宋暉 武雁 田國(guó)華 劉闖 王晶 張建芳

影響胚胎植入的重要因素之一是子宮內(nèi)膜容受性[1-3]。降調(diào)節(jié)替代方案作為目前凍融胚胎移植周期主要內(nèi)膜準(zhǔn)備方案之一,可在一定程度上提高內(nèi)膜容受性[4]。但是由于方案應(yīng)用策略、患者個(gè)體因素及凍融胚胎質(zhì)量等因素影響,制約著臨床妊娠率的進(jìn)一步提高。本研究從降調(diào)節(jié)后激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備入手,回顧性分析比較了雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(商品名:芬嗎通,荷蘭蘇威制藥有限公司)聯(lián)合金鳳丸的應(yīng)用對(duì)子宮內(nèi)膜容受性及臨床結(jié)局的影響,為進(jìn)一步優(yōu)化方案應(yīng)用策略,提高臨床妊娠率提供新思路。

資料與方法

1.研究資料:選取2020年7月～2021年8月于本院生殖中心接受降調(diào)節(jié)替代方案復(fù)蘇移植的155個(gè)周期,按經(jīng)醋酸亮丙瑞林3.75 mg降調(diào)節(jié)后內(nèi)膜準(zhǔn)備過(guò)程中是否使用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片+金鳳丸分為兩組:A組采用戊酸雌二醇片(商品名:補(bǔ)佳樂(lè),拜耳醫(yī)藥廣州分公司)+雌二醇/雌二醇地屈孕酮片+金鳳丸(79個(gè)周期),B組采用戊酸雌二醇片(76個(gè)周期)。納入標(biāo)準(zhǔn)為達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)且隨訪資料完善者[內(nèi)膜厚度<5 mm,卵泡直徑<5 mm,血清雌二醇(estradiol,E2)< 20 pg/mL]。排除標(biāo)準(zhǔn)為子宮內(nèi)膜息肉,宮腔積液,子宮內(nèi)膜炎,單角子宮,子宮縱膈,未達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)或隨訪資料不完善者。

2.研究方法:月經(jīng)第2天皮下注射醋酸亮丙瑞林(日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社大阪工廠,注冊(cè)證號(hào)H20050511)3.75 mg降調(diào)節(jié),14 d后根據(jù)陰道B超(美國(guó) GE 公司Volusone E6型)及血性激素檢測(cè)結(jié)果,達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)者行激素替代準(zhǔn)備內(nèi)膜。A組聯(lián)合應(yīng)用戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè),拜耳醫(yī)藥廣州分公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038)2 毫克/次,口服,1次/日+17β-雌二醇片(芬嗎通白1 毫克/片,荷蘭蘇威制藥有限公司,注冊(cè)證號(hào)H20150346),1片/次,放陰道,1次/日+金鳳丸(同溢堂藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20064400),10丸/次,飯前服用,2次/日;B組僅用戊酸雌二醇片2 毫克/次,口服,2～3次/日。同時(shí)行陰道B超及血雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)監(jiān)測(cè)直至內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日。孕激素內(nèi)膜轉(zhuǎn)化第3天解凍胚胎,第4天在腹部B超監(jiān)測(cè)下行胚胎移植。移植后常規(guī)黃體支持14 d行血hCG檢測(cè)判定是否妊娠,移植后28 d行陰道B超檢查確定是否臨床妊娠。回顧性分析比較兩組各觀察指標(biāo)的差異。

3.主要觀察指標(biāo):(1)子宮內(nèi)膜厚度與分型。子宮內(nèi)膜厚度以mm為單位,按劉珊等[3]方法測(cè)量。分型按Gonen等[5]標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C型。(2)子宮內(nèi)膜血流。①搏動(dòng)指數(shù)(Pulsatile Index,PI) =(收縮期峰值流速-舒張末期流速)/平均流速;②阻力指數(shù)(Resistance Index, RI)=(收縮期峰值流速-舒張末期流速)/收縮期峰值流速[6]。(3)胚胎分級(jí)與相關(guān)指標(biāo)。按照共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[7]結(jié)合本中心培養(yǎng)情況,體外培養(yǎng)第3天胚胎分Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎,Ⅰ～Ⅲ級(jí)為可用胚胎。移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)=移植的Ⅰ級(jí)胚胎數(shù)。胚胎種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎總數(shù)(%);臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)(%)。

結(jié)果

1.兩組一般情況比較:兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組一般情況比較

2.兩組子宮內(nèi)膜比較:A組轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度及B型子宮內(nèi)膜比率顯著高于B組(P<0.05),子宮內(nèi)膜血流參數(shù)PI、RI均顯著低于B組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜比較

3.兩組轉(zhuǎn)化日血E2、P及移植周期結(jié)局比較:A組轉(zhuǎn)化日血E2值顯著高于B組(P<0.05),血P值無(wú)明顯差異(P>0.05);A組胚胎種植率、臨床妊娠率均高于B組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表3。

表3 兩組轉(zhuǎn)化日血E2、P及移植周期結(jié)局比較

討論

1.子宮內(nèi)膜容受性是影響復(fù)蘇周期結(jié)局的重要因素之一:目前,不孕不育在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率已增長(zhǎng)至18%～20%,輔助生殖及相關(guān)衍生技術(shù)的發(fā)展日新月異并趨于規(guī)范穩(wěn)定,使其已成為治療不孕不育的重要方法。隨著玻璃化冷凍與復(fù)蘇技術(shù)的成熟應(yīng)用,復(fù)蘇胚胎移植也已成為重要治療手段。影響復(fù)蘇周期結(jié)局的兩個(gè)重要因素是子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量。其中,子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力,和子宮內(nèi)膜的厚度、分型及內(nèi)膜下血流等密切相關(guān),并受雌、孕激素,細(xì)胞因子,藥物及機(jī)械刺激等多重因素調(diào)節(jié)[8-9]。在凍融胚胎質(zhì)量肯定的前提下,如何提高子宮內(nèi)膜容受性是目前輔助生殖領(lǐng)域熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題[10]。

2.降調(diào)節(jié)替代方案與子宮內(nèi)膜容受性:促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing homone-agonist, GnRH-a),是由下丘腦合成分泌的9個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類,它通過(guò)與垂體中受體結(jié)合發(fā)揮降調(diào)節(jié)作用,從而抑制性腺系統(tǒng)功能。Salat-Baroux等[11]研究顯示,在凍融胚胎移植周期中進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)有利于子宮內(nèi)膜與胚胎同步發(fā)育。洪宇等[12]發(fā)現(xiàn), GnRH-a可以通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜整合素α3表達(dá),參與胚胎黏附、植入,提高子宮內(nèi)膜容受性。目前,降調(diào)節(jié)替代方案已作為凍融胚胎移植周期主要內(nèi)膜準(zhǔn)備方案之一,常用于反復(fù)種植失敗,合并子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征等情況。本研究也是基于降調(diào)節(jié)替代方案展開(kāi)。

3.雌二醇/雌二醇地屈孕酮片聯(lián)合金鳳丸對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的作用:對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)價(jià)一般通過(guò)形態(tài)學(xué)、超聲學(xué)和分子生物學(xué)等指標(biāo)進(jìn)行。由于超聲檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)點(diǎn),目前臨床上常通過(guò)B超檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)及血流來(lái)間接反映子宮內(nèi)膜容受性[13]。而提高子宮內(nèi)膜容受性,也主要從以上兩方面著手。戊酸雌二醇作為雌激素類藥物可增加子宮內(nèi)膜厚度和血流,但是有藥時(shí)長(zhǎng)、藥量大等缺點(diǎn)[14]。雌二醇/雌二醇地屈孕酮片是17β-雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合制劑,白片為1 mg雌二醇片,灰片為1 mg雌二醇/10 mg地屈孕酮。其中,17β-雌二醇較戊酸雌二醇更接近體內(nèi)雌激素化學(xué)結(jié)構(gòu),生物利用度高,對(duì)肝、腎等臟器損害小。雌二醇/雌二醇地屈孕酮片白片還可經(jīng)陰道給藥,不僅使用方便,吸收好,還能減少因口服引起的不適反應(yīng),并顯著提高血雌激素水平,刺激內(nèi)膜生長(zhǎng),改善子宮內(nèi)膜容受性[13,15-16]。金鳳丸主要組分為淫羊藿、阿膠、益母草、何首烏等,輔料為蜂蜜,具有溫腎益陽(yáng)、潤(rùn)燥滋陰、養(yǎng)血和血等功效。有研究顯示[3,14,17-18],金鳳丸輔助用藥可降低子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素反應(yīng)閾值,增強(qiáng)敏感性,有助于增加內(nèi)膜厚度、改善內(nèi)膜血流,從而提高子宮內(nèi)膜容受性。

4.本研究的臨床意義:本研究回顧性分析比較了在降調(diào)節(jié)內(nèi)膜準(zhǔn)備過(guò)程中以戊酸雌二醇為基礎(chǔ),聯(lián)合使用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片與金鳳丸對(duì)子宮內(nèi)膜容受性和周期結(jié)局的影響。本研究結(jié)果顯示,在患者年齡、不孕年限、BMI、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等一般資料無(wú)明顯差異的前提下,聯(lián)合應(yīng)用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片與金鳳丸不僅能提高血E2水平(P<0.05),增加子宮內(nèi)膜厚度(P<0.05),降低血流阻力(P<0.05),改善內(nèi)膜下血流,提高子宮內(nèi)膜容受性,還能在一定程度上提高胚胎種植率與臨床妊娠率(52.3% vs. 48.7%; 56.9% vs. 51.3%,P>0.05)。另外,聯(lián)合用藥對(duì)子宮內(nèi)膜的整體形態(tài)也有所改善,B型子宮內(nèi)膜占比升高(68.3% vs. 52.6%,P>0.05),也適當(dāng)降低了戊酸雌二醇的用藥量,從4～6 毫克/日減至2 毫克/日。以上均為臨床進(jìn)一步優(yōu)化方案應(yīng)用策略提供了新思路。