張萬群,徐云虎,曾秋蓉,胡建川

作者單位： 408000 重慶市,重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院內(nèi)科(張萬群、徐云虎),全科(徐云虎、曾秋蓉、胡建川)

蒽環(huán)類藥物是目前臨床上治療的基礎(chǔ)化療藥物之一,但藥物導(dǎo)致的心臟毒性損害了患者長期生存和生活質(zhì)量,嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用[1]。目前,心臟毒性由許多不同的參數(shù)定義,其中心指標(biāo)是代表左室收縮功能的左室射血分?jǐn)?shù),一般認(rèn)為低于52%的左室射血分?jǐn)?shù)為異常,提示心臟功能受損[2]。蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)病機制涉及到多種復(fù)雜的因素,本文從發(fā)病機制、治療兩方面綜述了蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的研究進展。

1 發(fā)病機制

1.1 氧化應(yīng)激 蒽環(huán)類具有醌結(jié)構(gòu),由其他氧化還原酶介導(dǎo),使藥物作為電子受體,誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生,當(dāng)自由基產(chǎn)生過量時,其形成和消除之間的不平衡會引起氧化應(yīng)激,最終導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用對細(xì)胞膜的破壞[3-4]。Kim等[5]研究支持了氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類誘導(dǎo)心臟毒性共同觀點。與此同時抗氧化能力下降也是導(dǎo)致心肌損傷的因素。Vejpongsa等[4]研究觀察到阿霉素毒性產(chǎn)生的自由基會導(dǎo)致谷胱甘肽水平的改變,進而影響細(xì)胞對阿霉素的敏感性。Doroshow等[6]研究同樣證實谷胱甘肽過氧化物酶1抗氧化酶的失調(diào),在接受阿霉素治療的心臟組織容易受到損傷。Wenzel等[7]研究中抗氧化酶錳超氧化物歧化酶可中和因阿霉素(DOX)使用所引起心臟毒性的影響,但其缺乏會產(chǎn)生有毒的醛如4-羥基壬烯醛導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化,使小鼠更易受到DOX誘導(dǎo)心臟和血管損傷。此外,Chaiswing等[8]研究已經(jīng)證明線粒體抗氧化酶錳超氧化物歧化酶的上調(diào)可抵消蒽環(huán)類暴露引起的心臟毒性效應(yīng),超氧化物歧化酶表達和活性的喪失本身可解釋在蒽環(huán)類治療的癌癥患者中觀察到的延遲性心肌病,提供了超氧化物歧化酶缺失和延遲性心肌病之間強有力的聯(lián)系。相關(guān)研究證明了抗氧化系統(tǒng)的降低和氧化應(yīng)激的增強在蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心臟毒性中起重要作用[9]。在臨床觀察中,蒽環(huán)類引起血液生化參數(shù)如脂肪酸結(jié)合蛋白、腦利鈉肽和心臟超氧化物歧化酶的改變可反映DOX介導(dǎo)的心臟毒性。

1.2 細(xì)胞凋亡 凋亡是研究最廣泛的細(xì)胞死亡形式,表現(xiàn)為細(xì)胞萎縮、線粒體膜電位消失和通透性改變,最終形成完整的凋亡小體,并被相鄰細(xì)胞有效吸收和降解。Sard?o等[10]研究顯示蒽環(huán)類藥物對心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響,通過激活凋亡信號,觸發(fā)固有的線粒體(內(nèi)源性)和死亡受體(外源性)兩條凋亡途徑導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[11]。既往研究報道,損傷線粒體膜通透性,有助于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道的開放,從而促進線粒體膜電位降低,這些變化通過線粒體依賴的途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡[12-13]。同時,外源性凋亡主要由細(xì)胞表面凋亡受體和腫瘤壞死因子(TNF)受體及其相應(yīng)的同源配體啟動;某些TNF細(xì)胞因子的血清水平在近期被證明是阿霉素介導(dǎo)的心臟毒性顯著標(biāo)志物[14-15]。Octavia等[16]研究表明,阿霉素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡也可由Toll樣受體(TLR)并通過炎性核因子-κB(NF-κB)TLR-4信號共同發(fā)揮作用;另外,經(jīng)蒽環(huán)類處理的心肌細(xì)胞中白介素(IL)-1β和IL-18的分泌增加,使炎性小體和胱天蛋白酶的活化,發(fā)生細(xì)胞凋亡[17]。在不同的研究中都證實凋亡在蒽環(huán)類所導(dǎo)致的心肌損傷如Hanf等[18]研究顯示,蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中組蛋白脫乙酰酶表達下調(diào),并伴有細(xì)胞凋亡;Tacar等[19]研究報道蒽環(huán)類下調(diào)了內(nèi)源性抗凋亡因子Bcl-2的mRNA水平,上調(diào)了促凋亡因子Bax的mRNA水平,從而將平衡轉(zhuǎn)向促凋亡信號傳導(dǎo)。近期研究發(fā)現(xiàn)在DOX誘導(dǎo)的心肌凋亡可通過熱休克蛋白與氧化應(yīng)激無關(guān)的方式誘導(dǎo),其通過激活熱休克因子1(HSF-1)產(chǎn)生更多的熱休克蛋白(HSP)25,從而增加促凋亡蛋白的產(chǎn)生,使心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡[20-21]。

1.3 心臟微環(huán)境改變 蒽環(huán)類藥物損傷心肌后,核因子在1 h內(nèi)被激活,不斷觸發(fā)多種炎性細(xì)胞因子的合成,如TNF-α和IL-1β[22]。這些炎性細(xì)胞因子隨后協(xié)調(diào)促炎微環(huán)境,并重新招募白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的浸潤。研究證明單核巨噬細(xì)胞參與心血管疾病的調(diào)節(jié),包括動脈粥樣硬化、缺血性心肌病和糖尿病引起的心律失常[23]。Choo等[24]研究顯示,M1樣巨噬細(xì)胞通過分泌多種促炎細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)引起心肌炎癥,局部富集的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出放大效應(yīng),加重心肌炎癥,最終導(dǎo)致心肌病。

1.4 鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴性的,區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型細(xì)胞死亡方式。線粒體依賴型鐵死亡在蒽環(huán)類引起的心肌損傷進展中起關(guān)鍵作用,而鐵死亡是蒽環(huán)類心臟毒性中調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的主要形式[25]。DOX誘導(dǎo)的活性氧積累和催化細(xì)胞膜上高表達的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化,脂質(zhì)過氧化的副產(chǎn)物如丙二醛和4-羥基壬烯醛在體內(nèi)外上調(diào)[26],激活轉(zhuǎn)錄因子-E2相關(guān)因子2(Nrf2)引起的血紅素加氧酶-1上調(diào)導(dǎo)致心臟血紅素降解[27],并導(dǎo)致游離鐵釋放,使非血紅素鐵在線粒體中快速積累導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[25]。Koleini等[28]研究顯示蒽環(huán)類誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中的磷脂氧化(Ox-PL),并導(dǎo)致碎片化和非碎片化形式的氧化磷脂積聚來損傷心肌細(xì)胞器和引發(fā)鐵死亡。Chen等[29]研究中發(fā)現(xiàn)TLR-4和腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)的激活可促進蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵凋亡。

1.5 自噬 自噬通常被認(rèn)為是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的有益調(diào)節(jié)過程,但氧化應(yīng)激因素超過患者抗氧化能力時,溶酶體降解,甚至導(dǎo)致自噬細(xì)胞凋亡,造成心肌細(xì)胞損傷,氧化應(yīng)激被認(rèn)為是自噬的主要誘因,目前除與活性氧(ROS)有關(guān)的自噬外,蒽環(huán)類還調(diào)節(jié)與自噬有關(guān)的因子并引起自噬細(xì)胞凋亡。在蒽環(huán)類治療期間,ROS升高了自噬的生物標(biāo)志物L(fēng)C3Ⅱ/LC3Ⅰ的比例和Beclin 1水平[30]。此外,蒽環(huán)類上調(diào)了自噬因子如p53、p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和JNK-MAPK的水平,并下調(diào)了磷酸肌苷3激酶的催化亞基及蛋白激酶B(Akt)磷酸化引起心肌自噬細(xì)胞凋亡[31]。

1.6 壞死 與凋亡和自噬不同,研究表明,心肌細(xì)胞壞死是由高劑量或長時間暴露于蒽環(huán)類治療,ROS和過氧亞硝酸鹽的不斷積累,通過破壞呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ和解偶聯(lián)蛋白3的組合,從而破壞呼吸效率,并不斷產(chǎn)生調(diào)節(jié)壞死相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)因子,最早表現(xiàn)出DNA損傷和核腫脹,隨著細(xì)胞凋亡而發(fā)展為壞死,導(dǎo)致心肌損傷相關(guān)的肌絲蛋白降解[32-33]。

2 治療進展

2.1 抗氧化應(yīng)激 研究證明,奧曲肽通過上調(diào)Nrf2及其下游基因表達,提高心肌細(xì)胞的抗氧化能力,保護心肌組織結(jié)構(gòu),抑制中性粒細(xì)胞浸潤,減少ROS的產(chǎn)生和心肌組織損傷[34]。單胺氧化酶(MAO)依賴的ROS形成通過加劇阿霉素來源的線粒體ROS而導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙[35];對MAO抑制過程中發(fā)現(xiàn)可使阿霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和阿霉素處理的心臟中損傷減低,這可能是今后蒽環(huán)類誘導(dǎo)心肌損傷新治療方法。在煙酰胺NADPH活性中斷的動物和用NADPH氧化酶活性抑制劑處理的細(xì)胞模型中,蒽環(huán)類治療后的超氧化物生成和心臟毒性作用均降低[36]。研究顯示,衣康酸二甲酯治療蒽環(huán)類心臟毒性的保護作用可通過改變Nrf2/HO-1途徑降低氧化應(yīng)激,防止線粒體損傷,為治療提供新的靶點[37]。此外,許多天然抗氧化劑可降低藥物引起的心臟毒性,例如黃連素、白藜蘆醇及芒果苷通過下調(diào)促凋亡和促炎基因表達,減弱蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心臟炎癥,具有抗氧化和心臟保護作用[38]。還原劑例如維生素C被證實可明顯降低經(jīng)蒽環(huán)類治療的小鼠的TNF-α、IL-1β和IL-6水平,發(fā)揮心肌保護作用[39];此外,細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)保護劑也被證實能緩解蒽環(huán)類誘導(dǎo)的TNF-α和Caspase-9的上調(diào)并刺激鈣調(diào)節(jié)基因,從而預(yù)防心肌炎和細(xì)胞凋亡。

2.2 抗凋亡途徑 G蛋白雌激素受體(GPER)激活后可減少心肌炎癥,改善免疫抑制,觸發(fā)促生存信號級聯(lián),改善心肌收縮性能,減少蒽環(huán)類暴露后心肌細(xì)胞的凋亡,可作為一種新的藥理靶點來限制蒽環(huán)類治療對心臟的有害影響[40]。另外,膽堿甲醇提取物通過抑制氧化應(yīng)激,p53-依賴凋亡通路,抑制MAPK和NF-κB通路和增加VEGF/Akt通路發(fā)揮心肌保護作用[41]。HSP27、HSP10和HSP60等分子伴侶,通過阻止去磷酸化、泛素化和降解,穩(wěn)定其他參與抗凋亡信號的蛋白[41]。過度表達HSP27可抑制阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和心肌功能障礙,由于Bcl-2蛋白翻譯后修飾的增加,HSP10和HSP60的過表達向抗凋亡途徑轉(zhuǎn)移,HSP20有助于維持Akt的磷酸化,這是細(xì)胞存活的主要途徑之一,可為治療提供思路[42]。

2.3 心臟微環(huán)境 間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞改善擴張型心肌病的炎癥微環(huán)境,能顯著減少血液和心臟中的促炎巨噬細(xì)胞數(shù)量,炎性細(xì)胞浸潤明顯減少,這可能為擴張型心肌病的臨床治療帶來希望[43]。研究顯示,腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3(CTRP3)在體內(nèi)外均可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)保護心臟功能不全,并減輕體內(nèi)外蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心臟炎癥和細(xì)胞丟失,能抑制心臟炎性反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡[44]。另外,特異性的Sirt1抑制劑和Sirt1的沉默可消除CTRP3對蒽環(huán)類誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡的保護作用,表明CTRP3具有治療蒽環(huán)類心臟毒性的治療潛力。Wang等[45]研究顯示,成纖維細(xì)胞生長因子-21(FGF-21)通過IKK/IκBα/NF-κB途徑下調(diào)炎性因子(TNF-α和IL-6)產(chǎn)生治療作用,首次證明通過SIRT1/LKB1/AMPK信號通路,從而改善心臟炎癥,為臨床治療提供新思路。

2.4 鐵死亡 線粒體中蒽環(huán)類誘導(dǎo)的鐵作用被觸發(fā),目前研究表明針對線粒體中Fe2+而非Fe3+的鐵螯合劑能有效抑制蒽環(huán)類誘導(dǎo)的鐵死亡。右雷佐生是一種抗鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激的鐵螯合劑,是FDA批準(zhǔn)的用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的心臟保護藥物,現(xiàn)已在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用。與此同時,Tadokoro等[46]研究顯示,谷胱甘肽過氧化物酶4的過量表達或針對線粒體中Fe2+的鐵螯合阻止了蒽環(huán)類誘導(dǎo)的鐵死亡。

2.5 自噬抑制 Wang等[47]研究顯示,SESN2是一種高度保守的應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白,其過表達減輕蒽環(huán)類引起對Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬的抑制,改善了受損線粒體的清除率和線粒體功能,為蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心肌病提供了一種潛在治療方法。

3 小 結(jié)

目前蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于臨床,但其不良反應(yīng)直接或間接引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷,并進一步破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡,通過研究其心肌損傷機制,針對性保護心肌免受損傷,提高患者遠(yuǎn)期生存及預(yù)后,為今后臨床提供更多診療思路。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突