劉啟玲,王金蕾,馬 汀

據(jù)預(yù)測(cè),2040年全球糖尿病患者數(shù)量將達(dá)到6.42億,而我國(guó)是糖尿病患者最多的國(guó)家之一,將面臨嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見(jiàn)的特異微血管并發(fā)癥,可導(dǎo)致患者進(jìn)行性視力損害甚至失明。糖尿病患者中30%～45%可出現(xiàn)DR,DR也是眼科最常見(jiàn)的致盲性病因[2]。DR早期并無(wú)明顯癥狀,確診時(shí)多處于中晚期,錯(cuò)失有效治療機(jī)會(huì),因此,DR早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)控制疾病進(jìn)展具有重要意義。眼底檢查是DR診斷的主要依據(jù),診斷學(xué)方法包括眼底彩照、熒光血管造影、吲哚菁綠血管造影檢查等[2]。近年來(lái),光學(xué)相干斷層掃描血管造影技術(shù)(optical coherence tomography angiography, OCTA)可高分辨率地獲取不同層面視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流信號(hào),且成像不被染料滲漏遮擋,可進(jìn)行可視化量化參數(shù)的分析,已成為評(píng)估糖尿病患者眼底毛細(xì)血管水平和微血管病變快速、無(wú)創(chuàng)的成像手段[3,4]。筆者對(duì)OCTA相關(guān)的定量參數(shù)及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,以期為臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病或DR的臨床診斷、分級(jí)和管理提供幫助。

1 熒光血管造影的不足及OCTA的優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影檢查是DR診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但屬侵襲性操作,過(guò)程中需注入造影劑,耗費(fèi)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),成像過(guò)程需要10～30 min,且僅能提供二維圖像,臨床實(shí)際應(yīng)用存在諸多限制[5]。眼底熒光血管造影檢查目前主要應(yīng)用于視網(wǎng)膜淺層血管的檢查,由于光的散射問(wèn)題,其對(duì)視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管問(wèn)題難以準(zhǔn)確診斷[6,7]。此外,造影過(guò)程帶來(lái)的染色劑過(guò)敏、惡心、嘔吐、甚至過(guò)敏休克等問(wèn)題對(duì)于造影劑過(guò)敏及需要多次隨訪(fǎng)者存在應(yīng)用限制。因此,探索一種針對(duì)DR的無(wú)創(chuàng)成像檢查技術(shù)成為更理想的方案。

OCTA是一種基于對(duì)視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)中紅細(xì)胞隨時(shí)間的變化和流動(dòng)計(jì)算成像的方法。與傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影相比,OCTA具有以下優(yōu)勢(shì)[8,9]:無(wú)需注射造影劑,為無(wú)創(chuàng)檢查,極大地方便了糖尿病患者動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng);在傳統(tǒng)光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography,OCT)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā),檢查速度較傳統(tǒng)眼底熒光血管造影更快;結(jié)果呈現(xiàn)不同層次毛細(xì)血管叢的三維圖像,且可對(duì)特定軸向位置上視網(wǎng)膜血管進(jìn)行系統(tǒng)成像,也可定量新生血管的大小和長(zhǎng)度。這些優(yōu)勢(shì)使OCTA在DR診斷中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

2 OCTA在DR特征性改變的檢測(cè)

2.1 微動(dòng)脈瘤 微動(dòng)脈瘤通常是初期DR的第一個(gè)可見(jiàn)征象,在眼底鏡檢查中呈直徑25～100 μm的深紅色斑點(diǎn)。已有研究證實(shí),微動(dòng)脈瘤數(shù)量增加及微動(dòng)脈瘤轉(zhuǎn)換與DR進(jìn)展和糖尿病性黃班水腫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10,11]。Thompson等[12]的研究表明,OCTA可診斷出散瞳檢查中未顯示的微動(dòng)脈瘤。此外,OCTA還可對(duì)微動(dòng)脈瘤精確定位,Ishibazawa等[13]通過(guò)OCTA觀察發(fā)現(xiàn),微動(dòng)脈瘤主要位于視網(wǎng)膜深部毛細(xì)血管叢。

OCTA對(duì)微動(dòng)脈瘤診斷的敏感度和特異性均較傳統(tǒng)眼底熒光血管造影更高。但并非所有眼底熒光血管造影檢測(cè)到的微動(dòng)脈瘤均可被OCTA檢出[14]。這可能與微動(dòng)脈瘤中血流湍流對(duì)反射率造成偽影,影響OCTA的檢測(cè)效能有關(guān)[15]。在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi),關(guān)于OCTA與眼底熒光血管造影對(duì)DR患者微動(dòng)脈瘤檢測(cè)效能的比較仍是值得研究和探討的話(huà)題。

2.2 視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常 視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(intraretinal microvascular abnormalities, IRMA)是重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non proliferative diabetic retinopathy, NPDR)的主要特征之一[16]。IRMA是視網(wǎng)膜內(nèi)毛細(xì)血管床不規(guī)則節(jié)段性異常擴(kuò)張。傳統(tǒng)的彩色眼底照相檢測(cè)IRMA具有一定挑戰(zhàn),而OCTA可顯示不同視網(wǎng)膜截面圖像,有助于診斷和鑒別IRMA。IRMA在OCTA檢查中呈現(xiàn)為未突入玻璃體的異常、分支、擴(kuò)張的視網(wǎng)膜血管[17]。Schaal等[18]發(fā)現(xiàn),OCTA的IRMA檢出率較彩色眼底照相更高。此外,OCTA還可提供更多信息,使IRMA的分類(lèi)更加詳細(xì)。Shimouchi等[19]觀察了全視網(wǎng)膜光凝術(shù)前后IRMA的形態(tài)學(xué)變化,并通過(guò)OCTA提出了新的分類(lèi)系統(tǒng),將IRMA的變化分為5種分型:無(wú)改變型、微血管退化型、血管再灌注型、混合型(退化/再灌注混合)和進(jìn)展惡化型(出現(xiàn)新生血管)。使用OCTA診斷的分級(jí)較傳統(tǒng)方法能更好地反映患者的微血管病變信息,未來(lái)也有希望被準(zhǔn)入基于OCTA診斷的新DR分級(jí)系統(tǒng)。

2.3 新生血管 增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是DR的嚴(yán)重階段,是繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血、缺氧產(chǎn)生的新血管。新生血管可在玻璃體表面或深入玻璃體腔內(nèi),位置多出現(xiàn)在視乳頭表面,也可在周?chē)?個(gè)視乳頭直徑范圍內(nèi)等其他位置[19]。若未對(duì)新生血管進(jìn)行干預(yù),可進(jìn)展導(dǎo)致破裂出血及其他并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者視力。對(duì)視網(wǎng)膜新生血管的早期診斷有助于醫(yī)師及時(shí)干預(yù)疾病,改善患者預(yù)后。

OCTA檢查可通過(guò)觀察視網(wǎng)膜內(nèi)界膜上的血流信號(hào)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的新生血管[20]。Pan等[21]發(fā)現(xiàn),OCTA甚至可以檢測(cè)出早期新生血管,并識(shí)別PDR中新生血管的起源和具體形態(tài)。OCTA可對(duì)病變進(jìn)行分類(lèi),不僅可以幫助醫(yī)師對(duì)該現(xiàn)象病理生理學(xué)的研究,而且有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)患者管理和決策。OCTA還可以檢測(cè)出細(xì)小的新生血管,Khalid等[22]在PDR患者發(fā)現(xiàn)寬視野OCTA的PDR檢出率高于臨床檢查,且發(fā)現(xiàn)了寬視野OCTA診斷視網(wǎng)膜新生血管早期特征。

3 OCTA對(duì)視網(wǎng)膜微血管改變的定量參數(shù)

2015年,Jia等[23]首次對(duì)DR患者OCTA圖像進(jìn)行了定量分析。過(guò)去幾年中,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多與糖尿病和DR相關(guān)的定量指標(biāo)。

3.1 中心凹無(wú)血管區(qū) 中心凹是視網(wǎng)膜后極部的無(wú)視桿區(qū),具有最敏銳視覺(jué)功能。中央凹無(wú)血管區(qū)以無(wú)血管系統(tǒng)及重疊視網(wǎng)膜組織為主,光散射少,是視覺(jué)最敏感區(qū)域,DR患者由于鄰近血管中毛細(xì)血管受損,中心凹無(wú)血管區(qū)通常會(huì)擴(kuò)大。因此,測(cè)量中心凹無(wú)血管區(qū)的面積是評(píng)價(jià)糖尿病微血管病變和黃斑缺血的重要方法,還可采用中心凹無(wú)血管區(qū)輪廓、半徑和圓度等多種參數(shù)用于臨床檢查。Shiihara等[24]認(rèn)為,由于正常人群中心凹無(wú)血管區(qū)大小存在一定異質(zhì)性,其形狀能更好反映中心凹無(wú)血管區(qū)的病變情況。

正常人群中心凹無(wú)血管區(qū)面積變化范圍跨度較大,可從0.071～0.527 mm2。而中心凹無(wú)血管區(qū)的形狀通常為球形或?yàn)闄E圓形,有研究提出,對(duì)中心凹無(wú)血管區(qū)圓度的評(píng)估可能較面積更有診斷價(jià)值[25],這與中央凹周?chē)?xì)血管阻塞后導(dǎo)致中心凹無(wú)血管區(qū)形狀改變有關(guān)。目前OCTA檢查中心凹無(wú)血管區(qū)圓度已成為視網(wǎng)膜脫落、黃斑缺血等的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.2 血管密度及血管長(zhǎng)度密度 視網(wǎng)膜血管密度是測(cè)得血管面積占總測(cè)量面積的比例,是反映視網(wǎng)膜微血管灌注情況的指標(biāo)。需要指出的是,血管密度不僅與年齡、性別有關(guān),也隨視網(wǎng)膜層(如黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)狀層)厚度而改變[26]。當(dāng)然,對(duì)血管密度的測(cè)量也與OCTA信號(hào)強(qiáng)度高度相關(guān),當(dāng)OCTA測(cè)量的圖像質(zhì)量較差時(shí),對(duì)血管密度結(jié)果判讀應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

血管密度是一個(gè)不考慮血管直徑僅考慮單位面積中是否存在血管的量化指標(biāo),而血管長(zhǎng)度密度是較血管密度更為敏感的指標(biāo),其代表區(qū)域內(nèi)血管長(zhǎng)度與面積的比值。大血管和小毛細(xì)血管對(duì)血管長(zhǎng)度密度量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的貢獻(xiàn)相同,但血管長(zhǎng)度密度較血管密度對(duì)毛細(xì)血管灌注水平變化更加敏感[27]。

3.3 視網(wǎng)膜血管幾何變量參數(shù) 是OTCA所測(cè)量的DR患者視網(wǎng)膜血管幾何變量,尤其是血管的口徑、分形維數(shù)、曲折度等參數(shù)的相關(guān)研究近年來(lái)逐漸成為新興參數(shù)。

血管直徑指數(shù)是反應(yīng)血管平均口徑的指標(biāo),是血管總面積與總長(zhǎng)度比值。有研究報(bào)道,視網(wǎng)膜血管直徑指數(shù)增加與空腹血糖水平升高相關(guān)[28]。視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)則是反應(yīng)血管系統(tǒng)分支情況、網(wǎng)絡(luò)密度及復(fù)雜性的指標(biāo)。OTCA中對(duì)血管曲折度的測(cè)量已經(jīng)用于DR患者早期診斷。與健康者相比,糖尿病患者的視網(wǎng)膜血管迂曲度增加,表明血管迂曲度可能是視網(wǎng)膜血管損傷的早期指標(biāo)[29]。

4 OCTA對(duì)DR、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)的診斷

4.1 對(duì)早期DR的診斷 OCTA對(duì)早期DR的診斷有一定潛能。Cao等[30]發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,臨床未診斷DR者的中央凹周邊血管密度已降低。Yashi等[31]證實(shí),糖尿病患者的中心凹無(wú)血管區(qū)面積較對(duì)照組顯著增大。除上述橫斷面研究外,Sun等[32]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中表明,多個(gè)OCTA參數(shù)還可以預(yù)測(cè)糖尿病患者的DR發(fā)生率,尤其是深層毛細(xì)血管叢的血管密度和分形維數(shù)較低者的DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高,這提示OCTA參數(shù)指標(biāo)有助于早期DR診斷。

4.2 對(duì)DR疾病嚴(yán)重程度判斷 OCTA對(duì)淺、深層毛細(xì)血管叢的定量檢測(cè)可能與DR嚴(yán)重程度相關(guān),OCTA技術(shù)已實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病性黃斑缺血毛細(xì)血管叢微血管損傷程度的量化評(píng)價(jià)。Kim等[33]發(fā)現(xiàn),血管密度、血管長(zhǎng)度密度、分形維數(shù)減少及血管直徑指數(shù)增加與DR惡化相關(guān)。Tang等[34]發(fā)現(xiàn),黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)面積增大、圓形度減小、血管密度降低和分形維數(shù)減少與DR惡化相關(guān),中心凹無(wú)血管區(qū)區(qū)擴(kuò)大和深層毛細(xì)血管叢上血管密度降低與DR惡化顯著相關(guān)。Johannesen等[35]發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,NPDR組和PDR組患者的中心凹無(wú)血管區(qū)面積均增大。

4.3 DR疾病進(jìn)展 目前多數(shù)研究為橫斷面研究,而關(guān)于OCTA指標(biāo)對(duì)DR進(jìn)展的預(yù)測(cè)效能研究較少。Sun等[32]發(fā)現(xiàn),OCTA檢查對(duì)DR進(jìn)展具有預(yù)測(cè)價(jià)值,但僅深層毛細(xì)血管叢的指標(biāo)(中心凹無(wú)血管區(qū)面積、血管密度和分形維數(shù))與DR進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),在淺層毛細(xì)血管叢相關(guān)參數(shù)中未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)與先前的傳統(tǒng)眼底熒光血管造影檢查研究一致,即糖尿病性黃斑缺血(中心凹無(wú)血管區(qū)擴(kuò)大和近中央凹區(qū)毛細(xì)血管脫落)與DR進(jìn)展相關(guān),這也體現(xiàn)了深層毛細(xì)血管叢在DR發(fā)生和發(fā)展中的重要作用。可以肯定的是,定量OCTA分析可發(fā)現(xiàn)糖尿病性黃斑缺血,并對(duì)DR進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)前景。

4.4 DME 盡管OCT可清楚顯示視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)變化,且有助于檢測(cè)DME中的囊性間隙,但OCTA對(duì)DME周?chē)拿?xì)血管網(wǎng)絡(luò)分析的可靠性較低。這是因?yàn)辄S斑水腫積聚的液體可能影響OCT的分辨力,黃斑水腫可能會(huì)減弱來(lái)自深層毛細(xì)血管網(wǎng)的反射信號(hào),導(dǎo)致DME在OCTA信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)較低[36]。另有研究發(fā)現(xiàn),由于水腫可能會(huì)壓迫毛細(xì)血管,影響血管紅細(xì)胞流速,導(dǎo)致其在OTCA檢查中無(wú)法檢出[37]。

為了解決上述問(wèn)題,Lee等[38]手動(dòng)調(diào)整嚴(yán)重DME患者的淺層與深層毛細(xì)血管叢邊界,并證明DME患者在深層毛細(xì)血管叢中損傷明顯,這提示深層毛細(xì)血管叢可能是抗VEGF治療反應(yīng)的關(guān)鍵,表明OCTA評(píng)估的深層毛細(xì)血管叢受損程度可作為預(yù)測(cè)DME治療反應(yīng)的有力標(biāo)志物。

Sun等[32]同樣發(fā)現(xiàn)了OCTA指標(biāo)與基線(xiàn)訪(fǎng)視時(shí)無(wú)DME患者發(fā)生黃斑水腫的相關(guān)性,深層毛細(xì)血管叢的血管密度與黃斑水腫的發(fā)生相關(guān)。這提示定量OCTA分析可能識(shí)別出有發(fā)生DME風(fēng)險(xiǎn)者。今后需進(jìn)一步研究確定OCTA指標(biāo)是否可對(duì)特定患者亞組進(jìn)行診斷分析,以使他們更早得到治療及獲益。

5 基于計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)的OCTA診斷

深度學(xué)習(xí)是近年發(fā)展較快的一種機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù),是由輸入層、隱藏層、輸出層多個(gè)不同處理層組成的計(jì)算神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。與傳統(tǒng)方法相比,利用計(jì)算機(jī)的深度學(xué)習(xí)算法可節(jié)省大量人力。該方法已在許多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)多種疾病高精度的診斷。計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)也已應(yīng)用于眼部成像的輔助診斷,尤其在眼底照片和OCT檢查中篩查DR、年齡相關(guān)性黃斑變性和青光眼等疾病[39,40]。但目前OCTA相關(guān)的深度學(xué)習(xí)尚未廣泛應(yīng)用于眼部疾病的篩查,但多種類(lèi)型的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型已相繼開(kāi)發(fā)。

Guo等[41]開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)具有多尺度特征提取能力的深度學(xué)習(xí)算法,可從(6×6)mm2的OCTA圖像中分辨出無(wú)血管區(qū)域,這項(xiàng)研究中的深度學(xué)習(xí)體系結(jié)構(gòu)性能較高(F1分?jǐn)?shù)>80%),可在不同疾病嚴(yán)重程度、圖像質(zhì)量及超寬視野OCTA中檢測(cè)無(wú)血管區(qū)域區(qū),顯示了深度學(xué)習(xí)在DR早期檢測(cè)和進(jìn)展評(píng)估中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。之后該團(tuán)隊(duì)更新了深度學(xué)習(xí)算法,進(jìn)一步提高了OCTA圖像中出無(wú)血管區(qū)域的分辨能力,并減少了信號(hào)偽影干擾[42]。近年來(lái),包括OCTA圖像質(zhì)量評(píng)估、對(duì)象分割及量化等其他方面的深度學(xué)習(xí)模型也在不斷研究。

綜上所述,OCTA技術(shù)已經(jīng)成為DR診斷和預(yù)測(cè)重要診斷方法,并表現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。OCTA可以客觀地評(píng)估視網(wǎng)膜微血管的變化,尤其對(duì)與DR相關(guān)的特征,包括微動(dòng)脈瘤、新生血管、不同層次毛細(xì)血管病變均具有較強(qiáng)的可視化分析診斷能力。OTCA技術(shù)的進(jìn)步對(duì)DR的病理生理研究、患者早期診斷、動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)檢查等多個(gè)方面提供了巨大幫助。盡管OCTA對(duì)視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)可視化診斷較傳統(tǒng)眼底熒光血管造影檢查具有更多優(yōu)勢(shì)和安全性,但其也存在圖像偽影干擾問(wèn)題,一定程度上影響對(duì)深層毛細(xì)血管的判斷。偽影消除軟件的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)已經(jīng)彌補(bǔ)了這一不足,但也不可避免地造成一定信息丟失。考慮到我國(guó)糖尿病及DR患病人群基數(shù)龐大,可能在未來(lái)帶來(lái)較重醫(yī)療負(fù)擔(dān),基于計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)的OCTA圖像分析具有更廣泛的應(yīng)用前景,但更多可靠的方法仍有待于進(jìn)一步研究。