趙芯悅 楊樂(lè),2

(1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長(zhǎng)春 130117;2吉林省人民醫(yī)院)

認(rèn)知功能障礙(CI)是由一定因素誘發(fā),多種不同因素作用導(dǎo)致知識(shí)的獲取或應(yīng)用過(guò)程出現(xiàn)障礙的神經(jīng)功能減退的表現(xiàn),是糖尿病累及中樞神經(jīng)后較多見(jiàn)的并發(fā)癥。Brands等〔1〕研究表明2型糖尿病(T2DM)患者的注意力、記憶力、處理問(wèn)題速度等能力均會(huì)下降,導(dǎo)致患者認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。T2DM患者對(duì)自身的管理也會(huì)受CI的影響,使其對(duì)糖尿病護(hù)理的依賴性增加,出現(xiàn)惡性循環(huán),加重糖尿病的進(jìn)展〔2〕。因此探索可以預(yù)防和改善糖尿病相關(guān)CI的藥物至關(guān)重要,本文將對(duì)腸促胰素類(lèi)新型降糖藥物對(duì)T2DM患者CI的影響進(jìn)行綜述。

1 糖尿病相關(guān)CI

1.1危險(xiǎn)因素 研究表明女性、肥胖、高血糖、低血糖、高脂血癥、腦血管疾病(腦白質(zhì)病變、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙)、合并腦卒中史、腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、抑郁、降糖藥物及胰島素的使用、胰島素抵抗(IR)、白細(xì)胞介素(IL)-6 是老年 T2DM 患者CI發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素〔3～5〕。也有研究認(rèn)為年齡、病程、同型半胱氨酸(Hcy)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、 空腹胰島素水平(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、腫瘤壞死因子(TNF)-α 在T2DM并發(fā)CI的過(guò)程中起到一定的作用〔6,7〕。此外微血管減壓(MVD)、重度抑郁障礙(MDD)、收縮壓(SBP)、Hcy、教育文化程度低、冠心病等也被認(rèn)為是T2DM患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素〔8,9〕。

1.2發(fā)生機(jī)制

1.2.1糖代謝異常 HbA1c是血紅蛋白A組分的某些特殊分子部位和葡萄糖經(jīng)過(guò)緩慢而不可逆的非酶促反應(yīng)結(jié)合而成的,它反映8～12 w前體內(nèi)血糖的平均水平。如果HbA1c長(zhǎng)期異常就會(huì)使患者腦細(xì)胞一直處于高糖環(huán)境,使腦細(xì)胞線粒體利用葡萄糖出現(xiàn)障礙且產(chǎn)生大量的活性氧自由基,發(fā)生氧化應(yīng)激影響認(rèn)知功能,此外慢性高血糖產(chǎn)生的毒性作用會(huì)減少微血管數(shù)量,使基底膜增厚,出現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)下降,影響腦組織血流灌注,使葡萄糖的攝入受阻,引起腦能量不足或出現(xiàn)缺氧性腦損傷及高血糖產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)增多,會(huì)破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)、使腦功能受損,均可影響認(rèn)知功能〔9,10〕。低血糖同樣可以影響認(rèn)知功能,大腦能量?jī)H來(lái)源于葡萄糖,低血糖時(shí)大腦能量出現(xiàn)供應(yīng)不足,使神經(jīng)元不可逆性損傷,海馬區(qū)神經(jīng)元也會(huì)因此而萎縮,認(rèn)知功能受損〔11〕。

1.2.2IR IR是指由于各種原因?qū)е乱葝u素不能有效地促進(jìn)周?chē)M織攝取葡萄糖及抑制肝臟葡萄糖輸出,而使機(jī)體分泌過(guò)多的胰島素代謝葡萄糖來(lái)維持血糖穩(wěn)定的一種情況。胰島素有利于神經(jīng)細(xì)胞突觸的形成及神經(jīng)的發(fā)育,T2DM 患者因IR的存在,會(huì)使通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的胰島素下降,同時(shí)可降低腦胰島素受體活性,使腦內(nèi)葡萄糖代謝下降受阻,引起白質(zhì)纖維功能和結(jié)構(gòu)受損,IR還會(huì)使大腦灰質(zhì)減少,使大腦內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)萎縮,此外其引發(fā)的高血糖的糖毒性均可損傷局部神經(jīng)元導(dǎo)致CI〔12〕。IR時(shí),糖原合成激酶活性也會(huì)增高,引發(fā)Tau 蛋白過(guò)度磷酸化,神經(jīng)纖維會(huì)纏結(jié),使神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,此外也會(huì)明顯增加活性氧化物質(zhì),降低某些抗氧化酶的活性,線粒體 DNA因過(guò)氧化作用而受損,線粒體功能出現(xiàn)障礙,神經(jīng)元細(xì)胞死亡,損傷認(rèn)知功能〔13〕。此外中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素信號(hào)通路障礙也與糖尿病患者的CI有關(guān),IR時(shí),靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性降低,使葡萄糖攝取多和利用少,胰島素代償而過(guò)多分泌,出現(xiàn)高胰島素血癥,阻斷中樞胰島素信號(hào),此外β淀粉樣蛋白(Aβ)也會(huì)因過(guò)高的胰島素而生成增多,神經(jīng)細(xì)胞由于Aβ的神經(jīng)毒性而過(guò)早凋亡,引起CI〔14～16〕。

1.2.3其他相關(guān)機(jī)制 糖尿病CI發(fā)病機(jī)制還可能與血管-神經(jīng)病變,細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng),自身免疫因素,遺傳因素,蛋白激酶C,必需脂肪酸、膽固醇、前列腺素等代謝失調(diào),氨基己糖代謝、脂肪細(xì)胞分泌因子、脂代謝異常,鈣穩(wěn)態(tài)的破壞,生活方式等諸多因素有關(guān)〔17～19〕。

2 腸促胰素

2.1腸促胰素簡(jiǎn)介 腸促胰素是指進(jìn)食或攝入葡萄糖后由腸道分泌的參與糖代謝調(diào)控的肽類(lèi)激素。腸促胰素可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素并抑制ɑ細(xì)胞釋放胰高血糖素。目前已明確的腸促胰素有兩種:胰高血糖素樣肽(GLP)-1及葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)。

2.1.1GLP-1 GLP-1是一種進(jìn)餐后由胃腸道系統(tǒng)中空腸、十二指腸中的L細(xì)胞和結(jié)腸、回腸的朗格漢斯細(xì)胞分泌的具有促進(jìn)胰島素原合成和胰島素基因表達(dá)、葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素釋放的具有30個(gè)氨基酸殘基的肽類(lèi)激素。GLP-1 可以選擇性地與GLP-1受體結(jié)合從而發(fā)揮相應(yīng)的作用,GLP-1 除了可以促進(jìn)胰島素的分泌,還可以阻止胰高血糖素的釋放,促使胰島細(xì)胞增殖再生,阻止胰島細(xì)胞的凋亡,此外一些與胰島β細(xì)胞有關(guān)的生理周期信號(hào)分子在胰島β細(xì)胞與GLP-1 結(jié)合后被激活,胰島β細(xì)胞凋亡受到抑制,進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞增殖及胰島組織新生,有利于對(duì)血漿葡萄糖的控制〔20〕。除此之外,目前還有研究發(fā)現(xiàn),GLP-1與CI關(guān)系密切,除了心臟、腎臟、肺臟、胰島細(xì)胞外,GLP-1受體還廣泛分布于垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織中〔21〕。GLP-1 通過(guò)穿越血-腦屏障結(jié)合于大腦中的 GLP-1 受體,使腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng),并使腦組織中神經(jīng)細(xì)胞增殖,增加其神經(jīng)細(xì)胞的突觸數(shù)量和突觸可塑性,有利于突觸傳遞和神經(jīng)元增殖分化〔22〕,保護(hù)腦細(xì)胞,改善腦血流量,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,此外GLP-1 還可以抑制炎性因子參與的慢性炎癥反應(yīng),使炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激得以改善,減少其增加的Tau蛋白磷酸化,降低其促使的淀粉樣前體蛋白的表達(dá),降低炎癥所導(dǎo)致的神經(jīng)元功能發(fā)生障礙、減少細(xì)胞損傷,變性及凋亡,達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用,從而延緩和阻止認(rèn)知功能的損害,對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的應(yīng)用價(jià)值〔23〕。目前也有研究表明,GLP-1可以使T2DM大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力提高〔24〕。

2.1.2GIP GIP主要是由腸道分泌的具有促進(jìn)胰島素生物合成及胰島β細(xì)胞分化,減少凋亡,增加脂肪組織蓄積及促進(jìn)骨形成等作用〔25〕的肽類(lèi)激素。GIP 受體也廣泛分布于全身的組織、器官。但腸促胰素GLP-1調(diào)節(jié)血糖的作用明顯強(qiáng)于GIP,在T2DM中GIP的生物效應(yīng)降低,因而GLP-1主要應(yīng)用于治療T2DM〔26〕。本文主要是對(duì)GLP-1進(jìn)行展開(kāi)討論。

2.2腸促胰素類(lèi)降糖藥物 GLP-1的半衰期很短,僅2～3 min,進(jìn)入血液循環(huán)后易被二肽基肽酶(DPP)-4迅速降解而失去生物活性,因而很大程度上限制了在臨床的利用,為使其得到充分利用,目前研發(fā)出 GLP-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA),GLP-1類(lèi)似物及DPP-4抑制劑等降糖藥物,GLP-1 RA,GLP-1類(lèi)似物及DPP-4抑制劑均是以腸促胰素為基礎(chǔ)的降糖藥物。

3 腸促胰素與認(rèn)知功能

3.1GLP-1類(lèi)似物和GLP-1 RA對(duì)T2DM患者認(rèn)知能力的影響 根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短,GLP-1 RA和GLP-1類(lèi)似物可分為短效及長(zhǎng)效制劑,常見(jiàn)的短效制劑包括艾塞那肽、利司那肽等,而長(zhǎng)效制劑包括利拉魯肽、司美格魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽等。GLP-1類(lèi)似物和GLP-1 RA可以促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素增加胰島素分泌量,并促進(jìn)β細(xì)胞增殖,抑制其凋亡,還可恢復(fù)的葡萄糖敏感性,目前主要用于治療T2DM,此外,其神經(jīng)保護(hù)作用也逐漸得到關(guān)注。大腦皮層及海馬區(qū)域等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的部位中GLP-1 及其受體均有廣泛表達(dá),不僅可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞還能調(diào)節(jié)認(rèn)知功能,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值〔27〕。目前GLP-1及其類(lèi)似物可以使神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型的突觸的可塑性和認(rèn)知功能障礙得到改善。王丹鈺等〔28〕研究表明短期GLP-1類(lèi)似物治療可以使T2DM發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的患者雙側(cè)海馬內(nèi)N-乙酰天冬氨酸(NAA)上升,進(jìn)而改善T2DM發(fā)生MCI的患者因雙側(cè)海馬內(nèi)NAA及肌醇(MI)改變引起的海馬體積縮小導(dǎo)致的CI。GLP-1 RA是以腸促胰素為基礎(chǔ)的一類(lèi)安全有效的降糖藥物,它克服了 GLP-1 半衰期短,易被DPP-4降解的缺陷,充分發(fā)揮著降糖作用。GLP-1 RA可通過(guò)血-腦脊液屏障與其受體相結(jié)合,促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng),保護(hù)神經(jīng),還能使腦內(nèi)胰島素信號(hào)增強(qiáng)〔29〕。有研究〔30〕表明,阿爾茨海默病(AD)發(fā)展的延緩與GLP-1 RA調(diào)控海馬及紋狀體區(qū)域突觸遞質(zhì)釋放,阻礙體外培養(yǎng)細(xì)胞中 Aβ的沉積有關(guān)。洪世華等〔31〕研究發(fā)現(xiàn),GLP-1 RA對(duì)T2DM合并AD患者的認(rèn)知功能具有明顯改善的作用 。也有研究表明GLP-1 RA利拉魯肽可以提高M(jìn)CI患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分改善患者認(rèn)知功能〔32〕。糖尿病大鼠可以通過(guò)GLP-1 RA直接影響腦內(nèi)能量代謝而改善CI〔33〕。趙麗等〔34〕研究發(fā)現(xiàn),AD 大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力受損也可通過(guò)GLP-1 RA利拉魯肽降低大鼠海馬區(qū) Ser396 位點(diǎn)磷酸化的Tau蛋白表達(dá)而改善。

3.2DPP-4抑制劑對(duì)T2DM患者認(rèn)知能力的影響 DPP-4是在鼠肝臟組織勻漿過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的位于細(xì)胞表面的絲氨酸肽酶。DPP-4 抑制劑可以抑制DPP-4酶的活性,減緩GLP-1的降解延長(zhǎng)其半衰期,提高內(nèi)源性GLP-1 水平,從而增加和延長(zhǎng)其活性及發(fā)揮降糖作用,DPP-4 抑制劑能夠葡萄糖依賴性的有效降糖,能明顯改善胰島素抵抗,不僅能調(diào)節(jié)胰島ɑ、β細(xì)胞的分泌功能,使胰島素和胰高血糖素達(dá)到平衡,還能使胰島β細(xì)胞的功能恢復(fù),同時(shí)還不增加體質(zhì)量,很少發(fā)生低血糖,目前DPP-4 抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀等。DPP-4 抑制劑可顯著改善老年T2DM合并 AD 患者的認(rèn)知功能〔35〕。DPP-4 抑制劑可以使GLP-1水平增加,使促胰島素釋放多肽作用的時(shí)間延長(zhǎng),使血糖水平降低,血糖波動(dòng)減少,淀粉樣前體蛋白減少并使Aβ 沉積減少,使腦內(nèi)炎癥反應(yīng)減輕,使腦內(nèi)血流增加,進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能〔36〕。此外還能通過(guò)影響DPP-4對(duì)胰島素下游信號(hào)的調(diào)節(jié)而改善神經(jīng)元胰島素受體功能及腦線粒體功能,使葡萄糖代謝正常,氧化應(yīng)激減少等〔37,38〕。夏威等〔39〕研究也證實(shí),DPP-4 抑制劑沙格列汀能改善糖尿病合并MCI患者的認(rèn)知功能。還有研究〔40〕表明,應(yīng)用DPP-4 抑制劑西格列汀不僅降糖效果好,低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小外,還可抑制DPP-4活性,使內(nèi)源性GLP-1濃度增加,使GLP-1持續(xù)作用時(shí)間延長(zhǎng),內(nèi)源性GLP-1 通過(guò)穿越血-腦屏障結(jié)合于大腦中的 GLP-1 受體,從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用,此外還可以使胰島素的敏感性提升,改善CI,利于海馬神經(jīng)發(fā)生,減緩氧化應(yīng)激,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng),且在高血糖時(shí)使ɑ細(xì)胞對(duì)高血糖抑制效應(yīng)的反應(yīng)性增強(qiáng),降低胰高血糖素的分泌,降低血糖,而在低血糖時(shí),可以使ɑ細(xì)胞對(duì)低血糖刺激效應(yīng)的反應(yīng)性增強(qiáng),增加胰高血糖素的分泌,使低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降,血糖波動(dòng)性降低,減弱高糖毒性的發(fā)生,進(jìn)而降低認(rèn)知功能的損傷〔41〕。黃顥子等〔42〕研究表明,DPP-4 抑制劑維格列汀也可通過(guò)促使腦組織氧化損傷指數(shù)(MDA)、TNF-α、血清DPP-Ⅳ活性和核因子(NF)-κB/p65 基因表達(dá)下降,提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和超氧化物歧化酶(SOD)水平,即抗高血糖、抗氧化、抗炎作用起到保護(hù)記憶障礙的作用。張林等〔43〕研究也表明,利格列汀可通過(guò)抑制GLP-1的降解,使血液循環(huán)中GLP-1增加,減少 Aβ 生成和聚集,提高海馬神經(jīng)發(fā)生,使氧化應(yīng)激減少和降低炎癥反應(yīng),起到神經(jīng)的保護(hù)作用,進(jìn)而改善老年 T2DM 合并腦卒中MCI患者的認(rèn)知能力。

綜上所述,腸促胰素對(duì)T2DM患者CI具有積極的影響,但目前相關(guān)研究較少且多數(shù)臨床試驗(yàn)研究尚存在的局限之處如缺乏足夠多的樣本量、且觀察周期短及聯(lián)合用藥等都對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成了不利影響。此外腸促胰素對(duì)T2DM患者CI的臨床研究及機(jī)制的了解尚不充分,所以后續(xù)還需要研究者通過(guò)更科學(xué)的研究方案及更多機(jī)制的探究進(jìn)而為預(yù)防和治療T2DM患者CI提供更多依據(jù)。