鄧優(yōu) 王琦 趙紅 謝雯

肝硬化是全球重要的疾病和主要死亡原因之一。代償期肝硬化,隨著疾病的進(jìn)展,可能發(fā)展為失代償期肝硬化,伴隨腹水、食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥,患者預(yù)后顯著惡化[1, 2]。既往研究認(rèn)為,肝硬化從代償期向失代償期的過(guò)渡是單向且不可逆的,然而,隨著乙型肝炎及丙型肝炎抗病毒治療的深入,部分失代償期肝硬化患者的肝功能得到改善,失代償事件不再出現(xiàn),病程可能恢復(fù)至代償期[3-5]。肝硬化自然病程從單向不可逆模型轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)動(dòng)態(tài)雙向轉(zhuǎn)變的肝病模型獲得學(xué)界一致認(rèn)同。

一、肝硬化復(fù)代償定義的發(fā)展

肝硬化復(fù)代償?shù)母拍罴岸x在近年來(lái)經(jīng)歷了發(fā)展。2017年,中國(guó)發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[3]及2019年的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]均提出了肝硬化復(fù)代償(再代償)的初步定義,認(rèn)為這是失代償期肝硬化患者通過(guò)病因治療達(dá)到病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)至長(zhǎng)期無(wú)肝硬化狀態(tài),表征為肝功能顯著改善和失代償事件消散。隨后,2022年的Baveno-VII 門脈高壓共識(shí)進(jìn)一步明確了這一定義。根據(jù)該共識(shí),肝硬化復(fù)代償被認(rèn)為是在肝硬化的潛在病因成功治療后,患者肝功能顯著改善,疾病進(jìn)展的功能性和結(jié)構(gòu)性因素(如肝炎、肝纖維化和門脈高壓)減少[5]。定義肝硬化復(fù)代償?shù)臈l件包括：持續(xù)治愈、抑制或消除肝硬化的潛在病因;腹水(不使用利尿劑)、肝性腦病(不預(yù)防用藥)及食管胃底靜脈曲張出血等臨床失代償事件的消失,持續(xù)至少12個(gè)月;肝功能指標(biāo)(如白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率、總膽紅素等指標(biāo))的改善。

二、肝硬化復(fù)代償?shù)臋C(jī)制研究

肝硬化復(fù)代償機(jī)制復(fù)雜,需要以下六個(gè)方面為主的多方面病理生理的全方位改善,具體改善的機(jī)制及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需要更多基礎(chǔ)及臨床研究揭示其內(nèi)在聯(lián)系。

(一)降低門脈壓力 門脈高壓及其伴隨的血流動(dòng)力學(xué)變化不僅是肝硬化的后果,也是影響病程和預(yù)后的關(guān)鍵因素,在復(fù)代償階段,改善這些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)至關(guān)重要[6]。研究顯示,門脈高壓患者通過(guò)藥物或非藥物治療使得肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)相對(duì)于基線降低至少20%或降至12 mmHg以下,能顯著降低出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)[7],糾正門脈高壓對(duì)改善患者病程和預(yù)后有顯著積極影響[8]。

(二)阻斷炎癥進(jìn)程 在失代償期肝硬化患者中,腸道通透性的增加、內(nèi)毒素血癥的發(fā)生、細(xì)菌易位以及隨之引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)都有所加劇[9],這種全身性炎癥的改善與減少進(jìn)一步的失代償和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[10]。

(三)緩解肝纖維化 肝纖維化導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加,進(jìn)而加重門脈高壓。肝星狀細(xì)胞在肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮核心作用。通過(guò)使用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑和法尼酸X受體拮抗劑,可以抑制肝星狀細(xì)胞活化,從而延緩纖維化進(jìn)展。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)引發(fā)的肝硬化患者中,纖維化的消退與肝臟并發(fā)癥減少密切相關(guān)[11],并顯著降低了并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.16,P=0.010)。

(四)改善肌肉減少癥及衰弱 失代償期肝硬化患者常見肌肉減少癥和衰弱。肌肉減少癥通常定義為肌肉質(zhì)量損失,而衰弱則是肌肉功能損失的表型。這些情況與肝硬化患者的死亡率、生活質(zhì)量差和肝移植后預(yù)后不良密切相關(guān)[12]。通過(guò)足夠的熱量和蛋白質(zhì)攝入,至少中等強(qiáng)度的定期運(yùn)動(dòng),結(jié)合有氧運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練,進(jìn)而扭轉(zhuǎn)或預(yù)防肌肉減少癥和衰弱,增加復(fù)代償機(jī)會(huì)[13]。

(五)代謝途徑改善 代謝改變是失代償期肝硬化復(fù)雜路徑的特征之一,失代償期患者的能量消耗增加,高能量消耗可能導(dǎo)致脂肪和肌肉分解,釋放出刺激免疫的脂質(zhì)和氨基酸,并成為高氨血癥的來(lái)源,可能加重器官損傷[14]。打破代謝途徑的惡性循環(huán),有助于改善患者的治療結(jié)果,增加復(fù)代償。

(六)減少各種感染 肝硬化患者的抵抗力下降,更易感染。細(xì)菌感染顯著增加失代償(HR=2.93,P=0.047)及死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=6.93,P<0.001),死亡風(fēng)險(xiǎn)通常發(fā)生在失代償后[15]。改善肝硬化相關(guān)的免疫功能障礙和感染,對(duì)實(shí)現(xiàn)復(fù)代償至關(guān)重要。

三、肝硬化復(fù)代償概念的深入思考

(一)病因特定術(shù)語(yǔ)的應(yīng)用 “肝硬化復(fù)代償”這一概念主要適用于病因明確且有特定治療方案的情況。其在病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝病之外的肝硬化類型中應(yīng)用受限。對(duì)于多重病因或罕見病因(如自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等)的肝病患者,如何定義成功的病因治療尚不明確。特別是對(duì)于非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)引起的肝硬化,因其復(fù)雜的代謝表現(xiàn)定義其復(fù)代償?shù)牟∫蛑委熋媾R挑戰(zhàn)[16]。NAFLD是常見的肝病類型,并可能成為全球肝硬化及其并發(fā)癥的主要原因,這一局限可能影響該術(shù)語(yǔ)的廣泛應(yīng)用。

(二)肝功能改善的標(biāo)準(zhǔn)界定 Baveno VII共識(shí)將肝功能的持續(xù)改善作為肝硬化復(fù)代償?shù)年P(guān)鍵要求。然而,它并未具體規(guī)定達(dá)到復(fù)代償所需的肝功能參數(shù)的確切標(biāo)準(zhǔn)。我們課題組針對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者提出的改善標(biāo)準(zhǔn)是MELD評(píng)分降至10分以下或肝功能參數(shù)改善至Child-Pugh A期是合適的閾值[17],有待更多研究予以界定。

(三)肝硬化復(fù)代償?shù)姆嵌袛?肝硬化復(fù)代償?shù)臓顟B(tài)是否絕對(duì)是非此即彼的現(xiàn)象?在肝硬化的緩解過(guò)程中,包括病因治療、肝功能改善和失代償事件的消失,每個(gè)階段都有其獨(dú)特的預(yù)后意義[18]。這表明肝硬化的病情演變是連續(xù)且累積的,復(fù)代償狀態(tài)可能存在不同階段和過(guò)渡,這也是未來(lái)研究需要探討的領(lǐng)域。

(四)肝硬化復(fù)代償與代償期的區(qū)別 雖然復(fù)代償和代償期肝硬化患者在臨床表現(xiàn)上難以明顯區(qū)分,但兩者的長(zhǎng)期預(yù)后是否相似尚待評(píng)估。復(fù)代償患者可能重新進(jìn)入失代償階段或面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)[19],這在臨床管理中極為重要。同時(shí)需要明確當(dāng)前用于代償期患者的非侵入性檢測(cè)方法及閾值是否同樣適用于復(fù)代償期患者。

(五)肝硬化復(fù)代償?shù)膫惱砜剂?在某些國(guó)家,肝臟移植候選名單的確定依據(jù)特定疾病評(píng)分體系。將患者標(biāo)識(shí)為“肝硬化復(fù)代償”可能導(dǎo)致他們被從移植名單中剔除?？紤]到對(duì)復(fù)代償?shù)拈L(zhǎng)期結(jié)果了解有限,以及復(fù)代償患者可能面臨的原發(fā)性肝癌等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),持續(xù)監(jiān)測(cè)仍然至關(guān)重要。臨床醫(yī)生在診斷和標(biāo)記“肝硬化復(fù)代償”時(shí)應(yīng)展現(xiàn)出極高的謹(jǐn)慎,以確?；颊叩拈L(zhǎng)期健康和治療選擇不受不當(dāng)分類的影響。

(六)病理學(xué)改善的標(biāo)準(zhǔn)缺乏 盡管肝組織學(xué)檢查是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn),但其在評(píng)估肝硬化逆轉(zhuǎn)方面面臨挑戰(zhàn)。根據(jù)Bedossa的觀點(diǎn),肝組織中的纖維化組織可降解,隨后肝細(xì)胞取代這些組織,促使肝小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常,是肝硬化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)志[20]。Ishak纖維化分期至少下降1級(jí)或許可以作為評(píng)估肝硬化逆轉(zhuǎn)的重要標(biāo)準(zhǔn)[21]。由于失代償患者經(jīng)皮肝活檢風(fēng)險(xiǎn)增加,大部分相關(guān)研究集中在慢性肝病和代償期肝硬化患者上,評(píng)估肝硬化逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)和非侵入性標(biāo)記物都尚待進(jìn)一步驗(yàn)證和普及。

四、不同病因肝硬化復(fù)代償?shù)难芯楷F(xiàn)狀

治療、消除或控制肝硬化的主要病因是實(shí)現(xiàn)肝硬化復(fù)代償?shù)年P(guān)鍵。這一策略在病毒性及酒精性肝病治療中尤其適用。盡管對(duì)NAFLD的復(fù)代償因病因定義上的限制存在適用性的疑問(wèn),但鑒于其高發(fā)病率和逆轉(zhuǎn)的潛力,本文將繼續(xù)探討。

(一)病毒性肝炎肝硬化患者的復(fù)代償 在病毒性肝炎肝硬化治療的進(jìn)程中,乙型肝炎和丙型肝炎的管理已因抗病毒療法的突破而得到根本改善。對(duì)于乙型肝炎,核苷/核苷酸類似物(NUC)治療不僅提高了乙型肝炎肝硬化失代償患者的肝功能和非移植生存率,甚至使部分患者避免了肝移植。尤其是接受恩替卡韋或拉米夫定治療的患者,響應(yīng)良好者在失代償期仍顯示出肝功能的顯著改善,并維持了較高的長(zhǎng)期生存率[22-23]。我們課題組所做的多中心恩替卡韋治療的前瞻性研究隊(duì)列中觀察到,60.4%的患者在120周內(nèi)臨床事件持續(xù)消退,而在中位隨訪時(shí)間144周的34例患者中,有91.2%保持了穩(wěn)定的代償狀態(tài)[17]。另外,比較以腹水或出血為首發(fā)的失代償事件,發(fā)現(xiàn)前者在抗病毒治療后有更高的再代償率(170/298, 57.0% 比 85/383, 22.2%)[19]。

同樣,DAA治療的引入標(biāo)志了治愈慢性HCV感染的新紀(jì)元,特別是對(duì)于無(wú)既往肝病或處于代償期的患者,治療效果尤為顯著。即使在那些曾經(jīng)失代償?shù)幕颊咧?大多數(shù)人在接受基于索磷布韋治療后也能實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,從而顯著改善肝功能和生存率[24-25]。值得關(guān)注的是,對(duì)于肝移植候選者,DAA治療后的顯著臨床改善使得一些肝移植候選者能夠從等待名單中移除[26-28],這揭示了治療對(duì)于改善長(zhǎng)期預(yù)后的潛力。綜合來(lái)看,抗病毒治療為病毒性肝炎肝硬化患者提供了改善預(yù)后和實(shí)現(xiàn)復(fù)代償?shù)挠行緩?盡管如此,這些患者的長(zhǎng)期預(yù)后和再失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。

(二)酒精性肝硬化患者的復(fù)代償 在酒精性肝硬化的治療中,持續(xù)的戒酒與患者的預(yù)后改善密切相關(guān)。Aravinthan等[29]的研究首次專門評(píng)估了ALD患者復(fù)代償?shù)目赡苄?發(fā)現(xiàn)在戒酒后,16.5%的患者未再出現(xiàn)腹水和肝性腦病,并且MELD評(píng)分降至15以下,實(shí)現(xiàn)了肝臟的復(fù)代償。Pose等[30]的研究指出,在待移植名單的ALD患者中,有8.6%因顯著臨床改善而被除名,這些患者在被除名時(shí)多數(shù)展現(xiàn)了肝臟復(fù)代償跡象,包括腹水和肝性腦病的消失。此外,超過(guò)3年的中位隨訪期顯示,被除名患者中有2/3存活,并有近90%維持復(fù)代償狀態(tài)。然而,一項(xiàng)持續(xù)54個(gè)月的研究表明,即使在戒酒的患者中,那些有失代償歷史的患者并未顯著降低發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[31],綜合來(lái)看,盡管戒酒后ALD患者在肝臟復(fù)代償方面取得了進(jìn)展,但在管理某些并發(fā)癥,特別是原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)上,仍存在挑戰(zhàn)。

(三)NAFLD肝硬化患者的復(fù)代償 當(dāng)前的研究揭示了NAFLD的自然史具有雙向性和可逆性,其組織學(xué)特征如脂肪變性、炎癥和纖維化,均有可能隨著時(shí)間得到改善。在一項(xiàng)覆蓋1001例失代償性肝硬化患者的研究中,包括因NAFLD和其他原因引起的肝硬化患者,即使在發(fā)展到失代償性肝硬化階段的NAFLD患者中,也觀察到了臨床上的改善[32]。在Sanyal及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的兩項(xiàng)關(guān)于總計(jì)1135例NASH相關(guān)性腦卒中患者的臨床試驗(yàn)中,有16%的患者經(jīng)歷了肝硬化的逆轉(zhuǎn),與此同時(shí)伴隨肝臟相關(guān)并發(fā)癥的減少[11]。在另一項(xiàng)涵蓋935例患者的研究中,共有77例患者因再代償而被移除等待肝移植患者的名單,其中包括3例(4%)NASH患者[29]。然而,由于NASH并非研究的主要關(guān)注點(diǎn),這些結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。肝硬化再代償?shù)闹饕獧C(jī)制包括膠原降解、肝細(xì)胞再生、血管重建和全身炎癥的改善。對(duì)于NAFLD,雖然通過(guò)生活方式干預(yù)如減輕體質(zhì)量可以改善脂肪變性、炎癥和纖維化,但持續(xù)保持體質(zhì)量下降對(duì)多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)挑戰(zhàn),且體質(zhì)量反彈現(xiàn)象普遍存在[32]。在對(duì)疾病只能部分控制的情況下,是否可能實(shí)現(xiàn)再代償,成為值得討論的重要話題。未來(lái)研究有望進(jìn)一步闡明肝硬化再代償?shù)臋C(jī)制,特別是在以NAFLD為病因因素的情況下。

五、研究展望

肝硬化患者的復(fù)代償,從基礎(chǔ)研究到臨床隊(duì)列研究,有大量的工作需要深入進(jìn)行。目前迫切需要解決的問(wèn)題之一是如何在早期預(yù)測(cè)復(fù)代償實(shí)現(xiàn)的可能性,從而對(duì)預(yù)測(cè)不能復(fù)代償患者有更積極的治療手段,比如肝移植、干細(xì)胞治療等。此外,不同病因肝硬化患者的復(fù)代償評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否因病因而異,有待更多臨床研究數(shù)據(jù)給出答案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。