師紅亮

新天地藥業(yè)股份有限公司

1 對羥基扁桃酸簡介

對羥基扁桃酸是重要的醫(yī)藥如阿替洛爾、阿莫西林等的中間體，也是重要的香料和農(nóng)藥中間體。對羥基扁桃酸的合成方法主要有：1）苯酚和乙醛酸法。2）縮合水解法。3）氰醇水解法。4）對氨基扁桃酸水解法。5）生物酶法等[1]。經(jīng)過市場和技術(shù)篩選，目前以多次改進的苯酚-乙醛酸法合成對羥基扁桃酸的工藝應(yīng)用比較普遍。

2 現(xiàn)有技術(shù)存在的不足

現(xiàn)有技術(shù)大多是以苯酚和乙醛酸為原料，在堿性條件下一步合成對羥基扁桃酸[3]，然后經(jīng)固液分離和重結(jié)晶，就得到對羥基扁桃酸一水合物晶體。

采用“一鍋法”合成對羥基扁桃酸的工藝，由于正向反應(yīng)受溫度、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)液pH值的影響比較大，當溫度偏高或pH值過大或反應(yīng)物濃度過高時，副反應(yīng)出現(xiàn)是必然的，而且副產(chǎn)物的產(chǎn)出比例相對較大，這對產(chǎn)品質(zhì)量、收率及生產(chǎn)成本的控制都是非常不利的。主要的副反應(yīng)包括以下3類[1]。

1）鄰羥基扁桃酸的生成

鄰羥基扁桃酸與對羥基扁桃酸是伴生的，鄰位酸多時則對位酸必然就少。鄰羥基扁桃酸的大量產(chǎn)生會直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本，生成鄰羥基扁桃酸的化學(xué)反應(yīng)式如圖1所示。

圖1 鄰羥基扁桃酸的化學(xué)反應(yīng)式

2）發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)

在強堿條件下乙醛酸能發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，部分乙醛酸分解成乙二酸和乙醇酸，直接造成作為原材料乙醛酸的不足，進而對整個合成反應(yīng)產(chǎn)生負面影響。乙醛酸的Cannizzaro反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式，如圖2所示。

圖2 乙醛酸的Cannizzaro反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式

3）苯酚的氧化變色

在堿性條件下，苯酚極易氧化變色，這對產(chǎn)品質(zhì)量和廢液處理也是不利的。在實際生產(chǎn)中，為防止苯酚有效量的流失，乙醛酸與苯酚的mol比達到1:1.25，過量的苯酚對成本控制是非常不利的，后工序?qū)堄啾椒拥幕厥涨宄彩呛苈闊┑摹?/p>

3 對合成工藝的技術(shù)改進

結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的不足，把對羥基扁桃酸生產(chǎn)工藝做了3點顯著的技術(shù)創(chuàng)新改進。1）引入經(jīng)濟實用的復(fù)合催化劑“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類”作為相轉(zhuǎn)移催化劑；2）把乙醛酸和苯酚的mol比由原來的1:1.25降低至1:1.02；3）降低反應(yīng)溫度和適度降低反應(yīng)物料濃度。

考慮到能夠在對羥基扁桃酸合成工藝中作為相轉(zhuǎn)移催化劑使用的十八烷基芐基氯化銨、三乙基芐基氯化銨、四丁基溴化銨等價格昂貴，在本工藝中對生產(chǎn)成本的控制不利。所以，就選擇價廉且實用的“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類”相轉(zhuǎn)移催化劑復(fù)合在一起使用，催化劑用量篩選為0.2%～0.5%，這樣不僅克服了單一催化劑催化效果的不足，同時對生產(chǎn)成本的控制也非常有益。

調(diào)整乙醛酸和苯酚的mol比由原來的1:1.25降低至1:1.02，這樣設(shè)計的目的是減少后工序用有機溶劑萃取苯酚的麻煩和危險，進而對生產(chǎn)成本的控制和安全生產(chǎn)也是非常有益的。考慮到苯酚減量有可能會造成反應(yīng)的不充分，所以，本創(chuàng)新設(shè)計還結(jié)合工藝對反應(yīng)裝置做了相應(yīng)的創(chuàng)新升級，以實現(xiàn)苯酚減量后仍能達到比較理想的反應(yīng)效果。

降低反應(yīng)溫度和適度降低物料濃度的目的是減少副反應(yīng)的發(fā)生和增加正向反應(yīng)的選擇性，通過裝置的同步改進配合優(yōu)化的工藝，最終能夠?qū)崿F(xiàn)對羥基扁桃酸合成反應(yīng)達到預(yù)期效果。

4 生產(chǎn)反應(yīng)裝置的創(chuàng)新改進

化工流程中工藝和裝置是融合為一體的，優(yōu)秀的工藝必然由相對完美的裝置來實現(xiàn)。本創(chuàng)新設(shè)計中，結(jié)合之前的裝置及改進后的工藝，我們對生產(chǎn)裝置進行相應(yīng)的創(chuàng)新改良。具體的裝置優(yōu)化包括以下3方面：一是加裝外置換熱器[2]，以克服單一反應(yīng)釜夾套換熱面積的不足；二是加裝微波管道反應(yīng)器[4]，通過強制混合以增加反應(yīng)過程的傳質(zhì)效果；三是對重結(jié)晶釜進行技術(shù)改進[5]，使得對羥基扁桃酸一水合物晶體的純度更高。合成反應(yīng)裝置改進，如圖3所示。

圖3 合成反應(yīng)裝置改進流程示意

4.1 加裝外置換熱器的說明

對羥基扁桃酸合成反應(yīng)初期是先向物料混合液中滴加氫氧化鈉溶液，滴加的同時反應(yīng)就啟動了。反應(yīng)在初期還是比較劇烈的，是持續(xù)的不穩(wěn)定放熱反應(yīng)過程。如果局部溫度過高勢必會助推副反應(yīng)的增加，有時還會因為降溫不及時誘發(fā)飛溫現(xiàn)象。因此，就需要連續(xù)不間斷地向反應(yīng)釜夾套內(nèi)通冷卻水實施降溫以維持冷熱平衡。但是，嚴格意義上講，這些“熱”來自反應(yīng)液而非夾套，夾套換熱面積的不足依然解決不了初期的劇烈放熱和低溫反應(yīng)設(shè)計。通常，反應(yīng)釜體積與夾套的面積大致關(guān)系見表1。

表1 反應(yīng)釜體積與面積相關(guān)數(shù)據(jù)

反應(yīng)釜體積越大，其單位體積的換熱面積就越小。這對于放熱反應(yīng)來說，單位體積的換熱面積越小對散熱和降溫越不利。這也是實驗室中用玻璃反應(yīng)瓶比較容易控溫，而在工業(yè)生產(chǎn)上用較大的反應(yīng)釜就相對難以控溫的原因所在。但是，選擇的反應(yīng)釜太小時產(chǎn)量太低，對生產(chǎn)效率不利。如果從工藝控制上來降低氫氧化鈉溶液滴加速度，必然會延長反應(yīng)周期，這對生產(chǎn)效率的提高和能耗控制不利。為了更好地解決反應(yīng)釜換熱面積不足的問題，在創(chuàng)新設(shè)計中引入了外置換熱器，對反應(yīng)物料實施外循環(huán)內(nèi)降溫，此謂“揚湯止沸”。外置換熱器可由2～4臺換熱面積為10.0 m2列管式換熱器以并聯(lián)或串聯(lián)方式組合在一起，通過循環(huán)泵持續(xù)循環(huán)反應(yīng)料液來進行外循環(huán)內(nèi)降溫，進而有效防止劇烈放熱對合成效果及流程安全的不利影響。正是外置換熱器在本創(chuàng)新設(shè)計中所起到的舉足輕重的作用，才使得低溫反應(yīng)合成對羥基扁桃酸的工藝得以順利實施。

4.2 增加微波管道反應(yīng)器的說明

無論是傳熱或是傳質(zhì)，尤其是傳質(zhì)方面，單一反應(yīng)釜的效率是比較低的。在本工藝創(chuàng)新設(shè)計中，提高反應(yīng)速率和反應(yīng)效果較為理想的渠道就是強化傳質(zhì)。因此，本創(chuàng)新設(shè)計增加了微波管道反應(yīng)器，通過循環(huán)泵的推力增壓，使反應(yīng)液在微波管道反應(yīng)器中強制碰撞、接觸達到傳質(zhì)效果的強化，實現(xiàn)對羥基扁桃酸低溫合成工藝在短時間內(nèi)得以完成。反應(yīng)溫度越低，反應(yīng)時間越短，副反應(yīng)就會越少，對正向反應(yīng)就越有利，進而更利于產(chǎn)品質(zhì)量提升和生產(chǎn)成本降低的目標得以順利實現(xiàn)。

4.3 重結(jié)晶釜的改進

晶形均一的對羥基扁桃酸一水合物晶體純度較高，對用于下工序或下游原料藥的生產(chǎn)比較有益。因此，在本創(chuàng)新設(shè)計中我們選擇間歇式結(jié)晶工藝，以便能得到較大粒徑的對羥基扁桃酸一水合物晶體。間歇式結(jié)晶工藝必定要有合適的、與之相對應(yīng)的結(jié)晶裝置，所以，結(jié)晶流程中的結(jié)晶器的選擇就顯得尤為關(guān)鍵。本創(chuàng)新設(shè)計中，我們以普通有結(jié)晶釜為基礎(chǔ)，對其中的攪拌器加以升級改進。用螺帶式攪拌器取代現(xiàn)有技術(shù)中的槳式或錨式攪拌器，使過飽和料液在攪拌旋轉(zhuǎn)過程中不再形成“層流”或“旋流”，而是以“渦流”形式在結(jié)晶釜中快速實現(xiàn)傳質(zhì)和晶體形成過程。如此得到的對羥基扁桃酸一水合物晶體粒徑比較大，而且晶形也比較均一，相應(yīng)地其純度也就非常高。

另一方面，為了加快熱量散發(fā)，也為防止晶體之間密接粘連成大塊狀或沉淀聚集到結(jié)晶釜底部或出料口，所以設(shè)計引入空氣或氮氣流[6]，并在結(jié)晶釜底部加裝進氣口。在結(jié)晶過程中實施不間斷地通入空氣或氮氣，晶體之間就會蓬松不粘連。同時，由于氣流不間斷地從結(jié)晶釜底部進入，對羥基扁桃酸晶體就不會沉淀聚集積到底部和出料口，這樣就有效避免了結(jié)晶釜底部出料口的堵塞現(xiàn)象，對提高生產(chǎn)效率和減輕員工勞動強度還是比較有利的。本創(chuàng)新設(shè)計的改進型重結(jié)晶釜，如圖4所示。

圖4 改進型重結(jié)晶釜示意

重結(jié)晶過程中，底部的氣流與螺帶式攪拌器的協(xié)同配合還能有效預(yù)防晶體團塊掛壁現(xiàn)象。螺帶式攪拌器能促成的料液上下左右運動，不間斷的氣流推動以及有序的晶體析出，三者就帶來釜內(nèi)晶體松散如砂的結(jié)晶效果。

5 技術(shù)創(chuàng)新方案的實施

5.1 對羥基扁桃酸的合成

結(jié)合工藝創(chuàng)新和裝置改進效果，以5000 L反應(yīng)釜的70%進行投料運行，先投入有效含量為45%的乙醛酸M1kg，根據(jù)乙醛酸-苯酚1:1.02的mol比投入含量99.5%的苯酚M2kg，再投入從“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類”系列中篩選出的“四丁基氯化銨+聚乙二醇單甲醚”Nkg作為復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑。然后啟動攪拌，中速旋轉(zhuǎn)料液30 min，取樣觀察料液是否呈清亮透明狀態(tài)。接下來起動循環(huán)泵，使料液沿著反應(yīng)釜→循環(huán)泵→微波管道反應(yīng)器→外置換熱器→反應(yīng)釜的流向進行往復(fù)循環(huán)。料液循環(huán)15～20 min后開始滴加32%的NaOH溶液，控制料液pH值接近12，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度20～25℃，待32%的NaOH溶液滴加完畢，保溫20～25℃反應(yīng)2 h。緩緩升溫至45℃±保溫反應(yīng)6 h。取樣采用氣相檢測合成反應(yīng)程度，當中控指標合格后關(guān)閉加熱。

5.2 對羥基扁桃酸粗品結(jié)晶

氣相檢測合格后，趁熱轉(zhuǎn)移至體積較大的結(jié)晶釜，低溫和負壓條件下先濃縮掉一部分水，再緩慢降溫至35℃左右。接下來，用50%硫酸溶液調(diào)pH值至5.5～5.8使晶體漸漸析出來，再經(jīng)1h的保溫養(yǎng)晶，開始用離心機進行固-液分離就得到對羥基扁桃酸一水合物晶體粗品。離心母液再經(jīng)凈化保存，之后分批套用到下次合成投料流程中。

5.3 對羥基扁桃酸粗品重結(jié)晶

把對羥基扁桃酸粗品全批投入到重結(jié)晶釜，再投入粗品1.5倍量的乙醇—水混合液，升溫至溶清，取樣觀察料液是否透亮，是否有沉積物。當料液透亮無沉淀時，開始用冰鹽水緩慢降溫。在開始降溫的同時從釜底通入凈化后的空氣流或氮氣流，控制攪拌速度由高至低，晶體析出前可適度攪拌快一點。當發(fā)現(xiàn)晶體析出時，可將攪拌速度調(diào)節(jié)至低速。當溫度有序遞降至0～10℃時，保溫養(yǎng)晶2 h，然后用離心機進行固-液分離，得到對羥基扁桃酸一水合物晶體，液相檢測有效成分含量為99.56%。離心母液經(jīng)負壓蒸出乙醇，然后全批套用到對羥基扁桃酸粗品結(jié)晶工序。

6 結(jié)語

改進后的對羥基扁桃酸生產(chǎn)工藝及裝置，所表現(xiàn)出明顯的有益效果包括以下3方面：1）對羥基扁桃酸生產(chǎn)成本降低6.8%，對企業(yè)效益提升比較有利。2）對羥基扁桃酸純度達到99.50%以上，對下游原料藥生產(chǎn)非常有利。3）苯酚用量的減少不僅避免了后工序萃取苯酚的復(fù)雜操作，還有效減輕了勞動強度，同時對環(huán)境保護也非常有益。