周新玉,郭嵐敏,杜美玲,呂新悅

(1.佳木斯大學(xué) 康復(fù)醫(yī)學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154003;2.佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院 兒童保健科,黑龍江 佳木斯 154003;3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 兒童康復(fù)中心,黑龍江 哈爾濱 150023)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)是兒童和青春期常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病之一,以注意力不集中,多動(dòng)/沖動(dòng)為主要特征。據(jù)報(bào)道,我國(guó)兒童和青少年ADHD的患病率已達(dá)到6.3%[1]。ADHD對(duì)兒童和青少年產(chǎn)生的不良影響主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難、社交困難、行為問(wèn)題、焦慮和抑郁等。ADHD的病因尚不明確,研究表明其遺傳率可高達(dá)74%,而與ADHD相關(guān)基因的突變中,有10%～40%與環(huán)境因素有關(guān),主要包括重金屬、飲食、環(huán)境接觸危險(xiǎn)化學(xué)物質(zhì)[2-7],目前普遍認(rèn)為受基因和環(huán)境的共同影響。

鉛是一種天然金屬,近年來(lái)廣泛應(yīng)用于家用電器制造、管道系統(tǒng)、傳統(tǒng)醫(yī)藥、食品生產(chǎn)和調(diào)味等領(lǐng)域[8-9]。鉛的大量應(yīng)用不僅造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染,還給人體的生長(zhǎng)發(fā)育帶來(lái)了一定的威脅[10]。兒童和青少年時(shí)期是腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,鉛暴露會(huì)干擾神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,導(dǎo)致智力發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥譜系障礙以及ADHD等疾病發(fā)生。文章通過(guò)系統(tǒng)綜述與Meta分析研究鉛暴露對(duì)ADHD的影響,來(lái)探討鉛暴露是否是導(dǎo)致ADHD的危險(xiǎn)因素,鉛暴露水平是否與ADHD癥狀存在一定的關(guān)聯(lián),為預(yù)防ADHD發(fā)病及ADHD兒童早期干預(yù)提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索,收集2016年1月1日—2022年4月3日關(guān)于鉛暴露與ADHD的文獻(xiàn),可根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。中文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括《中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)》、《萬(wàn)方數(shù)字化期刊系統(tǒng)》、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》,關(guān)鍵詞包括“鉛”或“鉛暴露”或“重金屬”或“環(huán)境污染”、“多動(dòng)癥”或“多動(dòng)障礙”或“注意缺陷多動(dòng)障礙”或“注意力缺陷”。英文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為Pub Med、Wiley Online Library、SpringerLink,關(guān)鍵詞包括 “l(fā)ead”或“Pb”或“l(fā)ead exposure”或“heavy metal”或“environmental pollution”、“ADHD”或“hyperactivity disorder”或“attention deficit hyperactivity disorder”或“attention deficit”或 “attention deficit disorder with hyperactivity”。除從數(shù)據(jù)庫(kù)獲取的文獻(xiàn)外,還查詢了相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象為18歲及以下的兒童或青少年;②研究?jī)?nèi)容為鉛與ADHD、注意力或多動(dòng)/沖動(dòng)的關(guān)系;③研究類(lèi)型為觀察性研究,包括橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究;④語(yǔ)種為中、英文。 排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文章;②未獲取全文的文章;③綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議論文;④患者伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的文章,如孤獨(dú)癥譜系障礙、焦慮癥、抑郁癥等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 文獻(xiàn)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,出現(xiàn)分歧時(shí)與第三位研究者討論后決定。資料提取由一位研究者完成,提取內(nèi)容包括第一作者和發(fā)表時(shí)間、樣本數(shù)量、樣本年齡范圍、研究類(lèi)型、檢測(cè)指標(biāo)、監(jiān)測(cè)水平、研究類(lèi)型及主要結(jié)果和結(jié)論等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和證據(jù)等級(jí) 采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心(Oxford center for evidence-based medicine)制定的證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn)對(duì)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)水平判定,共有A、B、C、D 4個(gè)推薦級(jí)別,每個(gè)級(jí)別下不同的證據(jù)水平用數(shù)字1、2、3和小寫(xiě)字母a、b、c相結(jié)合表示,推薦等級(jí)越高(A為最高)、證據(jù)水平越低(1為最低),證明該研究的設(shè)計(jì)方案質(zhì)量越高、偏移程度越低[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究采用 RevMan 5.4 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若各研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(P>0.05),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)男?yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并,計(jì)算合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(stand mean difference,SMD)及95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI),統(tǒng)計(jì)結(jié)果以森林圖顯示。若各研究間異質(zhì)性較大則通過(guò)分組的方法進(jìn)行異質(zhì)性分析,然后通過(guò)逐一剔除和改變統(tǒng)計(jì)模型的方法進(jìn)行敏感性分析。運(yùn)用Stata 15.0對(duì)納入的病例對(duì)照研究且異質(zhì)性較高的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,制作漏斗圖并進(jìn)行 Egger 檢驗(yàn)以分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到1 884篇文獻(xiàn),經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)去重及逐層篩選,最終納入文獻(xiàn)共19篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 研究設(shè)計(jì)及文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的19篇文獻(xiàn)均為中、高質(zhì)量文獻(xiàn),分別來(lái)自中國(guó)、韓國(guó)、美國(guó)、智利和墨西哥,發(fā)表時(shí)間為2016—2022年,包括14篇病例對(duì)照研究、2篇隊(duì)列研究、3篇橫斷面研究。共納入16 971例,最小樣本量為99例,最大樣本量為6 850例,年齡2～18歲。文獻(xiàn)證據(jù)水平顯示,2 b的有2篇,2 c的有3篇, 3 b的有13篇,證據(jù)等級(jí)均為B級(jí)。納入文獻(xiàn)的基本信息詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 鉛暴露與ADHD關(guān)聯(lián)性分析 14篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)中,能夠用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差準(zhǔn)確描述鉛水平的文獻(xiàn)共13篇(表2)。納入文獻(xiàn)的樣本總量10 100例,ADHD組6 282例,對(duì)照組3 818例。12個(gè)研究結(jié)果顯示ADHD組鉛水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05),1個(gè)研究結(jié)果顯示ADHD組鉛水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=585.32,P<0.001,I2=98%,表明各研究間存在較大的異質(zhì)性,應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行鉛暴露與ADHD關(guān)聯(lián)性分析,并繪制森林圖。結(jié)果顯示,合并后SMD=0.85(95% CI:0.45～1.25),Z=4.14,P<0.001,表明鉛水平與ADHD有明顯的關(guān)聯(lián),即ADHD兒童鉛水平顯著高于正常兒童鉛水平,見(jiàn)圖2。

表2 準(zhǔn)確描述鉛水平的納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 ADHD兒童與對(duì)照組兒童鉛水平差異的 Meta分析森林圖

由于異質(zhì)性較大,根據(jù)病例數(shù)、發(fā)表地區(qū)、鉛暴露水平進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示其他地區(qū)的異質(zhì)性發(fā)生明顯改變,鉛水平與ADHD仍存在相關(guān)性。低鉛組的異質(zhì)性發(fā)生明顯改變,鉛水平與ADHD沒(méi)有相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 亞組分析結(jié)果

對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)通過(guò)逐個(gè)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析,分析結(jié)果表明,董爽的研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源,見(jiàn)圖3。剔除董爽的研究[15]后,I2得到改善(χ2=434.84,d=11,I2=97%),其結(jié)果并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變,各研究之間也仍存在較大異質(zhì)性。對(duì)結(jié)局變量改變統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果未發(fā)生明顯改變。固定效應(yīng)模型顯示SMD=0.24(95%CI:0.20～0.28),Z=11.28,P<0.001,結(jié)果顯示合并后的統(tǒng)計(jì)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明本研究穩(wěn)健性較好。

圖3 敏感性分析結(jié)果

漏斗圖顯示納入的資料分布不是很對(duì)稱(chēng),圖形存在缺角,提示可能有偏倚,見(jiàn)圖4。由于董爽這一組數(shù)據(jù)的樣本量相對(duì)較大,所占權(quán)重比例偏高,對(duì)漏斗圖的偏倚產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響。對(duì)董爽這一組數(shù)據(jù)剔除后分析顯示,漏斗圖圖形有所改善,Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果P值為0.098,提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 漏斗圖

2.4 鉛暴露對(duì)ADHD發(fā)生的影響 共4篇文章描述了一定程度的鉛暴露使兒童患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)升高。說(shuō)明鉛暴露是ADHD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,鉛暴露會(huì)增加兒童患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表4。

表4 鉛暴露對(duì)ADHD發(fā)生的影響分析

2.5 鉛暴露與ADHD癥狀相關(guān)性分析 共6篇文獻(xiàn)研究鉛暴露與ADHD癥狀相關(guān)性,其中5篇研究表明鉛暴露至少與一種ADHD癥狀相關(guān)。鉛水平可能與ADHD癥狀嚴(yán)重程度相關(guān),其中有3項(xiàng)研究表明,鉛水平與ADHD癥狀呈正相關(guān),即隨著鉛水平增加,ADHD癥狀相關(guān)評(píng)價(jià)量表的得分顯著升高。文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表5。

表5 鉛暴露與ADHD癥狀相關(guān)性分析

3 討論

本文綜合分析了鉛暴露對(duì)ADHD的影響。首先,對(duì)納入的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析顯示,鉛水平與ADHD之間存在關(guān)聯(lián),主要表現(xiàn)在ADHD組的血鉛水平明顯高于正常組。其次,對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)鉛暴露是ADHD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素,鉛水平與ADHD癥狀嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

鉛暴露導(dǎo)致ADHD發(fā)生的機(jī)制尚不明確,先前研究表明,鉛主要沉積在前額葉皮層、基底神經(jīng)節(jié)、海馬體和小腦等大腦區(qū)域,通過(guò)改變大腦中鈣和鋅離子的穩(wěn)態(tài)、破壞神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌以及受體密度導(dǎo)致ADHD發(fā)生。近幾年表觀遺傳修飾成為ADHD的重要研究方向,鉛暴露對(duì)ADHD的表觀遺傳修飾產(chǎn)生了一定的影響[31-33]。一項(xiàng)大鼠自由和強(qiáng)制探索實(shí)驗(yàn)顯示,鉛暴露組的組蛋白H3乙酰化和p300表達(dá)增加,并且鉛暴露組大鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)[34]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中描述鉛暴露會(huì)改變DNA甲基化的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié),導(dǎo)致海馬體中DNMT和MeCP2異常表達(dá),這一改變會(huì)加劇大鼠的活躍程度[35]。這些變化一定程度上說(shuō)明鉛暴露會(huì)使兒童患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)增高。

鉛暴露可能會(huì)導(dǎo)致兒童和青少年智力發(fā)育遲緩、行為異?；蜻\(yùn)動(dòng)功能缺陷。目前可通過(guò)進(jìn)行健康教育、改善環(huán)境等措施,盡量減少兒童鉛暴露的機(jī)會(huì),增加兒童在污染環(huán)境中對(duì)鉛毒性作用的抵抗能力,同時(shí)建立兒童鉛中毒監(jiān)測(cè)及篩選機(jī)制,定期檢測(cè)兒童血鉛值,根據(jù)情況進(jìn)行非藥物驅(qū)鉛等干預(yù)措施,以預(yù)防兒童ADHD的發(fā)生。對(duì)于已確診ADHD的兒童,應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù),制定個(gè)體化干預(yù)措施,同時(shí)遠(yuǎn)離鉛暴露,注意兒童飲食情況、生活習(xí)慣等,盡可能改善ADHD兒童的生活質(zhì)量。

本文的局限性:①在Meta分析中,由于一些影響兒童血鉛水平的因素被忽略,可能導(dǎo)致合并效應(yīng)并不能十分準(zhǔn)確的反應(yīng)鉛水平與ADHD的關(guān)系,并且存在一定的發(fā)表偏倚;②納入文獻(xiàn)中僅有一項(xiàng)關(guān)于嬰幼兒時(shí)期血鉛濃度對(duì)學(xué)齡期兒童患ADHD風(fēng)險(xiǎn)影響的研究,嬰幼兒期血鉛濃度對(duì)ADHD的影響缺乏大量縱向研究;③由于倫理原因這些研究都不能將隨機(jī)選擇的兒童暴露于高水平的鉛環(huán)境中,因此這些研究?jī)H描述了鉛暴露與ADHD癥狀之間的關(guān)聯(lián),不能得出強(qiáng)有力的因果結(jié)論,ADHD癥狀與血鉛水平的因果關(guān)系不能明確。