嚴(yán)倩茹，鄔偉魁*，宋偉

（1 梅州市食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)所，廣東 梅州 514071；2 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 藥學(xué)部，武漢 430060）

中成藥全生命周期主要包括研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用四個(gè)環(huán)節(jié)，監(jiān)管實(shí)踐證明，生產(chǎn)是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，投料為生產(chǎn)環(huán)節(jié)的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn). 2015 年至2018 年，新復(fù)方大青葉片、胃康靈膠囊、復(fù)方枇杷止咳顆粒未按規(guī)定投料的問(wèn)題發(fā)人深?。?］. 中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)具有客觀性、隱蔽性，如何從“符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”的藥品中發(fā)現(xiàn)潛在投料問(wèn)題，保障中成藥的品質(zhì)，滿(mǎn)足臨床用藥安全及用藥需求，成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題. 監(jiān)管部門(mén)從公眾關(guān)切的事情入手破題，避免投料規(guī)范性問(wèn)題成為標(biāo)準(zhǔn)“盲區(qū)”、潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)成為監(jiān)管“真空”. 面對(duì)現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，各檢驗(yàn)單位在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，以問(wèn)題為導(dǎo)向開(kāi)展探索性研究，建立質(zhì)檢與風(fēng)控方法，為藥品科學(xué)監(jiān)管提供技術(shù)支撐. 通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)及評(píng)估，明確投料環(huán)節(jié)影響中成藥質(zhì)量的具體風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，嚴(yán)格控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性、完善檢測(cè)方法、提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有利于安全風(fēng)險(xiǎn)防控. 本文以中成藥投料規(guī)范性問(wèn)題為導(dǎo)向探討中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控策略，對(duì)于規(guī)范投料行為、引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.

1 中成藥投料規(guī)范性問(wèn)題分析

1.1 原料藥材質(zhì)量問(wèn)題

1.1.1 飲片炮制不當(dāng)

中藥飲片在炮制過(guò)程中會(huì)發(fā)生復(fù)雜的變化，需按規(guī)定炮制后投料，炮制不當(dāng)將導(dǎo)致質(zhì)量缺陷. 補(bǔ)腎強(qiáng)身膠囊處方規(guī)定為酒女貞子，通過(guò)紅景天苷和特女貞苷含量比值分析，發(fā)現(xiàn)各批次投料酒女貞子炮制程度差異較大，部分樣品存在炮制不足的問(wèn)題，建議在成藥標(biāo)準(zhǔn)中明確飲片炮制程度指標(biāo)，制定科學(xué)的炮制工藝，強(qiáng)化產(chǎn)品質(zhì)量控制［2］.

1.1.2 非法染色

藥材及飲片存在非法染色的問(wèn)題，投料生產(chǎn)后染色劑可帶入成品中. 近年來(lái)，宮炎康顆粒［3］檢出金胺O，可能源自染色延胡索，綠袍散［4］檢出金胺O，可能來(lái)自染色黃柏或黃連，故企業(yè)在投料前應(yīng)加強(qiáng)原料質(zhì)量控制，規(guī)避成品檢出染色劑的風(fēng)險(xiǎn).

1.1.3 外源性有害物質(zhì)殘留

藥材受種植環(huán)境、存儲(chǔ)條件等因素影響，存在一定的外源性毒性物質(zhì)（農(nóng)藥、重金屬、真菌毒素）殘留風(fēng)險(xiǎn). 2020 年國(guó)家藥品抽檢發(fā)現(xiàn)，枇杷止咳制劑、養(yǎng)陰清肺制劑等檢出農(nóng)藥殘留物，舒筋定痛片銅超標(biāo)，參苓白術(shù)片、愈傷靈膠囊等黃曲霉毒素超標(biāo)，需加強(qiáng)監(jiān)管［5］.

1.1.4 易混品替代或摻偽

近年來(lái)，替代、摻偽投料問(wèn)題屢見(jiàn)不鮮. 究其原因，主要包括三點(diǎn)： 一是追逐利益有意為之，混偽品與正品存在較大的價(jià)格差異，部分藥材與飲片生產(chǎn)企業(yè)用易混品替代、摻偽； 二是不經(jīng)意，部分藥材基原復(fù)雜，采收時(shí)無(wú)意帶入少量，故藥材生產(chǎn)需嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，避免無(wú)意混偽； 三是不在意，部分企業(yè)在投料前未對(duì)所購(gòu)進(jìn)的藥材進(jìn)行鑒定，原料藥材質(zhì)量控制不符合要求，存在未檢驗(yàn)即投料使用的情況. 采用液相色譜、液質(zhì)聯(lián)用等準(zhǔn)確、靈敏的方法，利用正偽品特征成分的差異，有助于明確摻偽、替代投料問(wèn)題. 有些成分是易混品中特有的，可用于監(jiān)測(cè)是否使用正品投料，見(jiàn)表1.

表1 中藥制劑中易混品投料識(shí)別要點(diǎn)Tab. 1 Key points for identification of easily confused varieties in traditional Chinese medicine preparations

1.2 生產(chǎn)工藝相關(guān)問(wèn)題

1.2.1 未檢驗(yàn)直接使用不達(dá)標(biāo)藥材投料或未足量投料

據(jù)了解，有的企業(yè)購(gòu)進(jìn)的原料藥材質(zhì)量不佳，但未檢驗(yàn)即投料使用；有的企業(yè)為節(jié)約生產(chǎn)成本，未按處方量投料，存在投料不足的問(wèn)題，有的企業(yè)被查出原料藥材實(shí)際購(gòu)入量明顯少于使用量. 孟云閣等［19］發(fā)現(xiàn)部分小兒化毒制劑中冰片含量偏低，可能原因?yàn)橥读腺|(zhì)量不合格或生產(chǎn)時(shí)未按處方量投料.

1.2.2 未投料

藥品GMP要求企業(yè)遵守誠(chéng)信原則. 藥品抽驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定鑒別項(xiàng)的部分中藥存在未投料現(xiàn)象. 對(duì)于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未控制的組分，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，防控未投料風(fēng)險(xiǎn). 鐘建青等［20］通過(guò)測(cè)定川續(xù)斷皂苷Ⅵ的含量，監(jiān)測(cè)16 個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的244 批次根痛平膠囊和3 個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的83 批次根痛平片，按50%轉(zhuǎn)移率計(jì)算，104 批樣品指標(biāo)成分偏低，2 個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的3 批樣品未檢出川續(xù)斷皂苷Ⅵ，表明個(gè)別企業(yè)生產(chǎn)時(shí)續(xù)斷未投料的可能性較大.

2 基于投料規(guī)范性的中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題

投料是否規(guī)范直接影響中成藥質(zhì)量?jī)?yōu)劣及安全風(fēng)險(xiǎn)，需加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)研判. 投料規(guī)范性可影響中成藥“安全、有效、質(zhì)量可控”三個(gè)特征屬性中的一種或多種. 總體而言，飲片炮制不當(dāng)主要影響產(chǎn)品質(zhì)量及質(zhì)量可控性；非法染色、外源性有害物質(zhì)殘留、易混品替代或摻偽主要影響安全性，也可能影響到有效性；未檢驗(yàn)直接使用不達(dá)標(biāo)藥材投料或未足量投料、未投料主要影響有效性.

2.1 質(zhì)量可控性問(wèn)題

中成藥質(zhì)量控制思路經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段，從最初的“檢驗(yàn)決定質(zhì)量”，到后來(lái)的“生產(chǎn)決定質(zhì)量”，再逐步發(fā)展到當(dāng)前的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”. 品質(zhì)中藥需要科學(xué)合理的設(shè)計(jì)、良好的生產(chǎn)、嚴(yán)格的檢驗(yàn).中成藥化學(xué)組分復(fù)雜、藥效物質(zhì)多樣，生產(chǎn)過(guò)程檢測(cè)的難度較大，可通過(guò)源頭控制、均化投料提高中藥質(zhì)量一致性［21］. 投料規(guī)范性是影響中成藥化學(xué)組分波動(dòng)、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的關(guān)鍵，是提高終產(chǎn)品質(zhì)量批間一致性的重點(diǎn)環(huán)節(jié). 近年來(lái)，指紋圖譜技術(shù)被用于中藥注射劑、滴丸等投料藥材、中間體及成品中有效成分的量值傳遞研究，成為生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定性監(jiān)控的關(guān)鍵技術(shù). 但是，在大蜜丸、散劑等傳統(tǒng)劑型中，往往存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)、生產(chǎn)線陳舊、過(guò)程控制落后等情況，難以保證成藥質(zhì)量穩(wěn)定性、均一性.

2.2 治療有效性問(wèn)題

未檢驗(yàn)直接使用不達(dá)標(biāo)藥材投料、投料不足或未投料的情況將影響中成藥的治療有效性. 患者用藥后因潛在質(zhì)量問(wèn)題直接影響到預(yù)期療效，將延誤治療，甚至出現(xiàn)更為嚴(yán)重的醫(yī)療事故. 相關(guān)生產(chǎn)行為有主觀故意和非主觀故意之分，監(jiān)管實(shí)踐中需依法嚴(yán)厲處罰. 企業(yè)應(yīng)自覺(jué)抵制暴利誘惑，做到誠(chéng)信生產(chǎn)，實(shí)施品牌戰(zhàn)略，承擔(dān)社會(huì)責(zé)任.

2.3 使用安全性問(wèn)題

投料規(guī)范性監(jiān)測(cè)是中成藥質(zhì)量安全多元監(jiān)控體系的重要環(huán)節(jié). 安全性風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源主要包括外源性物質(zhì)和內(nèi)源性成分. （1）外源性物質(zhì)有重金屬、農(nóng)藥殘留、二氧化硫殘留、真菌毒素、非法添加物質(zhì)等.用非法染色的原藥材投料，生產(chǎn)出的中成藥將殘留染色劑；原料藥污染了真菌毒素，將導(dǎo)致成品中檢出對(duì)應(yīng)毒素［22］. 特別是對(duì)于打粉入藥的品種，成藥中外源性物質(zhì)殘留量更高，將產(chǎn)生一定的毒副作用，給患者帶來(lái)健康危害. 故應(yīng)加強(qiáng)原料藥和成品中殘留物分析、安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、合理制定限量［23］.（2）內(nèi)源性成分有馬兜鈴酸、烏頭堿、吡咯里西啶生物堿等多種超限量毒性成分［24］. 細(xì)辛藥用部位為根及根莖，地上部分馬兜鈴酸含量較高［25］，腎毒性較強(qiáng)，甚至可誘發(fā)肝癌［26］，地上部分摻雜投料有可能給患者帶來(lái)藥源性損傷. 應(yīng)加強(qiáng)因投料不當(dāng)造成的中成藥毒性（固有毒性、特異質(zhì)毒性、間接毒性［27］）研究，規(guī)范生產(chǎn)、合理使用、妥善管理［28］.

3 中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控策略

《藥品管理法》第三條規(guī)定：“藥品管理應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、社會(huì)共治的原則. ” 中成藥的質(zhì)量問(wèn)題易引發(fā)公眾對(duì)中醫(yī)藥的信任危機(jī)，需要加強(qiáng)中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)監(jiān)管體系建設(shè)，構(gòu)建生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管部門(mén)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)三位一體的中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模式.

3.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)

建議藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)化主體責(zé)任，規(guī)范生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量控制，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理，提高智能制造水平. （1）強(qiáng)化主體責(zé)任. 《藥品管理法》明確了藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，MAH 須對(duì)藥品全生命周期負(fù)責(zé). MAH是藥品質(zhì)量管理的主體，應(yīng)主動(dòng)落實(shí)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主體責(zé)任. （2）規(guī)范生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量控制. 加強(qiáng)原材料審核，認(rèn)真核對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)，確認(rèn)飲片炮制是否得當(dāng)，是否存在易混品替代或摻偽，及時(shí)將購(gòu)進(jìn)的原材料送質(zhì)檢部門(mén)檢驗(yàn)，不合格原材料及時(shí)退貨. 加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制，按處方工藝投料生產(chǎn)，如實(shí)記錄投料量，不可偷工減料，規(guī)范批生產(chǎn)文件管理. 加強(qiáng)質(zhì)檢環(huán)節(jié)把控，充分認(rèn)識(shí)質(zhì)檢的重要性，據(jù)實(shí)出具質(zhì)檢報(bào)告，把好產(chǎn)品出廠前的質(zhì)量關(guān). 建議企業(yè)提高質(zhì)量管理的自覺(jué)性，建立從原料到成藥的全生命周期質(zhì)量管理追溯體系，高度重視基于源頭控制制劑的質(zhì)量，保證中成藥的有效性，保障人民群眾用藥的安全性. （3）加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理. 部分MAH 對(duì)中成藥安全性問(wèn)題認(rèn)識(shí)不足，“只管銷(xiāo)售，不管問(wèn)題”，疏于監(jiān)測(cè)產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)［29］. 基于藥品全生命周期理念，MAH 需對(duì)中成藥的安全性持續(xù)跟蹤與評(píng)價(jià)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量安全隱患，收集、匯總問(wèn)題，向監(jiān)管部門(mén)匯報(bào). MAH 需加強(qiáng)自身質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控能力建設(shè)，這也是藥品質(zhì)量管控內(nèi)容之一. （4）提高智能制造水平. 2019 年10 月20 日，《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》提出：“加強(qiáng)中成藥質(zhì)量控制，促進(jìn)現(xiàn)代信息技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用，提高智能制造水平. ”面對(duì)當(dāng)前的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)，需大力推進(jìn)智能制造裝備的研發(fā)、加強(qiáng)智能制造生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)，推進(jìn)中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展. 中藥智能制造應(yīng)以質(zhì)量數(shù)字化為核心［30］，加強(qiáng)工藝質(zhì)量設(shè)計(jì)研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程智能控制、產(chǎn)品批次穩(wěn)定評(píng)價(jià)等多方面的數(shù)字化關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān). 基于數(shù)字孿生的中藥智能制造技術(shù)有助于達(dá)到產(chǎn)品全生命周期智能質(zhì)控和決策的目的［31］. 應(yīng)加強(qiáng)中成藥投料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，以連續(xù)制造理念為指導(dǎo)，依托過(guò)程分析技術(shù)，監(jiān)控整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)［32］，將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi).

3.2 專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)

建議專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)深化探索性研究、發(fā)展智能分析技術(shù). （1）深化探索性研究. 抽檢是藥品監(jiān)管的重要手段，建議藥檢機(jī)構(gòu)樹(shù)立問(wèn)題導(dǎo)向的思維，加強(qiáng)探索性研究，為管理層實(shí)行科學(xué)監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警提供決策支持. 充分利用指紋圖譜技術(shù)，結(jié)合主成分分析、偏最小二乘法判別分析等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，開(kāi)發(fā)中成藥異常投料快速鑒別方法. 手性化合物在中藥中普遍存在，但在中藥質(zhì)量控制方面的關(guān)注較少. 研究發(fā)現(xiàn)不同企業(yè)生產(chǎn)的元胡止痛片中兩種對(duì)映體的峰面積比差異較大，表明部分企業(yè)未按處方投料［33］. 提示手性異構(gòu)體的峰面積比可以作為中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是一種質(zhì)控新策略. 基于投料規(guī)范性監(jiān)測(cè)中成藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)安全隱患，防范“亂投料”及“少投料”的問(wèn)題，有助于從源頭保障藥品質(zhì)量. （2）發(fā)展智能分析技術(shù). 隨著中藥傳統(tǒng)制造向智能制造發(fā)展，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也發(fā)生了以“數(shù)字化、自動(dòng)化”為特征的智能分析技術(shù)變革. 創(chuàng)新中藥分析技術(shù)在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著日益重要的作用，為數(shù)據(jù)可靠性提供了基礎(chǔ). 為了真實(shí)反映藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，給科學(xué)監(jiān)管提供可靠支撐，亟需促進(jìn)交叉學(xué)科融合，創(chuàng)新藥物分析技術(shù)，充分運(yùn)用數(shù)字化、自動(dòng)化的智能檢測(cè)方法，強(qiáng)化藥品檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）大數(shù)據(jù)分析.

3.3 監(jiān)管部門(mén)

建議監(jiān)管部門(mén)完善中成藥法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系、推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)發(fā)展、重視安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、加強(qiáng)藥品抽檢與飛行檢查、實(shí)施人才驅(qū)動(dòng)監(jiān)管創(chuàng)新戰(zhàn)略. （1）完善中成藥法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系. 中成藥投料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)監(jiān)管有助于識(shí)別、預(yù)防和減少安全風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)中成藥整個(gè)生命周期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，全面和持續(xù)降低風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)投料風(fēng)險(xiǎn)最小化. （2）推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)發(fā)展. 積極搭建監(jiān)管科學(xué)研究平臺(tái)，確定合理的質(zhì)量量度指標(biāo)，創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)管理方法學(xué)研究，推動(dòng)監(jiān)管決策向智能化發(fā)展. （3）重視安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè). 加強(qiáng)外源性污染物的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，鼓勵(lì)發(fā)展品質(zhì)中藥，著力提升產(chǎn)品質(zhì)量，保障中成藥的安全有效性. 規(guī)范生產(chǎn)企業(yè)投料行為，加強(qiáng)貴細(xì)藥材投料監(jiān)督，規(guī)避因投料環(huán)節(jié)引起藥品質(zhì)量事故的風(fēng)險(xiǎn). 提高檢查工作的針對(duì)性，不斷完善藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查處置機(jī)制［34］，利用信息化提高中成藥監(jiān)管效率，讓監(jiān)管跑贏風(fēng)險(xiǎn). （4）加強(qiáng)藥品抽檢與飛行檢查. 堅(jiān)持問(wèn)題導(dǎo)向，加強(qiáng)飛行檢查，提高威懾力，建立中成藥淘汰長(zhǎng)效機(jī)制，構(gòu)建中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)監(jiān)管體系. （5）實(shí)施人才驅(qū)動(dòng)監(jiān)管創(chuàng)新戰(zhàn)略. 加強(qiáng)中成藥監(jiān)管科學(xué)人才培養(yǎng)，加大人才引進(jìn)力度，建立可持續(xù)人才隊(duì)伍體系，激發(fā)人員內(nèi)生動(dòng)力，在實(shí)踐中完善監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè).

4 結(jié)語(yǔ)

藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)具有客觀性. 中成藥成分復(fù)雜、產(chǎn)業(yè)鏈長(zhǎng)，質(zhì)量受諸多因素影響，不同企業(yè)、不同批次產(chǎn)品客觀上存在一定差異. 亟需加強(qiáng)中藥質(zhì)量源頭管理，規(guī)范中藥材種植基地建設(shè)，深入開(kāi)展品質(zhì)傳遞規(guī)律研究，努力達(dá)到原料藥材來(lái)源可查詢(xún)，投料生產(chǎn)過(guò)程可控制，成藥去向可追溯，問(wèn)題產(chǎn)品責(zé)任可追究的目標(biāo). 基于社會(huì)共治原則，以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向，建立健全符合中藥特點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)技術(shù)體系，是中成藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)監(jiān)管的關(guān)鍵途徑. 相信在科技進(jìn)步和跨學(xué)科合作的引領(lǐng)下，將進(jìn)一步推進(jìn)中藥投料規(guī)范化、質(zhì)量監(jiān)管科學(xué)化發(fā)展.