張瑩,萬(wàn)蒞,章江堰,張莎莎

作者單位： 430070 武漢市,湖北省婦幼保健院藥學(xué)部

磷酸肌酸是組織中能量?jī)?chǔ)存和轉(zhuǎn)換的重要生物分子。磷酸肌酸鈉是其藥用形式,在臨床上廣泛用作心肌保護(hù)劑,治療心臟外科手術(shù)期間的心肌缺血、室性心律失常和心肌梗死等疾病[1]。近年來(lái),有關(guān)磷酸肌酸鈉不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多[2-4],但引起遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的案例則少有報(bào)道?，F(xiàn)對(duì)湖北省婦幼保健院磷酸肌酸鈉致兒童遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)1例進(jìn)行報(bào)道,并結(jié)合文獻(xiàn)分析不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制及防治措施,以期為磷酸肌酸鈉的安全應(yīng)用提供參考。

1 病例資料

患者女,1歲8個(gè)月,體質(zhì)量11 kg,主因“間斷性嘔吐3 d伴腹瀉2次”于2021年11月21日入院。患兒于3 d前進(jìn)食后出現(xiàn)嘔吐,為胃內(nèi)容物,未見(jiàn)膽汁及咖啡渣樣物,后間斷嘔吐2次,伴腹瀉2次,為黃色稀糊樣便,可見(jiàn)黏液,于本院門(mén)診給予葡萄糖電解質(zhì)口服后再次出現(xiàn)嘔吐,遂收入院。過(guò)敏史:食入物變應(yīng)原檢測(cè)為雞蛋、西紅柿過(guò)敏,否認(rèn)藥物過(guò)敏史。心電圖檢查顯示:竇性心律,個(gè)別導(dǎo)聯(lián)T波改變(V4、V5)。入院診斷:急性胃炎、幼兒腹瀉、心電圖異常。

入院查體:體溫36.3 ℃,脈搏130 次/min,呼吸30 次/min。神志清楚,精神欠佳,皮膚稍干燥,未見(jiàn)皮疹,彈性可。前囟閉合,眼窩無(wú)凹陷,哭時(shí)有淚,口唇稍干,咽部充血,扁桃體1度腫大,咽后壁未見(jiàn)后鼻滴涕。雙肺呼吸音粗,未聞及啰音,心音有力,心率130 次/min,律齊。腹部平坦,腹肌軟,按壓無(wú)異常哭鬧,腸鳴音稍亢進(jìn),肝脾未及明顯腫大。四肢肢端循環(huán)正常,四肢肌張力正常。

輔助檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.87×109/L,血紅蛋白122 g/L,血小板計(jì)數(shù)245×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.30×109/L,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2.00×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白13.28 mg/L。降鈣素原<0.05 ng/ml。肝腎功能+心肌酶譜:尿素氮5.05 mmol/L,肌酐28.7 μmol/L,尿酸561 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U/L,門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶55 U/L,肌酸激酶91 U/L,肌酸激酶同工酶39.26 U/L,乳酸脫氫酶246 U/L,α-羥基丁酸脫氫酶249 U/L。胃腸道彩色超聲示:腹腔內(nèi)可見(jiàn)大量腸氣強(qiáng)反射回聲,可視范圍內(nèi)未見(jiàn)明顯腫塊回聲及游離液性暗區(qū)。呼吸道病毒檢測(cè):陰性。大便常規(guī)+輪狀病毒+潛血:正常。諾如病毒檢測(cè):陰性。血?dú)夥治?血糖+電解質(zhì):pH 7.324,PaO242 mmHg,PaCO225.4 mmHg,SaO271.8%,堿剩余(BE)-13.10 mmol/L,HCO3-15.6 mmol/L,血糖2.6 mmol/L,乳酸2.0 mmol/L,K+4.13 mmol/L,Na+135.7 mmol/L,Ca2+1.186 mmol/L。

患兒入院后給予補(bǔ)液、護(hù)心、護(hù)胃、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥支持治療,見(jiàn)表1。11月24日,患兒輸注第一組液體磷酸肌酸鈉時(shí)出現(xiàn)劇烈咳嗽,面色稍蒼白,無(wú)呼吸困難,無(wú)意識(shí)障礙,無(wú)紫紺,無(wú)大汗淋漓,隨之頭面部出現(xiàn)散在紅色皮疹,壓之褪色,立即停止輸液,更換輸液器,給予地塞米松3 mg抗過(guò)敏治療,患兒皮疹逐漸消退。11月25日,患兒生命體征平穩(wěn),無(wú)發(fā)熱,無(wú)咳嗽,無(wú)吐瀉,復(fù)查心電圖示:竇性心律,正常心電圖,予以出院,囑10 d后復(fù)查心肌酶譜。

2 討 論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 注射用磷酸肌酸鈉(勁博,北京朋來(lái)制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.5 g/支)2019年12月1日修訂版藥品說(shuō)明書(shū)中未記載明確的不良反應(yīng),僅在禁忌項(xiàng)下提示,對(duì)本品組分過(guò)敏者禁用。近年來(lái),隨著注射用磷酸肌酸鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多,國(guó)家藥監(jiān)局于2021年9月1日發(fā)布了關(guān)于修訂注射用磷酸肌酸鈉說(shuō)明書(shū)的公告(2021年第105號(hào)),在不良反應(yīng)項(xiàng)下新增“由于個(gè)體可能對(duì)于有效成分或其中一種組分過(guò)敏,本品用藥后可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)”的提示,明確了該藥物的致敏風(fēng)險(xiǎn)[5]。該患兒在入院第4天輸注磷酸肌酸鈉時(shí)突然出現(xiàn)劇烈咳嗽伴頭面部紅色皮疹,該不良反應(yīng)的發(fā)生與磷酸肌酸鈉的使用有合理的時(shí)間關(guān)系,符合磷酸肌酸鈉已知的不良反應(yīng),停藥給予抗過(guò)敏處理后癥狀緩解,該患兒當(dāng)日未使用其他靜脈注射藥物,可排除其他藥物的影響。因此,采用諾氏(Naranjo′s)評(píng)估量表法[6]對(duì)該例不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),計(jì)分為6分,評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能有關(guān)”,考慮為磷酸肌酸鈉所致的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。

2.2 磷酸肌酸鈉致不良反應(yīng)的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn) 磷酸肌酸鈉上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,該藥物不良反應(yīng)包括:全身性反應(yīng)、皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙等,發(fā)生率未知[7]。一項(xiàng)對(duì)133例磷酸肌酸鈉致兒童藥品不良反應(yīng)的研究表明:排名前五的主要為皮膚及其附件損害(46.56%)、全身性損害(15.87%)、胃腸道損害(12.70%)和代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙(8.99%),中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(4.23%)。皮膚系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為:皮疹、瘙癢、斑丘疹;全身性損害主要表現(xiàn)為:寒戰(zhàn)、發(fā)熱、畏寒;胃腸道損害主要表現(xiàn)為:惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉;代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙主要表現(xiàn)為低鈣血癥、血糖降低;中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為:頭暈、頭痛、四肢厥冷等。其中,低鈣血癥均發(fā)生于新生兒,且多為早產(chǎn)兒[8-9]。磷酸肌酸鈉所致不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥1 d內(nèi),占76.69%;2～7 d者占21.05%;最晚為用藥18 d后,轉(zhuǎn)歸均良好[7]。磷酸肌酸鈉致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的案例報(bào)道極少,劉晨[10]曾報(bào)道1例注射用磷酸肌酸鈉致兒童遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的案例:1例3歲患兒術(shù)后連續(xù)3天使用磷酸肌酸鈉1 g靜脈滴注,第4天給藥后即刻出現(xiàn)面紅、出汗、右腿外側(cè)大面積紅疹癥狀,停藥后患兒癥狀完全緩解,未進(jìn)行后續(xù)處理。本例患兒情況與該報(bào)道類(lèi)似,以皮膚反應(yīng)為主,在連續(xù)用藥幾天后發(fā)生。

2.3 磷酸肌酸鈉致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 目前注射用磷酸肌酸鈉的合成工藝主要有化學(xué)合成法和酶促合成法兩種[11]。兩種合成方法都是以肌酸為原料,反應(yīng)條件不容易控制,中間產(chǎn)物成分復(fù)雜且性質(zhì)相近,不易控制純度[12]。磷酸肌酸鈉制劑中的已知雜質(zhì)肌酸、肌酸酐、磷酸肌酸酐和其他未知雜質(zhì)均可能是引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),靜脈滴注磷酸肌酸鈉可引發(fā)豚鼠的全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng),需進(jìn)一步考察其安全性[14]。說(shuō)明書(shū)中也明確指出肌酸過(guò)敏者禁用,因而該藥引起過(guò)敏反應(yīng)的原因可能是患兒自身為過(guò)敏體質(zhì),對(duì)外源性肌酸類(lèi)藥物及其有關(guān)物質(zhì)過(guò)敏。此外,也有文獻(xiàn)推測(cè)磷酸肌酸引起過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制與葡萄糖注射液類(lèi)似[15-16]:當(dāng)輸注劑量過(guò)大、注射液濃度較高時(shí),高滲液體可能引發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺,或在體內(nèi)吸附蛋白后形成聚合物,從而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[16]。

藥物過(guò)敏反應(yīng)是指由藥物制劑(包括活性藥物和賦形劑)引起的臨床上類(lèi)似過(guò)敏癥狀的不良反應(yīng),與劑量關(guān)系較小,而與藥物、患者和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān),通常難以預(yù)測(cè)[17-18]。根據(jù)典型癥狀出現(xiàn)的時(shí)間,藥物過(guò)敏反應(yīng)在臨床上分為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和非速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。前者屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),通常由免疫球蛋白E介導(dǎo),發(fā)生在第1次給藥后1～6 h內(nèi);后者也稱(chēng)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng),屬于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)范疇,由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo),通常在用藥幾天后發(fā)生[19]。遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展需要預(yù)先的免疫學(xué)階段,即對(duì)抗原致敏,在輕度至中度藥物反應(yīng)下,通常需要5～10 d[20]。在重新暴露后,過(guò)敏反應(yīng)通常在6～48 h的潛伏期后發(fā)生,反應(yīng)嚴(yán)重程度取決于致敏程度和效應(yīng)細(xì)胞。然而,在足夠長(zhǎng)時(shí)間接觸過(guò)敏原的情況下,致敏階段可直接過(guò)渡到誘導(dǎo)階段;因此,初次使用的藥物可從應(yīng)用第5天起引發(fā)臨床明顯的過(guò)敏反應(yīng)。在極少數(shù)情況下,過(guò)敏反應(yīng)甚至可能在停藥1～2 d后發(fā)生[20]。

截至目前,Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制尚未完全闡明,但可通過(guò)以下兩種理論來(lái)解釋:(1)半抗原/原半抗原理論[19]:藥物(半抗原)及其代謝物(原半抗原)具有化學(xué)反應(yīng)性,能夠與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合。結(jié)合后的半抗原—蛋白質(zhì)復(fù)合體經(jīng)過(guò)處理,并以穩(wěn)定的半抗原—肽復(fù)合物的形式轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)上,或駐留在組織中的抗原呈遞細(xì)胞上。當(dāng)機(jī)體再次暴露于某藥物時(shí),這些半抗原—肽復(fù)合物能重新刺激T細(xì)胞,從而導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)或引發(fā)淋巴結(jié)腫大。相關(guān)機(jī)制的臨床案例通常表現(xiàn)為接觸性皮炎,在一些嚴(yán)重的全身性藥物過(guò)敏反應(yīng)中也可以看到[21-22]。(2)p-i理論[19,23]:即藥物與免疫受體的藥理相互作用。p-i理論假定,未經(jīng)處理的藥物不與半抗原結(jié)合,而是直接與隨機(jī)匹配的T細(xì)胞受體或MHC分子結(jié)合,刺激T細(xì)胞,并引發(fā)相應(yīng)的臨床癥狀。與半抗原/原半抗原理論不同,p-i理論不需要事先進(jìn)行藥物特定的敏化,即使是首次用藥也可因交叉反應(yīng)發(fā)生藥物過(guò)敏[23]。

2.4 遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的臨床管理 除少數(shù)藥物,如抗組胺藥、非甾體抗炎藥、類(lèi)固醇激素等外,幾乎所有藥物都可能引起遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[20]。而絕大多數(shù)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的癥狀相對(duì)較輕,主要累及皮膚,表現(xiàn)為斑丘疹、皮疹,少數(shù)情況出現(xiàn)臟器受累[24]。推測(cè)其原因是由于記憶T細(xì)胞在皮膚內(nèi)能長(zhǎng)時(shí)間存在,作為一種前哨細(xì)胞,被滲透的抗原迅速刺激;加之皮膚具有密集的樹(shù)突狀細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)作為抗原呈遞細(xì)胞,因此,Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)首先累及皮膚[23]。

對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的臨床管理需關(guān)注以下幾方面:首先,詳細(xì)記錄患者的臨床病史,包括對(duì)癥狀的描述、給藥和反應(yīng)開(kāi)始的時(shí)間間隔、藥物劑量和給藥途徑[25]。由于不同的體征和癥狀不是同時(shí)發(fā)生的,或者在開(kāi)始給藥后的短時(shí)間內(nèi)發(fā)生,這些癥狀往往被忽視,直到涉及的器官受到嚴(yán)重?fù)p害。其次,初步治療措施包括停用可疑藥物。如果涉及到1種以上的藥物,最可能的致敏藥物應(yīng)該最先停用。停藥后,通常在1～2周內(nèi)癥狀就會(huì)消失,也可能會(huì)惡化,據(jù)反應(yīng)的嚴(yán)重程度和藥物半衰期,癥狀的完全緩解可能需要數(shù)周時(shí)間[20,26]。在對(duì)癥支持方面,外用皮質(zhì)類(lèi)固醇已被證明對(duì)輕至中度藥物過(guò)敏反應(yīng)的對(duì)癥治療有效,如果癥狀較為嚴(yán)重,可靜脈給予皮質(zhì)類(lèi)固醇0.5～1.0 mg·kg-1·d-1[20]。由于肥大細(xì)胞也參與了Ⅳ型超敏反應(yīng)的發(fā)展,抗組胺藥也常用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)引起的皮膚瘙癢[26]。

3 小 結(jié)

磷酸肌酸鈉說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中保護(hù)心肌及缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常,臨床應(yīng)用過(guò)于廣泛,因此納入了第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控品種(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕558號(hào))。許錦等[27]隨機(jī)抽取了2018年醫(yī)院使用磷酸肌酸鈉的兒童患兒病歷200份,其中無(wú)適應(yīng)證用藥病歷占14.0%,多為支氣管肺炎患兒無(wú)心肌損傷指標(biāo)及診斷的情況下用藥。因此,建議醫(yī)師嚴(yán)格把握磷酸肌酸鈉用藥指征,減少不必要的預(yù)防用藥。

兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期,肝臟代謝和腎臟排泄能力與成人相比較低,再加上原患疾病的影響,發(fā)生新的和嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高[16]。磷酸肌酸鈉修訂后的說(shuō)明書(shū)模板中對(duì)于兒童用藥的描述從“尚不明確”變更為“本品已在新生兒和兒童患兒(日齡9 d～13歲)的心臟手術(shù)中使用,在普通心臟停搏液中的濃度為10 mmol/L,耐受性良好”,仍未明確兒童靜脈用藥適應(yīng)證,未細(xì)化兒童給藥劑量,目前磷酸肌酸鈉在兒童中的應(yīng)用缺乏統(tǒng)一指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),超適應(yīng)證、超年齡、超劑量的使用均是導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7,28]。因此,患兒使用磷酸肌酸鈉前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史并完善相關(guān)輔助檢查,過(guò)敏體質(zhì)者、腎功能異常者慎用,對(duì)磷酸肌酸鈉或輔料過(guò)敏者禁用,用藥期間監(jiān)測(cè)血鈣、血磷、腎功能等指標(biāo),同時(shí)全程監(jiān)護(hù),警惕過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,一旦出現(xiàn)及時(shí)給予對(duì)癥處理,保障用藥安全。

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