(dú)立的心血管事件預(yù)測(cè)工具,他們?cè)u(píng)估了癥狀亞型與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)調(diào)整了混雜因素后癥狀亞型與MACE無關(guān)。所以,盡管OSA癥狀亞型有其臨床意義,但在心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面的作用可能有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 缺氧定量指標(biāo)

目前有許多新的OSA相關(guān)的缺氧定量指標(biāo),研究者們也致力于探討這些新指標(biāo)對(duì)OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。研究證實(shí),間歇性低氧血癥參與了OSA患者CVD并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。使用T90(total sleep time spent with SaO2<90%)可監(jiān)測(cè)OSA患者的低氧血癥[16],但T90不僅表征了與OSA相關(guān)的間歇性低氧血癥,同時(shí)還表征了持續(xù)性低氧血癥,臨床環(huán)境中能否使用T90作為OSA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記似乎存疑。因此,許多研究選擇將OSA特異性低氧負(fù)擔(dān)(sleep apnea specific hypoxic burden,SASHB)作為基于人群樣本的總體CVD發(fā)病率和死亡率的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。SASHB定義為與呼吸事件相關(guān)不飽和度曲線下總面積,其旨在捕獲整個(gè)睡眠期間與呼吸事件相關(guān)的低氧血癥總數(shù)[17]。Azarbarzin等[18-19]使用來自美國(guó)幾個(gè)社區(qū)的中老年人的大型樣本,發(fā)現(xiàn)SASHB可反映OSA嚴(yán)重程度,相比于AHI,SASHB更好地表征了OSA的潛在病理機(jī)制,且與CVD死亡率獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究亦表明,在男性中,與AHI相比,SASHB與心力衰竭事件的相關(guān)性更強(qiáng),這似乎也進(jìn)一步證實(shí)了SASHB在預(yù)測(cè)心血管事件方面的可能性[20]。而Trzepizur等[15]的研究則再次證實(shí)了在臨床環(huán)境中,SASHB與MACE發(fā)生率存在相關(guān)性,即表現(xiàn)出SASHB升高的OSA患者有著更高的患心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。還有研究顯示,SASHB與卒中之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系,而SASHB可能為OSA患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分層提供了重要依據(jù)[21]。

也有研究者提出,他們以往研究中所使用的去飽和嚴(yán)重程度參數(shù)(desaturation severity parameter),即通過將每個(gè)去飽和區(qū)域與梗阻事件持續(xù)時(shí)間相乘所得的參數(shù),與SASHB實(shí)際上定義相同[22]。但Azarbarzin等[19]認(rèn)為兩個(gè)參數(shù)之間存在差異,要了解這些新指標(biāo)哪個(gè)最能預(yù)測(cè)預(yù)后還需要在大型數(shù)據(jù)集中進(jìn)行測(cè)試和交叉驗(yàn)證。還有研究者認(rèn)為,睡眠呼吸障礙指數(shù)(sleep breathing impairment index,SBII)是預(yù)測(cè)OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的良好指標(biāo),SBII是一種基于多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography,PSG)的結(jié)合了呼吸事件相關(guān)去飽和程度、持續(xù)時(shí)間和呼吸事件發(fā)生頻率的新指標(biāo),因此不同于AHI僅從阻塞性呼吸暫停和低通氣的頻率這個(gè)單一維度評(píng)價(jià)OSA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn),SBII包含了阻塞性呼吸暫停和低通氣的頻率、程度、持續(xù)時(shí)間以及相關(guān)的去飽和事件信息,是更為全面的指標(biāo)。Cao等[23]的一項(xiàng)研究表明,在調(diào)整了多種潛在的混雜因素后,男性O(shè)SA患者中較高的SBII與Framingham 10年CVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另一項(xiàng)研究分別采用AHI與SBII評(píng)估OSA的嚴(yán)重程度,再次證實(shí)了SBII與Framingham 10年CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),同時(shí)在聚類分析中,SBII與Framingham 10年CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性以及群組間的CVD風(fēng)險(xiǎn)差異在AHI中均未顯示,表明SBII在評(píng)估OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)時(shí)具有更高的敏感性[24]。

2.3 脈沖傳輸時(shí)間(pulse transit time,PTT)與脈沖到達(dá)時(shí)間(pulse arrival time,PAT)

PTT是指兩個(gè)動(dòng)脈部位之間脈沖傳播的時(shí)間延遲,其通常與血壓成反比,即血壓的升高使得脈搏波速度增快繼而PTT下降,因此PTT提供了一種非侵入性連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、跟蹤血壓變化的方法[25]。PTT還可鑒定呼吸事件,亦可作為涉及多種心血管紊亂生理事件的標(biāo)記[26]。

但由于PTT需要兩個(gè)脈沖檢測(cè)位點(diǎn),測(cè)量PTT在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性,因而常使用PAT作為PTT替代指標(biāo)。PAT為心電圖R波和光電測(cè)量法的脈沖到達(dá)之間的時(shí)間間隔,而呼吸暫停的PAT反應(yīng)則被定義為呼吸事件后PAT波形下的面積。Kwon等[27]提出,PAT可預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。PAT與收縮壓相關(guān)性較強(qiáng),且可使用心電圖和周圍脈搏血氧儀(peripheral pulse oximetry)的光電容積描記波形進(jìn)行估計(jì),并發(fā)現(xiàn)OSA可產(chǎn)生覺醒或短暫低氧血癥,引起交感神經(jīng)活性增加,導(dǎo)致心率、血壓以及動(dòng)脈僵硬等反應(yīng)。PAT不僅可量化此類心血管反應(yīng),且與當(dāng)前使用較多的其他PSG指標(biāo)相比,與心血管事件的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。其中,阻塞性呼吸事件相關(guān)PAT反應(yīng)與包括左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)、冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcium,CAC)、頸動(dòng)脈斑塊負(fù)擔(dān)(carotid plaque burden,CPB)等在內(nèi)的重要的亞臨床CVD標(biāo)志物和CVD事件相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于潛在混雜因素,且在控制了AHI后這種相關(guān)性依然明顯,即較高的呼吸事件平均PAT反應(yīng)與LVH程度、CAC和CPB的增加有關(guān),而LVH、CAC和CPB都是未來CVD發(fā)病率和死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。因此,PAT可能是一種新的預(yù)測(cè)OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的測(cè)量指標(biāo)。

2.4 心率變化指標(biāo)

心率變化是一個(gè)復(fù)雜的生理過程,涉及神經(jīng)內(nèi)臟網(wǎng)絡(luò)和相對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)制。長(zhǎng)期以來,心率變異性(heart rate variability,HRV)被認(rèn)為是反映心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的間接標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn),清醒時(shí)HRV時(shí)域變化和非線性測(cè)量與OSA嚴(yán)重程度相關(guān),重癥患者HRV和心跳復(fù)雜性顯著降低,清醒狀態(tài)下的HRV可提供OSA患者心血管生理的額外信息[28]。亦有研究發(fā)現(xiàn),夜間HRV同樣有助于預(yù)測(cè)嚴(yán)重的OSA,并提供這些患者心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的重要信息[29]。R-R間隔(R-R interval,RRI)是HRV的時(shí)域測(cè)量指標(biāo),而RRI下降指數(shù)(R-R interval dips index,RRDI)是通過低于90%基線的RRI下降次數(shù)除以PSG總記錄時(shí)間獲得的。在威斯康星睡眠隊(duì)列研究的最近一項(xiàng)報(bào)道中,Sankari與同事們發(fā)現(xiàn)夜間RRDI與新發(fā)心血管事件顯著相關(guān),可預(yù)測(cè)CVD發(fā)病率和死亡率[30]。這些研究表明,心率變化指標(biāo)可能成為OSA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Azarbarzin等[31]的研究發(fā)現(xiàn),OSA特異性心率反應(yīng)可預(yù)測(cè)CVD的發(fā)病率和死亡率,具體表現(xiàn)為心率反應(yīng)升高的OSA患者其CVD發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。他們將呼吸事件相關(guān)的心率變化(ΔHR)定義為氣道開放后的最大心率與最小心率之間的差異,通過ΔHR量化OSA相關(guān)的心率反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),CAC、N末端B型利鈉肽原及Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分這3個(gè)亞臨床CVD指標(biāo)與ΔHR之間存在一致的橫向相關(guān),即過低和過高的ΔHR均與心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的增加有關(guān)。Azarbarzin認(rèn)為,高ΔHR可能反映了OSA這一因素,而低ΔHR可能反映了與OSA無關(guān)的其他因素。而在其后的縱向分析中發(fā)現(xiàn),高ΔHR的確可預(yù)測(cè)非致死性和致死性的心血管和全因死亡。其中,高ΔHR可預(yù)測(cè)中重度OSA(AHI≥15事件/h)或重度OSA(AHI≥30事件/h)個(gè)體的CVD發(fā)病和死亡的高風(fēng)險(xiǎn),但在AHI<15事件/h或低氧負(fù)擔(dān)的人群中不能預(yù)測(cè)死亡[32]。因此,高ΔHR被認(rèn)為是一種新的生物標(biāo)志物,可用于對(duì)OSA患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。

2.5 肺部至手指循環(huán)時(shí)間(lung to finger circulation time,LFCT)

LFCT定義為呼吸暫停發(fā)作后開始再呼吸之時(shí)與SpO2最低點(diǎn)之間的時(shí)間間隔,其反映了氧氣從肺部運(yùn)輸?shù)酵庵艿臅r(shí)間。LFCT在心排血量下降時(shí)延長(zhǎng),較長(zhǎng)的LFCT可能是循環(huán)延遲的標(biāo)志,并可作為潛在心臟功能障礙的指標(biāo)[33]。Kwon等[34]發(fā)現(xiàn),AHI對(duì)CAC、LVH等亞臨床CVD標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能很差,而LFCT的加入適度提高了對(duì)CAC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。在他們后續(xù)的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在患有睡眠呼吸障礙的老年男性人群中,LFCT與心血管和全因死亡率相關(guān),而與基線心血管負(fù)擔(dān)無關(guān)。因此,LFCT可能是睡眠呼吸障礙患者心血管風(fēng)險(xiǎn)和不良結(jié)局新的生理學(xué)標(biāo)志物[35]。

2.6 基因及基因表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn),OSA具有明顯的家族聚集性,OSA的發(fā)生、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后有很強(qiáng)的遺傳基礎(chǔ)[36-37],因此,基因標(biāo)記及基因表達(dá)在OSA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面存在可能性。Hirsch等[38]的研究表明,TT基因型(ABO基因的rs579459位點(diǎn))與疑似OSA患者CVD的發(fā)生有關(guān),在調(diào)整了年齡、AHI、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)等多種混雜因素后,TT基因型仍然是CVD的顯著預(yù)測(cè)因子。

近年研究表明,與非OSA患者相比,OSA患者表現(xiàn)出微小RNA(microRNA,miRNA)表達(dá)水平變化,miRNA是OSA潛在的診斷、預(yù)后和治療生物標(biāo)志物[39-40]。Yang等[41]研究發(fā)現(xiàn),OSA患者并發(fā)高血壓時(shí)血清miR-126a-3p水平低于單純OSA患者。另有研究發(fā)現(xiàn),miRNA的差異性表達(dá)可能會(huì)成為OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化的新篩查指標(biāo),研究者們發(fā)現(xiàn)miR-664a-3p水平與AHI、最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度及最低氧飽和度呈正相關(guān),它可能在OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中發(fā)揮作用,并成為無創(chuàng)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[42]。

還有研究顯示,重度OSA晝夜節(jié)律基因如CLOCK的mRNA表達(dá)與健康志愿者存在差異[43]。同時(shí),存在晝夜節(jié)律基因表達(dá)模式的改變,如早晨BMAL1和DEC1表達(dá)顯著增加,夜間PER1和CRY2表達(dá)顯著降低,而午夜CRY1和PER3的表達(dá)降低,使嚴(yán)重OSA的風(fēng)險(xiǎn)增加5.8倍[44]。這種晝夜節(jié)律失調(diào)可導(dǎo)致各種體內(nèi)平衡過程的改變,參與OSA相關(guān)并發(fā)癥包括CVD的發(fā)生與進(jìn)展,并可能成為生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)因子。如在OSA患者中,BMAL1和DEC1上調(diào),PER1下調(diào),與AHI和代謝綜合征成分(高血糖、高血壓、高脂血癥和肥胖)相關(guān)[45]。因此,監(jiān)測(cè)基因晝夜表達(dá)改變模式可能成為OSA患者CVD的個(gè)性化診斷與篩查工具。

3 小結(jié)

對(duì)OSA患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層,評(píng)估其MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行更有針對(duì)性的治療,對(duì)于降低其CVD的發(fā)病率和病死率具有積極意義。雖然近來已有許多研究致力于解決這一難題,但更多可供臨床實(shí)踐、重復(fù)性好且預(yù)測(cè)效能高的指標(biāo)仍值得進(jìn)一步探索尋找。

利益沖突：無