郝正瑋 宋麗華 張秀清 孟憲靜

唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是繼阿爾茨海默病之后第二大常見(jiàn)的認(rèn)知障礙性疾?。?-3］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是VD的危險(xiǎn)因素，在大面積腦梗死患者發(fā)病1 a 內(nèi)，癡呆發(fā)病率約為普通人群的50 倍［4-5］。一項(xiàng)薈萃分析顯示卒中后數(shù)月至1 a內(nèi)約10%的患者再發(fā)展為癡呆，超過(guò)30%的患者在卒中復(fù)發(fā)后發(fā)展為癡呆［6-8］。最近的研究表明，較高濃度的血尿酸（serum uric acid，SUA）與AIS 的發(fā)病有關(guān)，且影響患者的預(yù)后不良［9-11］。高尿酸血癥時(shí)血液中UA水平異常升高，體內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性和UA的合成使缺血狀況加重，SUA升高可作為組織缺血潛在的標(biāo)志物。目前，SUA 濃度升高與腦血管風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)較為明確，但對(duì)AIS 后VD 的發(fā)生是否有一定的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值還不清楚。本研究通過(guò)收集AIS患者，檢測(cè)AIS后不同時(shí)間點(diǎn)SUA水平變化，分析SUA對(duì)AIS后發(fā)生VD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為前瞻性分析，納入2019-01—2022-08 在唐山市人民醫(yī)院接受治療的AIS 患者208 例，完成隨訪195 例，于AIS 后3 個(gè)月后評(píng)估是否合并血管性癡呆，將患者分為non-VD 組（n=160）和VD組（n=35）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后診斷為AIS［12］；（2）24 h內(nèi)新發(fā)AIS；（3）年齡＞60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變認(rèn)知性癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病等；（2）有嚴(yán)重視、聽(tīng)功能障礙，不能配合檢查者；（3）嚴(yán)重失語(yǔ)癥；（4）嚴(yán)重腦外傷史或有神經(jīng)外科手術(shù)史；（5）合并腦占位性病變?nèi)缒[瘤、慢性硬膜下血腫等；（6）腎功能不全。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：20171204），患者知情同意。

1.2 資料收集收集本研究患者的臨床資料，包括一般資料，如年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒、文化程度，血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常和冠心病，既往史，如心肌梗死、心房顫動(dòng)，腦梗死部位、梗死灶大小及入院時(shí)NIHSS評(píng)分。頭顱CT評(píng)估腦梗死灶直徑，直徑≤1.5 cm 為腔隙性梗死，直徑1.5～3 cm 為中梗死病灶，直徑≥3 cm 為大梗死灶。SUA 檢測(cè)：收集靜脈血2 mL，不抗凝，以3 000 r/min 的速度分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)入院時(shí)、入院24 h、入院7 d和入院14 d時(shí)SUA水平。

1.3 認(rèn)知功能檢查VD 發(fā)生在AIS 后的3 個(gè)月內(nèi)，存在認(rèn)知障礙、記憶缺陷。經(jīng)頭顱CT或磁共振檢查證實(shí)腦血管病變的存在。根據(jù)文化程度的不同，經(jīng)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)定VD，中學(xué)及以上學(xué)歷≤24分、小學(xué)文化程度≤20分，文盲≤17分，且哈金斯基缺血指數(shù)量表評(píng)分≥7分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)SUA 水平的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，Logistic多因素回歸分析影響AIS 合并VD 的危險(xiǎn)因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估SUA 預(yù)測(cè)AIS合并VD 的臨床價(jià)值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析影響AIS 并發(fā)VD 的因素單因素分析顯示，2組間腦卒中史、心房顫動(dòng)、病死灶大小和入院時(shí)NIHSS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 VD影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors influencing VD

2.2 2 組患者入院后SUA 水平變化non-VD 組入院后SUA水平逐漸增加，至入院24 h達(dá)高峰，之后逐漸降低。VD 組入院后SUA 水平逐漸增加，至入院7 d達(dá)高峰，之后逐漸降低。VD組入院24 h（496.2±21.3）μmol/L、入院7 d（534.1±24.0）μmol/L 和入院14 d（452.3±18.2）μmol/L 時(shí)SUA 水平高于non-VD組［（458.4±26.8）μ mol/L、（423.1±20.7）μ mol/L、（385.1±14.7）μmol/L］，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者入院后SUA水平變化Figure 1 Changes in SUA levels in the two groups after admission

2.3 Logistic 多因素回歸分析影響AIS 并發(fā)VD 的危險(xiǎn)因素多因素回歸分析顯示，腦卒中史、心房顫動(dòng)、大梗死病灶和入院后SUA 水平增加為影響AIS并發(fā)VD的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 Logistic多因素回歸分析影響AIS并發(fā)VD的危險(xiǎn)因素Table 2 Logistic multivariate regression analysis of risk factors affecting AIS complicated VD

2.4 不同時(shí)間段SUA水平預(yù)測(cè)AIS并發(fā)VD的臨床價(jià)值分析入院時(shí)UA水平預(yù)測(cè)AIS并發(fā)VD的曲線下面積為0.763，截?cái)嘀担?92.7 μmol/L，靈敏度和特異度分別為0.635、0.584。入院24 h UA水平預(yù)測(cè)AIS并發(fā)VD的曲線下面積為0.786，截?cái)嘀担?05.7 μmol/L，靈敏度和特異度分別為0.702、0.684。入院7 d UA水平預(yù)測(cè)AIS并發(fā)VD的曲線下面積為0.935，截?cái)嘀担?20.4 μ mol/L，靈 敏 度 和 特 異 度 分 別 為0.863、0.842。入院7 d UA 水平預(yù)測(cè)AIS 并發(fā)VD 的臨床價(jià)值高于入院時(shí)和入院24 h（Z=4.526、4.084，P=0.009、0.016），見(jiàn)圖2。

圖2 ROC曲線評(píng)估不同時(shí)間段SUA水平預(yù)測(cè)AIS并發(fā)VD的臨床價(jià)值Figure 2 The ROC curve evaluates the clinical value of SUA levels in predicting VD in AIS at different time periods

3 討論

VD 是卒中后由于大腦血管受損導(dǎo)致的癡呆癥狀，是卒中發(fā)作后常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥。VD是患者認(rèn)知和身體康復(fù)的主要障礙，增加了死亡和致殘的風(fēng)險(xiǎn)，并加重家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［13-15］。確定早期卒中后VD 的重要危險(xiǎn)因素有助于臨床醫(yī)生對(duì)高?；颊咧贫A(yù)防方案。SUA 是嘌呤代謝的最終分解產(chǎn)物，對(duì)人體具有多種抗氧化作用［16-18］。Zhu 等［19］報(bào)道氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致SUA 水平升高，并將SUA 的抗氧化作用轉(zhuǎn)化為促氧化作用，導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)度氧化應(yīng)激。有研究顯示，SUA 水平升高是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，尤其是合并高血壓和糖尿病的患者［20-22］。SUA 水平升高與腦卒中患者的過(guò)度氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激活性的增強(qiáng)在一定程度上會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障

礙［23-24］。

然而，AIS 后SUA 水平是否變化、變化趨勢(shì)如何、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)SUA值對(duì)AIS合并VD的預(yù)測(cè)價(jià)值怎樣，目前仍不清楚。Schretlen 等［25］研究表明，SUA濃度升高的老年人在處理速度、語(yǔ)言記憶和工作記憶方面得分低于SUA 四分位數(shù)患者的2.7～5.9 倍。本研究中共納入AIS 患者208 例，AIS 發(fā)病后3 個(gè)月內(nèi)出 現(xiàn)VD 的 患 者35 例，AIS 后 合 并AD 的 發(fā) 生 率 為17.9%。泰國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，卒中后6 個(gè)月VD 發(fā)生率約為27%，且與患者的年齡較大、教育水平低、卒中病史以及存在中度至重度白質(zhì)病變有關(guān)［26］。本研究中AD 的發(fā)生率低于泰國(guó)這一項(xiàng)研究，可能由于本研究中小學(xué)及以下文化程度、有卒中史患者的比例較低、評(píng)估VD 的時(shí)間不同引起的。本研究中入院時(shí)non-VD 組和VD 組間SUA 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，至入院后24 h 2 組SUA 水平均呈增加趨勢(shì)，且VD 組SUA 水平高于non-VD 組，VD 組SUA 水平至入院7 d 達(dá)最高峰。經(jīng)多因素回歸分析顯示，腦卒中史、心房顫動(dòng)、大梗死病灶為影響AIS 并發(fā)VD 的危險(xiǎn)因素，與以往多項(xiàng)研究結(jié)果一致［27-29］。本研究中入院24 h SUA 水平與入院時(shí)SUA 水平呈正相關(guān)，入院7 d SUA 水平與入院24 h SUA 水平呈正相關(guān)，選擇分析入院時(shí)SUA水平對(duì)AIS并發(fā)VD的影響，結(jié)果顯示入院時(shí)SUA 水平增加為影響AIS 并發(fā)VD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，SUA 可能在阿爾茨海默病和帕金森病癡呆中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，低尿酸血癥是疾病進(jìn)展更快的危險(xiǎn)因素，也是營(yíng)養(yǎng)不良的可能標(biāo)志物，相反，高血清尿酸可能對(duì)血管性癡呆的病程產(chǎn)生負(fù)面影響，所以尿酸在不同癡呆類型中的生理病理作用及其臨床預(yù)后意義仍值得進(jìn)一步探討［30-32］。Latourte等［33］研究表明，老年癡呆癥，尤其是血管性或混合性癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著老年人SUA 水平增加而增加。本研究中AIS 并發(fā)VD 患者自入院后SUA 水平一直處于逐漸增加趨勢(shì)，至入院第7 天時(shí)SUA 水平達(dá)最高峰，此時(shí)SUA 水平＞420.4 μmol/L 對(duì)AIS 并發(fā)VD 的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。高尿酸血癥在腦血管疾病臨床過(guò)程中的直接作用與氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)，缺血時(shí)活性氧，特別是超氧陰離子的產(chǎn)生增加，并伴組織中抗氧化劑的濃度降低，本研究中AIS 后SUA 水平增加可以理解為神經(jīng)元損傷后氧化應(yīng)激的反饋現(xiàn)象。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于觀察了AIS 后SUA 水平變化情況，并分析不同時(shí)間點(diǎn)SUA水平對(duì)AIS合并VD的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究收集的樣本較少，且為單中心研究，可能對(duì)結(jié)果造成一定偏倚，因此在后續(xù)的研究中仍需收集更大的樣本量驗(yàn)證本研究結(jié)果應(yīng)用于臨床的可行性，進(jìn)一步探討高SUA 水平誘導(dǎo)VD 發(fā)生的作用機(jī)制，抗SUA 治療是否可有效降低VD 的發(fā)生率。SUA 水平增加是AIS 合并VD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院第7 天SUA 水平對(duì)AIS 合并VD 具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。