馬穎欣 李 靜 趙 夢(mèng) 胡愛(ài)香 于鑫瑋 韓 瑋 程 實(shí) 張?jiān)轿?/p>

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100071

開(kāi)顱手術(shù)為顱腦腫瘤、外傷及其他顱腦疾病的一種重要治療手段［1-2］。開(kāi)顱后顱內(nèi)壓力出現(xiàn)改變、顱內(nèi)組織暴露加之手術(shù)創(chuàng)傷，致使患者術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等諸多系統(tǒng)發(fā)生感染。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可累及腦實(shí)質(zhì)、脊髓、軟膜及腦血管，對(duì)開(kāi)顱術(shù)的療效造成不良影響［3-4］。目前報(bào)道臨床中的腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率不足10%［5］，等待病原菌培養(yǎng)的結(jié)果可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)，因此需根據(jù)醫(yī)療場(chǎng)所病原菌特點(diǎn)，選擇經(jīng)驗(yàn)性覆蓋抗菌藥物，之后依據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)和藥敏優(yōu)化調(diào)整方案，為此搜集相關(guān)臨床資料開(kāi)展此項(xiàng)回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017-01—2021-12 在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院接受開(kāi)顱術(shù)治療發(fā)生術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的121 例患者資料。診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)：《中國(guó)神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(shí)（2017）》［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受開(kāi)顱術(shù)治療的患者；（2）符合上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有腦脊液穿刺檢驗(yàn)資料；（3）相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并其他系統(tǒng)感染或并發(fā)感染性疾病。其中男69例，女52例；年齡1～77（41.3±17.1）歲；手術(shù)原因：顱腦腫瘤93例，顱腦創(chuàng)傷11例，腦血管瘤及其他17例。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)方法：腦脊液標(biāo)本采用全自動(dòng)儀器進(jìn)行培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗(yàn)，培養(yǎng)系統(tǒng)為Bectec 9240、Bac/alert 800；鑒定藥敏系統(tǒng)包括Phoenix 100、VITEK-2 Compact 及VITEK MS 等；藥敏試驗(yàn)采用微量肉湯稀釋法；結(jié)果判斷依據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)2018年標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.2.2 數(shù)據(jù)搜集與處理：基于醫(yī)院感染管理信息系統(tǒng)查詢相關(guān)病例腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，去除同一患者分離的重復(fù)毒株，使用SPSS 20.0軟件分析，對(duì)全部數(shù)據(jù)信息進(jìn)行分類匯總，統(tǒng)計(jì)致病細(xì)菌分布情況及抗生素敏感性結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌分布121例患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)共分離出致病菌株129株，其中革蘭陽(yáng)性菌88株；革蘭陰性菌41 株，革蘭陽(yáng)性菌中表皮葡萄球菌占比最高為27.30%，革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌占比最高為34.15%。見(jiàn)表1。構(gòu)成比堆積柱狀圖見(jiàn)圖1～2。

圖1 腦脊液革蘭陽(yáng)性菌分布構(gòu)成比堆積柱狀圖Figure 1 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram positive bacteria in cerebrospinal fluid

圖2 腦脊液革蘭陰性菌分布構(gòu)成比堆積柱狀圖Figure 2 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram negative bacteria in cerebrospinal fluid

表1 腦脊液細(xì)菌分布占比分析Table 1 Detailed distribution of bacteria in cerebrospinal fluid

2.2 抗菌藥物敏感性分析在革蘭陽(yáng)性菌中萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、呋喃唑啉、奎奴普丁/達(dá)福普汀對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌屬、金黃色葡萄球菌屬的敏感率最高為100%，苯唑西林對(duì)腸球菌及鏈球菌屬敏感率最高為100%。見(jiàn)表2。敏感率柱狀分析圖見(jiàn)圖3。在革蘭陰性菌中，復(fù)方磺胺嘧啶對(duì)克雷伯菌屬敏感率最高為77.78%，多黏菌素對(duì)不動(dòng)桿菌屬敏感率最高為100%，阿米卡星、頭孢吡肟對(duì)腸桿菌屬敏感率最高為100%，美羅培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶對(duì)其他菌屬的敏感率最高為60.00%。見(jiàn)表3。敏感率柱狀分析圖見(jiàn)圖4。

圖3 革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥物敏感率柱狀圖Figure 3 Histogram of antibiotic sensitivity of Grampositive bacteria to antibiotics

圖4 革蘭陰性菌抗菌藥物敏感率柱狀圖Figure 4 Histogram of antibiotic sensitivity of Gramnegative bacteria to antibiotics

表2 革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥物敏感性分析Table 2 Sensitivity details of Gram-positive bacteria to antibiotics

3 討論

近年來(lái)，由于我國(guó)汽車保有量的不斷提高，交通意外所致的顱腦損傷有所升高；另外顱腦腫瘤的發(fā)生率亦有所升高；同時(shí)高血壓性腦出血的發(fā)病率也有逐漸攀升趨勢(shì)；且開(kāi)顱術(shù)的技術(shù)水平不斷升高［8］。在上述多種因素的作用下開(kāi)顱術(shù)的臨床應(yīng)用率有所升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是指致病菌入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的急、慢性炎癥及非炎癥性反應(yīng)性疾病。開(kāi)顱術(shù)因手術(shù)過(guò)程中直接暴露顱腦組織、血管，開(kāi)顱后顱內(nèi)壓力發(fā)生變化，且術(shù)后手術(shù)創(chuàng)口亦具有感染風(fēng)險(xiǎn)，因此開(kāi)顱術(shù)后易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。一旦發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可直接開(kāi)顱術(shù)療效，甚至可誘發(fā)其他顱腦危重并發(fā)癥，從而危害患者的預(yù)后功能及生命安全。開(kāi)顱術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)等感染的預(yù)防與治療一直以來(lái)都是開(kāi)顱術(shù)不可忽視的重要組成部分，然而致病細(xì)菌的菌種十分復(fù)雜，對(duì)于抗生素的敏感度也具有較高差異。通過(guò)腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果有針對(duì)性地給予抗生素治療是開(kāi)顱術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的主要治療方案。盡早或預(yù)防性應(yīng)用抗生素能夠有效預(yù)防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，但細(xì)菌培養(yǎng)需要一定時(shí)間，如患者病情危急盲目應(yīng)用抗生素不僅無(wú)法取得理想療效還可能引起抗藥性，給后續(xù)抗感染治療造成困難。因此，有必要通過(guò)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的分析掌握開(kāi)顱術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的細(xì)菌分布情況與抗生敏感性，為臨床抗感染治療提供必要參考。

本研究共分離菌株數(shù)129株，其中革蘭陽(yáng)性菌株88 株，占68.2%；革蘭陰性菌株41 株，占31.8%，這一結(jié)果與我院1997—2010 年的同類研究數(shù)據(jù)差別不大［9］，與最近的CHINET 及MOHNARIN 監(jiān)測(cè)結(jié)果相近［10］。本研究顯示，腦脊液分離菌屬按分離比例由高到低排列，前5 位依次是凝固酶陰性葡萄球菌（58株，44.9%），克雷伯菌屬（18株，13.9%），腸球菌屬（16株，12.4%），不動(dòng)桿菌屬（12株，9.3%），金黃色葡萄球菌屬（11 株，8.5%）。與近10 a 的CARSS 同類數(shù)據(jù)相比，克雷伯菌屬、腸球菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌屬分離率高于全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)的平均分離率水平，凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌占比低于全國(guó)平均數(shù)據(jù)。

本研究顯示，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染最常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌群為葡萄球菌屬，其中凝固酶陰性葡萄球菌分離率最高，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［11-13］，萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、磺胺類、利福平、呋喃唑啉、奎奴普丁/達(dá)福普汀對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌均具有較高的敏感性。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（Infectious Disease Society of America，IDSA）2017 年發(fā)布的《腦膜炎治療指南》中推薦萬(wàn)古霉素為陽(yáng)性菌感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphy locouus aureus，MRSA）的首選藥物［14］。其常規(guī)用藥方案為1 g，q12h，研究表明此途徑顱內(nèi)藥物濃度一般維持在6.4～11.1 mg/L，低于指南推薦的10～20 mg/L 的抑菌濃度［15］，因此部分研究者認(rèn)為，對(duì)于顱內(nèi)感染可應(yīng)用更大劑量的萬(wàn)古霉素，重癥感染患者也可采用鞘內(nèi)注射的途徑，安全有效劑量為5～20 mg/d，治療可維持7～21 d［16］。對(duì)于耐萬(wàn)古霉素的陽(yáng)性菌一般首選利奈唑胺作為替代治療方案［17］，本研究數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)。更有國(guó)內(nèi)外進(jìn)一步研究表明利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性菌引起的顱內(nèi)感染效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素［18-19］。因在兒童中治療效果差異大，安全性不能保障，不作為兒童經(jīng)驗(yàn)性推薦用藥。兒童化膿性腦膜炎中主要的革蘭陽(yáng)性致病菌為肺炎鏈球菌［20］，推薦使用阿莫西林類藥物，病情較重可以考慮萬(wàn)古霉素。

本研究顯示，克雷伯菌屬、不動(dòng)桿菌屬占神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)革蘭陰性感染的較大比例，與同類研究結(jié)果相符［21］。以肺炎克雷伯菌為主的克雷伯菌屬是一類條件致病菌，占比最高，其次是鮑曼不動(dòng)桿菌。早在2004 年，美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)推薦美羅培南為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)革蘭陰性菌感染的最主要藥物［22-23］，并有研究證實(shí)大劑量給藥更有助于病原菌的清除效果［24］。然而現(xiàn)如今菌屬對(duì)碳青霉烯類的耐藥性持續(xù)上升［25］。耐藥分析顯示，神經(jīng)外科術(shù)后腦脊液中出現(xiàn)的克雷伯菌屬對(duì)絕大多數(shù)常用藥物均有較高的耐藥性。2018 年我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)也提示肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥性對(duì)比2005 年上升超過(guò)8 倍［26-27］。對(duì)于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiellapneumoniae，CRKP）以及鮑曼不動(dòng)桿菌屬，目前指南推薦：靜脈藥物選擇高劑量美羅培南、多黏菌素B 或E，局部用藥可選擇氨基糖苷類，如阿米卡星、慶大霉素或多黏菌素B 或E［25］。在進(jìn)一步研究中，國(guó)內(nèi)中心多采用替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案［28-29］，而國(guó)外研究?jī)A向于多黏菌素B或E為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合策略［30-31］。雖然氨基糖苷類血-腦屏障透過(guò)率低，但上述藥物聯(lián)合鞘內(nèi)/腦室用藥得到證據(jù)支持［25］。指南推薦多黏菌素B治療革蘭陰性菌腦膜炎的鞘內(nèi)注射劑量為10 mg/d 或5 mg/d，治療周期為21 d［29］。當(dāng)然，多黏菌素的腎毒性和神經(jīng)毒性需要在應(yīng)用中警惕。

開(kāi)顱術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中以凝固酶陰性葡萄球菌、克雷伯菌屬、腸球菌屬、不動(dòng)桿菌屬、金黃色葡萄球菌屬較為常見(jiàn)。通過(guò)分析本研究數(shù)據(jù)結(jié)合國(guó)內(nèi)外其他研究進(jìn)展，在臨床常用抗菌藥物中以美羅培南、萬(wàn)古霉素為首選經(jīng)驗(yàn)性用藥，對(duì)于耐藥菌群，需要聯(lián)合利奈唑胺、替加環(huán)素、多黏菌素、阿米卡星、慶大霉素等，必要時(shí)建議靜脈用藥聯(lián)合鞘內(nèi)、腦室內(nèi)用藥為基本策略，同時(shí)建議合理控制某種抗生素的使用時(shí)長(zhǎng)，根據(jù)后續(xù)具體細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏特征優(yōu)化用藥方案。